Come posso ottenere rocaltrol

Pazienti Figura come posso ottenere rocaltrol 1. Figura 1. Iscrizione e come posso ottenere rocaltrol randomizzazione.

Dei 1107 pazienti che sono stati valutati per l'ammissibilità, 1063 sono stati sottoposti a randomizzazione. 541 sono come posso ottenere rocaltrol stati assegnati al gruppo remdesivir e 522 al gruppo placebo (Figura 1). Di quelli assegnati a ricevere remdesivir, 531 pazienti (98,2%) hanno ricevuto il trattamento come assegnato.

Quarantanove pazienti hanno interrotto il trattamento con remdesivir prima del giorno 10 a causa di un evento come posso ottenere rocaltrol avverso o di un evento avverso grave diverso dal decesso (36 pazienti) o perché il paziente ha ritirato il consenso (13). Di quelli assegnati a ricevere placebo, 518 pazienti (99.,2%) ha ricevuto placebo come assegnato. Cinquantatré pazienti hanno interrotto il placebo prima del giorno 10 a causa di un evento avverso o di un evento avverso grave diverso dal decesso come posso ottenere rocaltrol (36 pazienti), perché il paziente ha ritirato il consenso (15) o perché il paziente è risultato non idoneo per l'arruolamento nello studio (2).

Al 28 aprile 2020, un totale di 391 pazienti nel gruppo remdesivir e 340 nel gruppo placebo avevano completato lo studio fino al giorno 29, recuperato o morto. Otto pazienti che hanno ricevuto remdesivir e 9 che hanno ricevuto placebo hanno terminato la loro partecipazione allo studio prima del giorno 29., Ci sono stati 132 pazienti nel gruppo remdesivir e 169 nel gruppo placebo che non si erano ripresi e non avevano completato la visita di follow-up del giorno 29. La popolazione di analisi ha incluso 1059 pazienti per i quali abbiamo almeno alcuni dati postbaseline disponibili (538 nel gruppo remdesivir e come posso ottenere rocaltrol 521 nel gruppo placebo).

Quattro dei 1063 pazienti non sono stati inclusi nell'analisi primaria perché non erano disponibili dati postbaseline al momento del blocco del database. Tabella 1 come posso ottenere rocaltrol. Tabella 1.

Caratteristiche demografiche e cliniche al come posso ottenere rocaltrol basale. L'età media dei pazienti era di 58,9 anni e 64.,Il 3% era di sesso maschile (Tabella 1). Sulla base dell'epidemiologia in evoluzione della Covid-19 durante lo studio, il 79,8% dei pazienti è stato arruolato come posso ottenere rocaltrol in siti in Nord America, il 15,3% in Europa e il 4,9% in Asia (tabella S1).

Complessivamente, il 53,2% dei pazienti era bianco, il 20,6% era nero, il 12,6% era asiatico e il 13,6% era indicato come altro o non segnalato. 249 (23,4%) erano ispanici o come posso ottenere rocaltrol latini. La maggior parte dei pazienti aveva uno (27,0%) o due o più (52,1%) delle condizioni coesistenti prespecificate all'arruolamento, più comunemente ipertensione (49,6%), obesità (37,0%) e diabete mellito di tipo 2 (29,7%)., Il numero mediano di giorni tra l'insorgenza dei sintomi e la randomizzazione è stato di 9 (intervallo interquartile, da 6 a 12).

Novecentoquarantatré pazienti (88,7%) avevano una malattia grave all'arruolamento come definito nell'Appendice supplementare. 272 pazienti (25,6%) soddisfacevano i criteri di categoria 7 sulla scala ordinale, 197 pazienti (18,5%) categoria 6, 421 pazienti (39,6%) Categoria 5 e 127 pazienti (11,9%) come posso ottenere rocaltrol categoria 4. C'erano 46 (4,3%) pazienti che avevano dati di scala ordinale mancanti all'arruolamento.

Non sono stati osservati squilibri sostanziali nelle come posso ottenere rocaltrol caratteristiche basali tra il gruppo trattato con remdesivir e il gruppo trattato con placebo. Risultato Primario Figura 2. Figura 2., Il nostro sito come posso ottenere rocaltrol utilizza cookie tecnici e di terze parti.

Cumulativo di recupero delle stime sono riportati nella popolazione complessiva (Pannello A), in pazienti con un punteggio di riferimento di 4 su scala ordinale (non riceve ossigeno. Pannello B), in quelli con un punteggio di riferimento di come posso ottenere rocaltrol 5 (ricezione di ossigeno. Pannello C), in quelli con un punteggio di riferimento di 6 (ricezione di ossigeno ad alto flusso o ventilazione meccanica non invasiva.

Pannello D), e in quelli con un punteggio di riferimento di 7 (ricezione di ventilazione meccanica o ECMO. Pannello E) come posso ottenere rocaltrol. Tabella 2.

Tabella 2., Risultati complessivi e in base al punteggio come posso ottenere rocaltrol sulla scala ordinale nella popolazione Intention-to-Treat. Figura 3. Figura 3 come posso ottenere rocaltrol.

Tempo di recupero in base al sottogruppo. Le larghezze degli intervalli di confidenza non sono come posso ottenere rocaltrol state aggiustate per la molteplicità e pertanto non possono essere utilizzate per dedurre gli effetti del trattamento. Razza e gruppo etnico sono stati segnalati dai pazienti.

I pazienti del gruppo remdesivir hanno avuto come posso ottenere rocaltrol un tempo di recupero più breve rispetto ai pazienti del gruppo placebo (mediana, 11 giorni, rispetto a 15 giorni. Tasso di recupero, 1,32. Intervallo di confidenza del 95% [CI], da 1,12 a 1,55.

P<0.,001. 1059 pazienti (Figura 2 e Tabella 2). Tra i pazienti con un punteggio ordinale basale di 5 (421 pazienti), il ratio per il recupero è stato di 1,47 (IC al 95%, da 1,17 a 1,84).

Tra i pazienti con un punteggio basale di 4 (127 pazienti) e quelli con un punteggio basale di 6 (197 pazienti), le stime del ratio per il recupero sono state rispettivamente di 1,38 (IC al 95%, da 0,94 a 2,03) e 1,20 (IC al 95%, da 0,79 a 1,81). Per quelli che ricevevano ventilazione meccanica o ECMO all'arruolamento (punteggi ordinali basali di 7. 272 pazienti), il rapporto di tasso per il recupero era 0,95 (IC al 95%, da 0,64 a 1,42)., Un test di interazione del trattamento con il punteggio basale sulla scala ordinale non è stato significativo.

È stata condotta un'analisi che adegua il punteggio ordinale al basale come variabile di stratificazione per valutare l'effetto complessivo (della percentuale di pazienti in ciascuna categoria di punteggio ordinale al basale) sul risultato primario. Questa analisi aggiustata ha prodotto una stima dell'effetto terapeutico simile (tasso di recupero, 1,31. IC al 95%, da 1,12 a 1,54.

1017 pazienti). La tabella S2 dell'Appendice supplementare mostra i risultati in base allo strato basale di gravità da lieve a moderata rispetto a grave., I pazienti sottoposti a randomizzazione durante i primi 10 giorni dopo l'insorgenza dei sintomi aveva un rapporto di tasso per il recupero di 1,28 (95% CI, da 1,05 a 1.57. 664 pazienti), mentre i pazienti sottoposti a randomizzazione più di 10 giorni dopo l'insorgenza dei sintomi aveva un rapporto di tasso per il recupero di 1,38 (95% CI, da 1,05 a 1.81.

380 pazienti) (Figura 3). Risultato secondario chiave le probabilità di miglioramento del punteggio della scala ordinale erano più alte nel gruppo trattato con remdesivir, come determinato da un modello proporzionale di probabilità alla visita del giorno 15, rispetto al gruppo trattato con placebo (odds ratio per il miglioramento, 1,50. IC al 95%, 1,18 a 1.,91.

P=0,001. 844 pazienti) (Tabella 2 e Fig. S5).

La mortalità è stata numericamente inferiore nel gruppo trattato con remdesivir rispetto al gruppo trattato con placebo, ma la differenza non è stata significativa (hazard ratio per la morte, 0,70. IC al 95%, da 0,47 a 1,04. 1059 pazienti).

Le stime Kaplan–Meier di mortalità da 14 giorni sono stati 7,1% e 11,9% nei gruppi remdesivir e placebo, rispettivamente (Tabella 2). Le stime Kaplanâ € " Meier di mortalità di 28 giorni non sono riportati in questa analisi preliminare, dato il gran numero di pazienti che doveva ancora completare giorno 29 visite., Un'analisi con aggiustamento per il punteggio ordinale basale come variabile di stratificazione ha mostrato un hazard ratio per la morte di 0,74 (IC al 95%, da 0,50 a 1,10). Safety Outcomes eventi avversi gravi si sono verificati in 114 pazienti (21,1%) nel gruppo trattato con remdesivir e in 141 pazienti (27,0%) nel gruppo trattato con placebo (tabella S3).

4 eventi (2 in ciascun gruppo) sono stati giudicati dagli investigatori del sito come correlati a remdesivir o placebo. Ci sono stati 28 eventi avversi gravi di insufficienza respiratoria nel gruppo trattato con remdesivir (5,2% dei pazienti) e 42 nel gruppo trattato con placebo (8,0% dei pazienti)., Insufficienza respiratoria acuta, ipotensione, polmonite virale e danno renale acuto sono stati leggermente più comuni tra i pazienti del gruppo placebo. Nessun decesso è stato considerato correlato all'assegnazione del trattamento, come giudicato dagli investigatori del sito.

Gli eventi avversi di Grado 3 o 4 si sono verificati in 156 pazienti (28,8%) nel gruppo trattato con remdesivir e in 172 nel gruppo trattato con placebo (33,0%) (tabella S4). Gli eventi avversi più comuni nel gruppo remdesivir sono stati anemia o diminuzione dell'emoglobina (43 eventi [7,9%], rispetto a 47 [9.,0%] nel gruppo placebo). Il danno renale acuto, diminuzione del tasso stimato di filtrazione glomerulare o della clearance della creatinina, o aumento della creatinina nel sangue (40 eventi [7.4%], rispetto al 38 [7.3%]).

Piressia (27 eventi [5.0%], in quanto rispetto alle 17 [3.3%]). Iperglicemia o aumento del livello di glucosio nel sangue (22 eventi [4.1%], in quanto rispetto alle 17 [3.3%]) e l'incremento delle transaminasi quali alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, o entrambi (22 eventi [4.1%], rispetto al 31 [5.9%])., In caso contrario, l'incidenza degli eventi avversi non è risultata significativamente diversa tra il gruppo trattato con remdesivir e il gruppo trattato con placebo.Progettazione e supervisione dello studio lo studio di recupero è stato progettato per valutare gli effetti dei potenziali trattamenti nei pazienti ospedalizzati con Covid-19 presso 176 organizzazioni del Servizio Sanitario Nazionale nel Regno Unito ed è stato supportato dal National Institute for Health Research Clinical Research Network. (I dettagli relativi a questa sperimentazione sono forniti nell'Appendice supplementare, disponibile con il testo completo di questo articolo all'indirizzo NEJM.org.,) Lo studio è coordinato dal Dipartimento Nuffield per la salute della popolazione dell'Università di Oxford, lo sponsor dello studio.

Anche se la randomizzazione dei pazienti a ricevere desametasone, idrossiclorochina, o lopinavir€“ritonavir è stato ora interrotto, lo studio continua randomizzazione ai gruppi che ricevono azitromicina, tocilizumab, o plasma convalescente., I pazienti ospedalizzati erano eleggibili per lo studio se avevano un'infezione da SARS-CoV-2 clinicamente sospetta o confermata in laboratorio e nessuna storia medica che, secondo il parere del medico curante, avrebbe potuto mettere i pazienti a rischio sostanziale se dovessero partecipare allo studio. Inizialmente, il reclutamento era limitato ai pazienti che avevano almeno 18 anni, ma il limite di età è stato rimosso a partire dal 9 maggio 2020. Le donne in gravidanza o in allattamento erano eleggibili.

Il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i pazienti o da un rappresentante legale se non erano in grado di fornire il consenso., Lo studio è stato condotto in conformità con i principi delle linee guida sulla buona pratica clinica della Conferenza Internazionale sull'armonizzazione ed è stato approvato dalla UK Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency e dal Cambridge East Research Ethics Committee. Il protocollo con il relativo piano di analisi statistica è disponibile all'indirizzo NEJM.org e sul sito Web di prova a www.recoverytrial.net. La versione iniziale del manoscritto è stata redatta dal primo e dall'ultimo autore, sviluppata dal Comitato di scrittura e approvata da tutti i membri del comitato direttivo del processo., I finanziatori non hanno avuto alcun ruolo nell'analisi dei dati, nella preparazione o approvazione del manoscritto, o nella decisione di presentare il manoscritto per la pubblicazione.

I primi e gli ultimi membri del Comitato di scrittura garantiscono la completezza e l'accuratezza dei dati e la fedeltà dello studio al protocollo e al piano di analisi statistica., Randomizzazione abbiamo raccolto i dati di base utilizzando un modulo di case-report basato sul Web che includeva dati demografici, il livello di supporto respiratorio, le principali malattie coesistenti, l'idoneità del trattamento di prova per un particolare paziente e la disponibilità del trattamento nel sito di prova. La randomizzazione è stata eseguita con l'uso di un sistema basato sul Web con occultamento dell'assegnazione del gruppo di prova., I pazienti eleggibili e consenzienti sono stati assegnati in un rapporto 2. 1 a ricevere il solito standard di cura da solo o il solito standard di cura più desametasone orale o endovenoso (alla dose di 6 mg una volta al giorno) per un massimo di 10 giorni (o fino alla dimissione ospedaliera se prima) o a ricevere uno degli altri trattamenti adatti e disponibili che sono stati valutati nello studio.

Per alcuni pazienti, il desametasone non era disponibile in ospedale al momento dell'iscrizione o era considerato dal medico curante come indicato o sicuramente controindicato., Questi pazienti sono stati esclusi dal confronto randomizzato tra Desametasone e cure usuali e quindi non sono stati inclusi in questo rapporto. Il trattamento assegnato in modo casuale è stato prescritto dal medico curante. I pazienti e i membri locali dello staff dello studio erano a conoscenza dei trattamenti assegnati.

Procedure un unico modulo di follow-up on-line doveva essere completato quando i pazienti sono stati dimessi o erano morti o a 28 giorni dopo la randomizzazione, a seconda di quale si è verificato prima., Le informazioni sono state registrate per quanto riguarda il patients’ aderenza al trattamento assegnato, la ricezione di altri trattamenti di prova, la durata del ricovero, la ricezione di supporto respiratorio (con la durata e il tipo), la ricezione di supporto renale, e lo stato vitale (compresa la causa della morte). Inoltre, abbiamo ottenuto l'assistenza sanitaria di routine e i dati del registro, comprese le informazioni sullo stato vitale (con data e causa del decesso), la dimissione dall'ospedale e la terapia di supporto respiratorio e renale., Outcome Measures il risultato primario è stato la mortalità per tutte le cause entro 28 giorni dalla randomizzazione. Ulteriori analisi sono state specificate a 6 mesi.

Gli esiti secondari erano il tempo fino alla dimissione dall'ospedale e, tra i pazienti che non ricevevano ventilazione meccanica invasiva al momento della randomizzazione, la successiva ricezione di ventilazione meccanica invasiva (inclusa l'ossigenazione della membrana extracorporea) o la morte., Altri risultati clinici prespecificati includevano mortalità specifica per causa, ricezione di emodialisi renale o emofiltrazione, aritmia cardiaca maggiore (registrata in un sottogruppo) e ricezione e durata della ventilazione. Analisi statistica come indicato nel protocollo, non è stato possibile stimare adeguate dimensioni del campione quando lo studio era in programma all'inizio della pandemia di Covid-19., Come prova progredito, la prova del comitato direttivo, i cui membri erano a conoscenza dei risultati della prova di confronto, ha stabilito che se a 28 giorni di mortalità è stata del 20%, quindi l'iscrizione di almeno 2000 pazienti nel gruppo desametasone e 4000 in la consueta cura del gruppo è fornire una potenza di almeno il 90% a su due lati di P valore di 0,01 per rilevare un clinicamente rilevanti proporzionale riduzione del 20% (assoluta differenza di 4 punti percentuali) tra i due gruppi., Di conseguenza, l ' 8 giugno 2020, il comitato direttivo ha chiuso il reclutamento nel gruppo desametasone, poiché le iscrizioni avevano superato i 2000 pazienti. Per l 'esito primario della mortalità a 28 giorni, è stato utilizzato l' hazard ratio da regressione di Cox per stimare il tasso di mortalità.

Tra i pochi pazienti (0,1%) che non erano stati seguiti per 28 giorni al momento del taglio dei dati il 6 luglio 2020, i dati sono stati censurati in quella data o il giorno 29 se il paziente era già stato dimesso., Cioè, in assenza di informazioni contrarie, si presumeva che questi pazienti fossero sopravvissuti per 28 giorni. Le curve di sopravvivenza di Kaplan–Meier sono state costruite per mostrare la mortalità cumulativa nel periodo di 28 giorni. La regressione di Cox è stata utilizzata per analizzare l'esito secondario della dimissione ospedaliera entro 28 giorni, con la censura dei dati al giorno 29 per i pazienti che erano morti durante il ricovero., Per l'esito secondario composito prespecificato di ventilazione meccanica invasiva o morte entro 28 giorni (tra i pazienti che non ricevevano ventilazione meccanica invasiva alla randomizzazione), la data precisa di ventilazione meccanica invasiva non era disponibile, quindi è stato utilizzato un modello di regressione log-binomiale per stimare il rapporto di rischio.

Tabella 1. Tabella 1. Caratteristiche dei pazienti al basale, in base all'assegnazione del trattamento e al livello di supporto respiratorio.

Attraverso il gioco d'azzardo nella randomizzazione non stratificata, l'età media era 1.,1 anno più vecchio fra i pazienti nel gruppo desametasone che fra quelli nel gruppo di cura usuale (Tabella 1). Per tenere conto di questo squilibrio in un importante fattore prognostico, le stime dei rapporti di tasso sono state aggiustate per l'età di base in tre categorie (<70 anni, 70-79 anni e ≥80 anni). Questo aggiustamento non è stato specificato nella prima versione del piano di analisi statistica, ma è stato aggiunto una volta che lo squilibrio in età è diventato evidente.

I risultati senza adeguamento dell'età (corrispondenti alla prima versione del piano di analisi) sono forniti nell'Appendice supplementare., Le analisi prespecificate del risultato primario sono state eseguite in cinque sottogruppi, come definito dalle caratteristiche alla randomizzazione. Età, sesso, livello di supporto respiratorio, giorni dall'inizio dei sintomi e rischio di mortalità previsto a 28 giorni. (Un'ulteriore analisi prespecificata del sottogruppo riguardante la razza sarà condotta una volta completata la raccolta dei dati.) Nei sottogruppi prespecificati, abbiamo stimato i rapporti di tasso (o i rapporti di rischio in alcune analisi) e i loro intervalli di confidenza utilizzando modelli di regressione che includevano un termine di interazione tra l'assegnazione del trattamento e il sottogruppo di interesse., I test del Chi-quadrato per la tendenza lineare attraverso le stime di log specifiche del sottogruppo sono stati quindi eseguiti in conformità con il piano prespecificato.

Tutti i valori P sono a due lati e sono mostrati senza regolazione per test multipli. Tutte le analisi sono state eseguite secondo il principio intention-to-treat. Il database completo è detenuto dal team di prova, che ha raccolto i dati dai siti di prova ed eseguito le analisi presso il Nuffield Department of Population Health, Università di Oxford.Popolazione Dello Studio Tabella 1.

Tabella 1. Caratteristiche dei partecipanti al processo mRNA-1273 al momento dell'iscrizione., I 45 partecipanti iscritti hanno ricevuto la loro prima vaccinazione tra il 16 marzo e il 14 aprile 2020 (Fig. S1).

Tre partecipanti non hanno ricevuto la seconda vaccinazione, tra cui uno nel gruppo 25-μg che ha avuto orticaria su entrambe le gambe, con Inizio 5 giorni dopo la prima vaccinazione, e due (uno nel gruppo 25-μg e uno nel gruppo 250-μg) che hanno saltato la seconda finestra di vaccinazione a causa dell'isolamento per sospetto Covid-19 mentre i risultati del test, Tutti hanno continuato a partecipare alle visite di prova programmate., Le caratteristiche demografiche dei partecipanti all'iscrizione sono riportate nella Tabella 1. Sicurezza del vaccino non sono stati osservati eventi avversi gravi e non sono state rispettate le regole di interruzione prespecificata degli Studi. Come notato sopra, un partecipante al gruppo 25-μg è stato ritirato a causa di un evento avverso non richiesto, orticaria transitoria, giudicato correlato alla prima vaccinazione.

Figura 1. Figura 1. Eventi avversi sistemici e locali.

La gravità degli eventi avversi sollecitati è stata classificata come lieve, moderata o grave (vedere tabella S1).,Dopo la prima vaccinazione, gli eventi avversi sistemici sollecitati sono stati segnalati da 5 partecipanti (33%) nel gruppo 25-μg, 10 (67%) nel Gruppo 100-μg e 8 (53%) nel gruppo 250-μg. Tutti erano di gravità lieve o moderata (Figura 1 e tabella S2). Gli eventi avversi sistemici sollecitati sono stati più comuni dopo la seconda vaccinazione e si sono verificati in 7 dei partecipanti 13 (54%) nel gruppo 25-μg, tutti i 15 nel Gruppo 100-μg e tutti i 14 nel gruppo 250-μg, con 3 di quei partecipanti (21%) che hanno segnalato uno o più eventi gravi.

Nessuno dei partecipanti ha avuto febbre dopo la prima vaccinazione., Dopo la seconda vaccinazione, nessun partecipante nel gruppo 25-μg, 6 (40%) nel Gruppo 100-μg e 8 (57%) nel gruppo 250-μg ha riportato febbre. Uno degli eventi (Temperatura massima, 39,6 °C) nel gruppo 250-μg è stato classificato grave. (Ulteriori dettagli sugli eventi avversi per quel partecipante sono forniti nell'Appendice supplementare.) Gli eventi avversi locali, quando presenti, erano quasi tutti lievi o moderati, e il dolore al sito di iniezione era comune., In entrambe le vaccinazioni, gli eventi avversi sistemici e locali sollecitati che si sono verificati in più della metà dei partecipanti hanno incluso affaticamento, brividi, mal di testa, mialgia e dolore al sito di iniezione.

La valutazione della sicurezza dei valori clinici di laboratorio di grado 2 o superiore e degli eventi avversi non richiesti non ha rivelato alcun motivo di preoccupazione (Appendice supplementare e tabella S3). Risposte anticorpali leganti SARS-CoV-2 Tabella 2. Tabella 2.

Risposte medie geometriche del saggio di immunogenicità umorale all'mRNA-1273 nei partecipanti e nei campioni di siero convalescenti. Figura 2. Figura 2., Anticorpi SARS-CoV - 2 e risposte di neutralizzazione.

Sono mostrati i titoli IgG del test immunoassorbente enzimatico-collegato (ELISA) della media geometrica A S-2P (Pannello A) e dominio di legame del recettore (Pannello B), risposte PsVNA ID50 (Pannello C) e risposte live virus PRNT80 (pannello D). Nel Pannello A e nel Pannello B, Le scatole e le barre orizzontali indicano rispettivamente l'intervallo interquartile (IQR) e l'area mediana sotto la curva (AUC). Gli endpoint dei baffi sono uguali ai valori massimo e minimo inferiori o superiori alla mediana ±1,5 volte l'IQR., Il pannello di siero convalescente comprende campioni di 41 partecipanti.

I punti rossi indicano i campioni 3 che sono stati testati anche nel test PRNT. Gli altri 38 campioni sono stati utilizzati per calcolare le statistiche di riepilogo per il box plot nel Pannello di siero convalescente. Nel Pannello C, Le scatole e le barre orizzontali indicano rispettivamente IQR e ID50 mediano.

I punti finali del baffo sono uguali ai valori massimo e minimo inferiori o superiori alla mediana ±1,5 volte l'IQR. Nel Pannello di siero convalescente, i punti rossi indicano i 3 campioni che sono stati testati anche nel test PRNT., Gli altri 38 esemplari sono stati utilizzati per calcolare le statistiche di riepilogo per il box plot nel pannello convalescente. Nel pannello D, Le scatole e le barre orizzontali indicano rispettivamente IQR e prnt80 mediano.

I punti finali del baffo sono uguali ai valori massimo e minimo inferiori o superiori alla mediana ±1,5 volte l'IQR. I tre campioni di siero convalescente sono stati testati anche in test ELISA e PsVNA. A causa della natura ad alta intensità di tempo del test PRNT, per questo rapporto preliminare, i risultati PRNT erano disponibili solo per i gruppi di dosaggio 25-μg e 100-μg.,I titoli Medi geometrici delle IgG degli anticorpi leganti (GMTs) A S-2P sono aumentati rapidamente dopo la prima vaccinazione, con sieroconversione in tutti i partecipanti entro il giorno 15 (Tabella 2 e figura 2a).

Le risposte Dose-dipendenti alla prima e alla seconda vaccinazione erano evidenti. Le risposte anticorpali specifiche di domain–sono state simili per modello e grandezza (figura 2B)., Per entrambi i test, la grandezza mediana delle risposte anticorpali dopo la prima vaccinazione nei gruppi di dose 100-μg e 250-μg era simile alla grandezza mediana nei campioni di siero convalescenti, e in tutti i gruppi di dose la grandezza mediana dopo la seconda vaccinazione era nel quartile superiore dei valori nei campioni di siero convalescenti., Le GMT ELISA s-2P al giorno 57 (299.751 [intervallo di confidenza al 95% {CI}, da 206.071 a 436.020] nel gruppo 25-μg, 782.719 [95% CI, da 619.310 a 989.244] nel Gruppo 100-μg e 1.192.154 [95% CI, da 924.878 a 1.536.669] nel gruppo 250-î¼g) ha superato quello nei campioni di siero convalescenti (142.140 [95% ci, da 81.543 a 247.768]). Risposte di neutralizzazione SARS-CoV-2 nessun partecipante ha avuto risposte rilevabili di PsVNA prima della vaccinazione.

Dopo la prima vaccinazione, sono state rilevate risposte PsVNA in meno della metà dei partecipanti e si è osservato un effetto dose (diluizione inibitoria del 50% [ID50]. Figura 2C, Fig., S8 E Tabella 2. Diluizione inibitoria dell ' 80% [ID80].

Fig. S2 E Tabella S6). Tuttavia, dopo la seconda vaccinazione, le risposte di PsVNA sono state identificate in campioni di siero di tutti i partecipanti.

Il più basso risposte sono state di 25 μg dose di gruppo, con una media geometrica ID50 di 112.3 (95% CI, il 71,2 per 177.1) al giorno 43. Più risposte nei 100 μg e 250-μg gruppi erano simili in grandezza (media geometrica ID50, 343.8 [95% CI, 261.2 per 452.7] e 332.2 [95% CI, 266.3 per 414.5], rispettivamente, al giorno 43)., Queste risposte sono state simili ai valori nella metà superiore della distribuzione dei valori per i campioni di siero convalescenti. Prima della vaccinazione, nessun partecipante aveva rilevato una neutralizzazione del virus vivo dell ' 80% alla più alta concentrazione sierica testata (diluizione 1:8) nel saggio PRNT.

Al giorno 43, l'attività neutralizzante del virus wild-type in grado di ridurre l'infettività SARS-CoV-2 dell ' 80% o più (PRNT80) è stata rilevata in tutti i partecipanti, con risposte medie geometriche di PRNT80 di 339,7 (95% CI, da 184,0 a 627,1) nel gruppo 25-μg e 654,3 (95% CI, da 460,1 a 930,5) 2D)., Le risposte medie neutralizzanti di PRNT80 sono state generalmente pari o superiori ai valori dei tre campioni di siero convalescente testati in questo test. Un buon accordo è stato notato all'interno e tra i valori dei saggi di legame per S-2P e il dominio di legame del recettore e l'attività neutralizzante misurata da PsVNA e PRNT (Figs. S3 attraverso S7), che fornisce il supporto ortogonale per ogni analisi nel caratterizzare la risposta umorale indotta da mRNA-1273.

Risposte delle cellule T di SARS-CoV - 2 le dosi 25-μg e 100-μg hanno suscitato le risposte delle cellule T CD4 (Fig., S9 e S10) che sulla stimolazione da parte dei pool peptidici s-specifici erano fortemente orientati verso l'espressione delle citochine Th1 (fattore di necrosi tumorale α >. Interleuchina 2 >. Interferone Î3), con espressione minima delle citochine di tipo 2 helper T-cell (Th2) (interleuchina 4 e interleuchina 13).

Le risposte delle cellule T CD8 A S-2P sono state rilevate a bassi livelli dopo la seconda vaccinazione nel gruppo di dosaggio 100-μg (Fig. S11).Progettazione e supervisione del Trial abbiamo condotto questo trial a tre gruppi in 55 ospedali in Brasile., La prova è stata progettata dal Comitato Esecutivo (vedi L'Appendice supplementare, disponibile con il testo completo di questo articolo a NEJM.org) e approvato dalla Commissione Nazionale brasiliana per L'etica della ricerca, Dall'agenzia di regolamentazione sanitaria brasiliana (ANVISA) e dai comitati etici nei siti partecipanti. La sperimentazione è stata finanziata dagli ospedali e dagli istituti di ricerca che partecipano alla coalizione Covid-19 Brasile (vedi L'Appendice supplementare).

EMS Pharma ha fornito ulteriori finanziamenti e supporto logistico per la sperimentazione e ha anche donato e fornito i farmaci di prova., EMS Pharma non ha avuto alcun ruolo nella conduzione del processo, l'analisi, o la decisione di presentare il manoscritto per la pubblicazione. Lo studio è stato supervisionato da un comitato internazionale indipendente di monitoraggio dei dati e della sicurezza. Il comitato esecutivo garantisce la completezza e l'accuratezza dei dati e la fedeltà della sperimentazione al protocollo (disponibile all'indirizzo NEJM.org).

I partecipanti allo studio includevano pazienti consecutivi di età pari o superiore a 18 anni e che erano stati ricoverati in ospedale con covid-19 sospetto o confermato con 14 o meno giorni dall'insorgenza dei sintomi.,la prova sono stati l'uso di ossigeno supplementare a una velocità di più di 4 litri al minuto, come è amministrato da una cannula nasale o ad un livello di almeno il 40% come è amministrato da una maschera di Venturi. Uso di ossigeno supplementare, gestito da un alto flusso cannula nasale o invasiva o non invasiva ventilazione. L'uso precedente di clorochina, idrossiclorochina, azitromicina, o qualsiasi altro macrolide per più di 24 ore prima iscrizione (e dall'insorgenza dei sintomi).

E una storia di grave tachicardia ventricolare o elettrocardiografici risultati con un intervallo QT corretto (QTc) di almeno 480 msec., Informazioni Complete sui criteri di inclusione ed esclusione sono fornite nell'Appendice supplementare. Tutti i pazienti hanno fornito il consenso informato scritto o elettronico prima della randomizzazione. La randomizzazione, Interventi, e di Follow-up i Pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto di 1:1:1 rapporto di ricevere cure standard (gruppo di controllo), standard care plus hydroxychloroquine alla dose di 400 mg due volte al giorno per 7 giorni (idrossiclorochina-gruppo da sola), o cure standard plus hydroxychloroquine alla dose di 400 mg due volte al giorno più azithromycin alla dose di 500 mg una volta al giorno per 7 giorni., La randomizzazione è stata eseguita in blocchi di sei ed è stata stratificata in base all'uso o al non uso di ossigeno supplementare al momento della randomizzazione.

La randomizzazione è stata effettuata centralmente per mezzo di un sistema elettronico di case-report (RedCap) come descritto nell'Appendice supplementare.12 l'attuale assistenza standard per Covid-19 era a discrezione dei medici curanti. È stato consentito l'uso di glucocorticoidi, altri immunomodulatori, agenti antibiotici e agenti antivirali (vedere L'Appendice supplementare)., La somministrazione di idrossiclorochina o clorochina non era consentita nel gruppo di controllo e l'uso di macrolidi non era consentito nel gruppo di controllo o nel gruppo di sola idrossiclorochina. È stata fornita una guida agli investigatori su come regolare o interrompere il trattamento in base agli effetti collaterali e alle anomalie di laboratorio.

I dati sono stati raccolti giornalmente, dalla randomizzazione fino al giorno 15, nel modulo elettronico del case-report., Per i pazienti che sono stati dimessi prima del giorno 15, una telefonata strutturata al paziente o la famiglia patient’s è stata condotta su o dopo il giorno 15 da un intervistatore che non era a conoscenza del gruppo di prova assegnato al fine di valutare lo stato vitale e tornare alle attività di routine. Outcomes il risultato primario è stato lo stato clinico a 15 giorni, valutato con l'uso di una scala ordinale a sette livelli., I punteggi sulla scala sono stati definiti come segue. Un punteggio di 1 indicato non ricoverato in ospedale senza limitazioni sulle attività.

2, non ricoverato in ospedale ma con limitazioni sulle attività. 3, ricoverato in ospedale e non riceve ossigeno supplementare. 4, ricoverato in ospedale e riceve ossigeno supplementare.

5, ricoverato in ospedale e riceve supplementazione di ossigeno somministrato da una cannula nasale ad alto flusso o ventilazione, Gli esiti secondari includevano lo stato clinico in 7 giorni, valutata con l'uso di un sei a livello di scala ordinale (vedere sotto e vedere l'Appendice Supplementare). Un'indicazione per l'intubazione entro 15 giorni. Il ricevimento di somministrato ossigeno ad alto flusso cannula nasale o ventilazione non invasiva tra la randomizzazione e 15 giorni.

La durata della permanenza in ospedale. La morte in ospedale. Complicanze tromboemboliche.

Il danno renale acuto. E il numero di giorni che vivi e liberi da supporto respiratorio fino a 15 giorni., Un giorno vivo e privo di supporto respiratorio è stato definito come qualsiasi giorno in cui il paziente non ha ricevuto ossigeno supplementare o ventilazione meccanica invasiva o non invasiva, dalla randomizzazione al giorno 15. Ai pazienti deceduti durante la finestra di 15 giorni è stato assegnato un valore di 0 giorni vivi e privi di supporto respiratorio in questa valutazione.

I risultati di sicurezza sono elencati nell'Appendice supplementare., Tutti i risultati dello studio sono stati valutati dai ricercatori del sito, che erano a conoscenza delle assegnazioni del gruppo di studio (tranne come indicato sopra per i pazienti che erano stati dimessi prima del giorno 15 e che sono stati valutati per l'esito primario mediante un colloquio telefonico in cieco). Non è stata eseguita alcuna sentenza formale dei risultati dello studio. Calcolo della dimensione del campione e modifiche del protocollo avevamo originariamente previsto che lo studio includesse 630 pazienti, utilizzando la popolazione di analisi intention-to-treat, con un risultato ordinale a sei livelli come risultato primario, come descritto nell'Appendice supplementare., Tuttavia, prima che la prima analisi ad interim è stato condotto, abbiamo cambiato il primario-valutazione del risultato di sette a livello di scala ordinale e le principali analisi della popolazione con l'intento di trattare la popolazione ad una modifica intenzione a trattare popolazione che ha incluso solo i pazienti con una diagnosi di Covid-19 che era stato confermato da reverse-transcriptase–polimerasi reazione a catena (RT-PCR) test (utilizzando il test disponibili in ogni sito)., La modifica all'uso della scala ordinale a sette livelli è stata adottata perché il 10 aprile 2020 (prima che il primo paziente arruolato avesse raggiunto 15 giorni di follow-up), abbiamo stabilito la capacità di ottenere informazioni di 15 giorni sulle limitazioni sulle attività con l'uso di interviste telefoniche in cieco.

Abbiamo quindi aggiunto un altro livello al risultato ordinale di sei livelli, dividendo il primo livello (non ricoverato in ospedale) in due livelli (Livello 1, non ricoverato in ospedale e senza limitazioni sulle attività. E Livello 2, non ricoverato in ospedale ma con limitazioni sulle attività)., La modifica alla popolazione di intention-to-treat modificata è stata adottata perché, nell'ipotesi che il trattamento avrebbe effetti benefici sull'esito primario solo per i pazienti che avevano una diagnosi confermata, l'inclusione di casi non confermati diminuirebbe la dimensione e la potenza dell'effetto stimato. Come cambiamento correlato, abbiamo aggiunto il giudizio esterno di casi non confermati, che sono stati classificati come probabili, possibili o probabilmente non Covid-19 (vedi L'Appendice supplementare)., La dimensione del campione è stata rivista con l'uso della distribuzione globale del risultato ordinale a sette livelli al giorno 15 osservato tra i primi 120 pazienti, con i livelli da 1 a 7 che hanno le seguenti proporzioni di pazienti.

60%, 19%, 7%, 1%, 1%, 5%, e 7%, rispettivamente. Con 630 pazienti che erano stati sottoposti a randomizzazione e 510 pazienti inclusi nell'analisi intent-to-treat modificata, abbiamo calcolato che lo studio avrebbe avuto l ' 80% di potenza per rilevare un odds ratio di 0.,5 tra gruppi (confronti due per due), con un livello di significatività del 5% e con aggiustamento Bonferroni per confronti multipli (α=5%, diviso per 3 per ciascun confronto).13 analisi statistica Il risultato primario è stato analizzato mediante regressione logistica ordinale mista con intercettazione casuale in base al sito, assumendo quote proporzionali. Riportiamo tutti i confronti due per due.

I risultati binari sono stati valutati con l'uso di un modello misto di regressione logistica, ad eccezione della mortalità ospedaliera, che è stata valutata con un modello di rischi proporzionali alla Cox., I risultati continui sono stati valutati mediante regressione lineare generalizzata o modelli misti per variabili ripetute, a seconda dei casi. Tutti i modelli sono stati adattati per l'età e l'uso di ossigeno supplementare al momento del ricovero. Abbiamo anche eseguito analisi di sensibilità che includevano tutti i pazienti che erano stati sottoposti a randomizzazione (popolazione intention-to-treat) E Analisi di sensibilità per l'esito primario per i seguenti gruppi.

Pazienti con Covid-19 definitivo, probabile o possibile. E pazienti con Covid-19 definitivo o probabile. Sono state prese in considerazione altre due popolazioni., Una popolazione di efficacia comprendeva pazienti con una diagnosi confermata che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco di prova assegnato.

La popolazione di sicurezza includeva pazienti in base ai farmaci ricevuti, indipendentemente dal gruppo di prova assegnato o dal risultato del test Covid-19. Abbiamo pianificato tre analisi intermedie, da condurre quando 120 pazienti, 315 pazienti e 504 pazienti avevano completato 15 giorni di follow-up. Tuttavia, è stata condotta solo la prima analisi intermedia., A causa dell'iscrizione più rapida del previsto, i dati sui risultati primari per la seconda e la terza analisi intermedia erano disponibili solo al termine del reclutamento di prova.

Dopo una discussione con il Comitato di monitoraggio dei dati e della sicurezza, la seconda e la terza analisi intermedia sono state annullate. Il Comitato di monitoraggio dei dati e della sicurezza utilizzato Haybittleâ € " peto14 confini di arresto, con una soglia di valore P inferiore a 0,001 per interrompere la sperimentazione per la sicurezza e una soglia di valore P inferiore a 0,0001 per interrompere la sperimentazione per l'efficacia., Non abbiamo regolato i valori finali del test di ipotesi per analisi sequenziali. Le analisi sono state eseguite con l'uso del software R (R Core Team).I valori di 15 P per l'esito primario sono stati aggiustati con L'uso della correzione Bonferroni.

Non sono riportati valori di P per gli esiti secondari. Le larghezze degli intervalli di confidenza per gli esiti secondari non sono state aggiustate per confronti multipli, pertanto gli intervalli non devono essere utilizzati per dedurre effetti definitivi del trattamento. I valori di P per le analisi di sicurezza non sono stati adeguati data l'importanza di identificare potenziali segnali di danno., Ulteriori dettagli sulle analisi statistiche sono forniti nell'Appendice supplementare.Grafica interattivac'è un ampio consenso sul fatto che i test diffusi su SARS-CoV-2 siano essenziali per riaprire in sicurezza gli Stati Uniti.

Una grande preoccupazione è stata la disponibilità dei test, ma la precisione dei test potrebbe rivelarsi un problema più ampio a lungo termine.Mentre il dibattito si è concentrato sull'accuratezza dei test anticorpali, che identificano l'infezione precedente, i test diagnostici, che identificano l'infezione attuale, hanno ricevuto meno attenzione. Ma test diagnostici imprecisi minano gli sforzi di contenimento della pandemia.,I test diagnostici (in genere che coinvolgono un tampone nasofaringeo) possono essere imprecisi in due modi. Un risultato falso positivo etichetta erroneamente una persona infetta, con conseguenze tra cui quarantena non necessaria e tracciamento dei contatti.

Risultati falsi negativi sono più consequenziali, perché le persone infette †"che potrebbero essere asintomatici â€" non possono essere isolati e possono infettare gli altri.,Data la necessità di sapere quanto bene i test diagnostici escludono l'infezione, ita€™S importante rivedere la valutazione della precisione dei test da parte della Food and Drug Administration (FDA) e ricercatori clinici, così come l'interpretazione dei risultati dei test in una pandemia.La FDA ha concesso autorizzazioni D'uso di emergenza (EUA) ai produttori di test commerciali e ha emesso linee guida sulla convalida dei test.1 l'agenzia richiede la misurazione delle prestazioni dei test analitici e clinici., La sensibilità analitica indica la probabilità che il test sia positivo per il materiale contenente eventuali ceppi virali e la concentrazione minima che il test può rilevare. La specificità analitica indica la probabilità che il test sia negativo per il materiale contenente agenti patogeni diversi dal virus bersaglio.Le valutazioni cliniche, che valutano le prestazioni di un test su campioni di pazienti, variano tra i produttori., La FDA preferisce l'uso di â € œnatural clinical specimens” ma ha permesso l'uso di “contrived specimens” prodotto aggiungendo RNA virale o virus inattivato al materiale clinico avanzato. Normalmente, gli studi di test-performance comportano che i pazienti siano sottoposti a un test di indice e un test di standard di “reference che determina il loro vero stato.

La sensibilità clinica è la proporzione di test di indice positivi nei pazienti che di fatto hanno la malattia in questione. La sensibilità e la sua misurazione possono variare con l'impostazione clinica., Per una persona malata, il test standard di riferimento è probabilmente una diagnosi clinica, idealmente stabilita da una giuria indipendente i cui membri non sono a conoscenza dei risultati del test indice. Per SARS-CoV-2, non è chiaro se la sensibilità di qualsiasi test commerciale AUTORIZZATO DALLA FDA sia stata valutata in questo modo., Sotto L'EUAs, la FDA fa consentire alle aziende di dimostrare le prestazioni dei test clinici stabilendo il nuovo accordo testâ € ™s con un Autorizzato reverse-transcriptase†" polimerasi-chain-reaction (RT-PCR) test in materiale positivo noto da persone sintomatiche o Provini artificiosi.

L'uso di campioni noti positivi o artificiali può portare a sopravvalutazioni della sensibilità al test, poiché i tamponi possono perdere materiale infetto nella pratica.,1LA progettazione di uno standard di riferimento per misurare la sensibilità dei test SARS-CoV-2 in persone asintomatiche è un problema irrisolto che richiede un'attenzione urgente per aumentare la fiducia nei risultati dei test a fini di tracciamento dei contatti o di screening. Seguire semplicemente le persone per il successivo sviluppo dei sintomi può essere inadeguato, poiché possono rimanere asintomatici ma essere infettivi. La valutazione della sensibilità clinica nelle persone asintomatiche non era stata riportata per nessun test commerciale al 1 ° giugno 2020.,Due studi di Wuhan, in Cina, destano preoccupazione per i test RT-PCR falsi negativi in pazienti con apparente malattia Covid-19.

In una preprint, Yang et al. Descritto 213 pazienti ospedalizzati con Covid-19, di cui 37 erano gravemente malati.2 hanno raccolto 205 tamponi per la gola, 490 tamponi nasali e 142 campioni di espettorato (mediana, 3 per paziente) e hanno utilizzato un test RT-PCR approvato dal regolatore Cinese. Nei giorni da 1 a 7 dopo l'insorgenza della malattia, l ' 11% dell'espettorato, il 27% dei campioni nasali e il 40% dei campioni di gola sono stati ritenuti falsamente negativi.

Zhao et al., ha studiato 173 pazienti ospedalizzati con sintomi respiratori acuti e una TAC al torace â € œtypical” di Covid-19, o SARS-CoV-2 rilevato in almeno un campione respiratorio. La sieroconversione anticorpale è stata osservata nel 93%.3 test RT-PCR di campioni respiratori prelevati nei giorni 1 attraverso 7 di ospedalizzazione erano SARS-CoV-2–positivo in almeno un campione dal 67% dei pazienti. Nessuno studio ha riportato l'utilizzo di un pannello indipendente, ignaro dei risultati dei test dell'indice, per stabilire una diagnosi finale della malattia di Covid-19, che potrebbe aver distorto i ricercatori verso la sovrastima della sensibilità.,In un preprint revisione sistematica di cinque studi (non compresi gli studi Yang e Zhao), che coinvolge 957 pazienti (“under sospetto di Covid-19” o con “confirmed cases”), falsi negativi variava da 2 a 29%.4 tuttavia, la certezza dell'evidenza è stata considerata molto bassa a causa dell'eterogeneità delle stime di sensibilità tra gli studi, della mancanza di risultati accecanti per indicizzare i test nello stabilire le diagnosi e della mancata segnalazione delle caratteristiche chiave RT-PCR.4 nel suo complesso, le prove, sebbene limitate, suscitano preoccupazione per i frequenti risultati falsi negativi della RT-PCR.,Se i test diagnostici SARS-CoV-2 fossero perfetti, un test positivo significherebbe che qualcuno porta il virus e un test negativo che non lo fanno.

Con test imperfetti, un risultato negativo significa solo che una persona ha meno probabilità di essere infettata. Per calcolare la probabilità, si può usare bayesâ € ™ teorema€ che incorpora informazioni sia sulla persona e la precisione del test (recentemente5). Per un test negativo, ci sono due ingressi chiave.

Pretest probabilità — una stima, prima del test, della person’S possibilità di essere infettati — e testare la sensibilità., La probabilità di pre-test potrebbe dipendere dalla prevalenza locale di Covid-19, dalla storia di esposizione a SARS-CoV-2 e dai sintomi. Idealmente, la sensibilità clinica e la specificità di ciascun test sarebbero misurate in varie situazioni di vita reale clinicamente rilevanti (ad esempio, varie fonti di campioni, tempi e gravità della malattia).Supponiamo che un test RT-PCR fosse perfettamente specifico (sempre negativo nelle persone non infette da SARS-CoV-2) e che la probabilità più probabile per qualcuno che, ad esempio, si sentiva male dopo uno stretto contatto con qualcuno con Covid-19 fosse del 20%., Se la sensibilità del test fosse del 95% (il 95% delle persone infette risulta positivo), la probabilità di infezione post-test con un test negativo sarebbe dell ' 1%, il che potrebbe essere abbastanza basso da considerare qualcuno non infetto e potrebbe fornire loro la garanzia di visitare parenti ad alto rischio. La probabilità post-test rimarrebbe al di sotto del 5% anche se la probabilità pretest fosse alta quanto il 50%, una stima più ragionevole per qualcuno con esposizione recente e sintomi precoci in un'area “hot spot”.,Ma la sensibilità per molti test disponibili sembra essere sostanzialmente inferiore.

Gli studi sopra citati suggeriscono che il 70% è probabilmente una stima ragionevole. A questo livello di sensibilità, con una probabilità pretest del 50%, la probabilità post-test con un test negativo sarebbe del 23% — troppo alto per assumere in modo sicuro qualcuno non è infetto.Possibilità di infezione da SARS-CoV-2, dato un risultato negativo del Test, secondo la probabilità Pretest. La linea blu rappresenta un test con sensibilità del 70% e specificità del 95%.

La linea verde rappresenta un test con sensibilità del 90% e specificità del 95%., L'ombreggiatura è la soglia per considerare una persona non essere infetta (affermato di essere 5%). La freccia A indica che con il test di sensibilità inferiore, questa soglia non può essere raggiunta se la probabilità di pretest supera circa il 15%. La freccia B indica che per il test di sensibilità superiore, la soglia può essere raggiunta fino a una probabilità pretest di circa il 33%.

Un grafico di questo grafico è disponibile su NEJM.org.il grafico mostra come la probabilità di infezione post-test varia con la probabilità pretest per i test con sensibilità bassa (70%) e alta (95%)., La linea orizzontale indica una soglia di probabilità al di sotto della quale sarebbe ragionevole agire come se la persona non fosse infetta (ad esempio, permettendo alla persona di visitare una nonna anziana). Dove questa soglia dovrebbe essere impostata — Qui, 5% — è un giudizio di valore e varierà con il contesto (ad esempio, inferiore per le persone che visitano un parente ad alto rischio). La soglia evidenzia perché sono necessari test diagnostici molto sensibili., Con un risultato negativo sul test a bassa sensibilità, la soglia viene superata quando la probabilità pretest supera il 15%, ma con un test ad alta sensibilità, si può avere una probabilità pretest fino al 33% E ancora, assumendo la soglia del 5%, essere considerato sicuro per essere in contatto con gli altri.Il grafico evidenzia anche perché gli sforzi per ridurre la probabilità di pretest (ad esempio, allontanando sociale, possibilmente indossando maschere) contano., Se la probabilità pretest diventa troppo alta (superiore al 50%, ad esempio), il test perde il suo valore perché i risultati negativi non possono abbassare la probabilità di infezione abbastanza da raggiungere la soglia.Tracciamo diverse conclusioni.

In primo luogo, i test diagnostici aiuteranno ad aprire in modo sicuro il paese, ma solo se i test sono altamente sensibili e convalidati in condizioni realistiche rispetto a uno standard di riferimento clinicamente significativo., In secondo luogo, la FDA dovrebbe garantire che i produttori forniscono dettagli di testsâ € ™ sensibilità clinica e specificità al momento dell'autorizzazione di mercato. Test senza tali informazioni avranno meno rilevanza per la cura del paziente.In terzo luogo, misurare la sensibilità del test nelle persone asintomatiche è una priorità urgente. Sarà anche importante sviluppare metodi (ad esempio, regole di previsione) per stimare la probabilità pretest di infezione (per le persone asintomatiche e sintomatiche) per consentire il calcolo delle probabilità post-test dopo risultati positivi o negativi., In quarto luogo, i risultati negativi anche su un test altamente sensibile non possono escludere l'infezione se la probabilità pretest è alta, quindi i medici non dovrebbero fidarsi di risultati negativi inaspettati (cioè, assumere un risultato negativo è un “false negative” in una persona con sintomi tipici e l'esposizione nota).

E € ™S possibile che l'esecuzione di diversi test simultanei o ripetuti potrebbe superare un individuo testâ € ™s limitata sensibilità. Tuttavia, tali strategie hanno bisogno di convalida.Infine, le soglie per escludere l'infezione devono essere sviluppate per una varietà di situazioni cliniche., Poiché la definizione di queste soglie è un giudizio di valore, l'input pubblico sarà fondamentale..

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Dipartimento di Epidemiologia, Centro per la Salute Globale, School of posso acquistare rocaltrol Public Health, Nanjing Medical University, Nanjing, China 2. ISGlobal Ospedale ClÃnic, Universitat de Barcelona, Barcelona, Spagna, Manhiçun centro di Ricerca dell'Ospedale, Ministero della Salute, Nazionale di Controllo della Tubercolosi Programma, Maputo, in Mozambico , e-Mail. [email protected]data di Pubblicazione:01 settembre 2020More su questa pubblicazione?.

,L'International Journal posso acquistare rocaltrol of Tuberculosis and Lung Disease pubblica articoli su tutti gli aspetti della salute polmonare, comprese questioni relative alla salute pubblica come programmi di formazione, analisi costi-benefici, legislazione, epidemiologia, studi di intervento e ricerca sui sistemi sanitari. L'IJTLD è dedicato alla formazione continua di medici e personale sanitario e alla diffusione di informazioni sulla salute polmonare in tutto il mondo., Per condividere il più rapidamente possibile la ricerca scientifica di interesse immediato, l'Unione segue rapidamente la pubblicazione di alcuni articoli dell'IJTLD e li pubblica sul sito Web Dell'Unione, prima della loro pubblicazione sulla rivista. Leggi gli articoli fast-track.Alcuni articoli IJTLD sono anche selezionati per la traduzione in francese, spagnolo, cinese o russo.

Questi sono disponibili sul sito Web Dell'Unione.,Comitato editorialeinformazioni per Autoriiscriviti a questo Titolointernational Journal of Tuberculosis and Lung DiseasePublic Health ActionIngenta Connect non è responsabile per il contenuto o la disponibilità di siti web esterninessun Abstractnessuna informazione di riferimento disponibile - accedi posso acquistare rocaltrol per accedere. Nessun Dato Supplementare.,Nessun articolo mediano MetricsDocument Tipo. Articolo di Ricercaaffiliazioni.

1. Dipartimento di Medicina Respiratoria Pediatrica, Royal Brompton Hospital, Londra, UK 2. Comitato centrale tedesco contro la tubercolosi, Berlino, Germania, e-mail.

[email protected]data di pubblicazione:01 settembre 2020di più su questa pubblicazione?. L'International Journal of Tuberculosis and Lung Disease pubblica articoli su tutti gli aspetti della salute polmonare, comprese questioni relative alla salute pubblica come programmi di formazione, analisi costi-benefici, legislazione, epidemiologia, studi di intervento e ricerca sui sistemi sanitari., L'IJTLD è dedicato alla formazione continua di medici e personale sanitario e alla diffusione di informazioni sulla salute polmonare in tutto il mondo. Per condividere il più rapidamente possibile la ricerca scientifica di interesse immediato, l'Unione segue rapidamente la pubblicazione di alcuni articoli dell'IJTLD e li pubblica sul sito Web Dell'Unione, prima della loro pubblicazione sulla rivista.

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Pazienti Figura posso acquistare rocaltrol online 1. Figura 1. Iscrizione e posso acquistare rocaltrol online randomizzazione. Dei 1107 pazienti che sono stati valutati per l'ammissibilità, 1063 sono stati sottoposti a randomizzazione.

541 sono stati assegnati al gruppo remdesivir e 522 posso acquistare rocaltrol online al gruppo placebo (Figura 1). Di quelli assegnati a ricevere remdesivir, 531 pazienti (98,2%) hanno ricevuto il trattamento come assegnato. Quarantanove pazienti posso acquistare rocaltrol online hanno interrotto il trattamento con remdesivir prima del giorno 10 a causa di un evento avverso o di un evento avverso grave diverso dalla morte (36 pazienti) o perché il paziente ha ritirato il consenso (13). Di quelli assegnati a ricevere placebo, 518 pazienti (99.,2%) ha ricevuto placebo come assegnato.

Cinquantatré pazienti posso acquistare rocaltrol online hanno interrotto il placebo prima del giorno 10 a causa di un evento avverso o di un evento avverso grave diverso dal decesso (36 pazienti), perché il paziente ha ritirato il consenso (15) o perché il paziente è risultato non idoneo per l'arruolamento nello studio (2). Al 28 aprile 2020, un totale di 391 pazienti nel gruppo remdesivir e 340 nel gruppo placebo avevano completato lo studio fino al giorno 29, recuperato o morto. Otto pazienti che hanno ricevuto remdesivir e 9 che hanno ricevuto placebo hanno terminato la loro partecipazione allo studio prima del giorno 29., Ci sono stati 132 pazienti nel gruppo remdesivir e 169 nel gruppo placebo che non si erano ripresi e non avevano completato la visita di follow-up del giorno 29. La popolazione di analisi ha incluso 1059 pazienti per i quali abbiamo posso acquistare rocaltrol online almeno alcuni dati postbaseline disponibili (538 nel gruppo remdesivir e 521 nel gruppo placebo).

Quattro dei 1063 pazienti non sono stati inclusi nell'analisi primaria perché non erano disponibili dati postbaseline al momento del blocco del database. Tabella 1 posso acquistare rocaltrol online. Tabella 1. Caratteristiche demografiche e cliniche posso acquistare rocaltrol online al basale.

L'età media dei pazienti era di 58,9 anni e 64.,Il 3% era di sesso maschile (Tabella 1). Sulla base posso acquistare rocaltrol online dell'epidemiologia in evoluzione della Covid-19 durante lo studio, il 79,8% dei pazienti è stato arruolato in siti in Nord America, il 15,3% in Europa e il 4,9% in Asia (tabella S1). Complessivamente, il 53,2% dei pazienti era bianco, il 20,6% era nero, il 12,6% era asiatico e il 13,6% era indicato come altro o non segnalato. 249 (23,4%) posso acquistare rocaltrol online erano ispanici o latini.

La maggior parte dei pazienti aveva uno (27,0%) o due o più (52,1%) delle condizioni coesistenti prespecificate all'arruolamento, più comunemente ipertensione (49,6%), obesità (37,0%) e diabete mellito di tipo 2 (29,7%)., Il numero mediano di giorni tra l'insorgenza dei sintomi e la randomizzazione è stato di 9 (intervallo interquartile, da 6 a 12). Novecentoquarantatré pazienti (88,7%) avevano una malattia grave all'arruolamento come definito nell'Appendice supplementare. 272 pazienti (25,6%) soddisfacevano i criteri di categoria 7 sulla scala ordinale, 197 pazienti (18,5%) categoria 6, 421 pazienti (39,6%) Categoria 5 e posso acquistare rocaltrol online 127 pazienti (11,9%) categoria 4. C'erano 46 (4,3%) pazienti che avevano dati di scala ordinale mancanti all'arruolamento.

Non sono stati osservati squilibri sostanziali nelle caratteristiche basali tra il gruppo posso acquistare rocaltrol online trattato con remdesivir e il gruppo trattato con placebo. Risultato Primario Figura 2. Figura 2., Il nostro sito utilizza cookie tecnici e di posso acquistare rocaltrol online terze parti. Cumulativo di recupero delle stime sono riportati nella popolazione complessiva (Pannello A), in pazienti con un punteggio di riferimento di 4 su scala ordinale (non riceve ossigeno.

Pannello B), in quelli con un punteggio di posso acquistare rocaltrol online riferimento di 5 (ricezione di ossigeno. Pannello C), in quelli con un punteggio di riferimento di 6 (ricezione di ossigeno ad alto flusso o ventilazione meccanica non invasiva. Pannello D), e in quelli con un punteggio di riferimento di 7 (ricezione di ventilazione meccanica o ECMO. Pannello E) posso acquistare rocaltrol online.

Tabella 2. Tabella 2., Risultati posso acquistare rocaltrol online complessivi e in base al punteggio sulla scala ordinale nella popolazione Intention-to-Treat. Figura 3. Figura 3 posso acquistare rocaltrol online.

Tempo di recupero in base al sottogruppo. Le larghezze degli intervalli di posso acquistare rocaltrol online confidenza non sono state adeguate per la molteplicità e quindi non possono essere utilizzate per dedurre gli effetti del trattamento. Razza e gruppo etnico sono stati segnalati dai pazienti. I pazienti del gruppo remdesivir hanno avuto un tempo di recupero più breve rispetto posso acquistare rocaltrol online ai pazienti del gruppo placebo (mediana, 11 giorni, rispetto ai 15 giorni.

Rapporto di frequenza per il recupero, intervallo di confidenza 1,32. 95% [CI], da 1,12 a 1,55;P<. 0.,001. 1059 pazienti (Figura 2 e Tabella 2).

Tra i pazienti con un punteggio ordinale basale di 5 (421 pazienti), il ratio per il recupero è stato di 1,47 (IC al 95%, da 1,17 a 1,84). Tra i pazienti con un punteggio basale di 4 (127 pazienti) e quelli con un punteggio basale di 6 (197 pazienti), le stime del ratio per il recupero sono state rispettivamente di 1,38 (IC al 95%, da 0,94 a 2,03) e 1,20 (IC al 95%, da 0,79 a 1,81). Per quelli che ricevevano ventilazione meccanica o ECMO all'arruolamento (punteggi ordinali basali di 7. 272 pazienti), il rapporto di tasso per il recupero era 0,95 (IC al 95%, da 0,64 a 1,42)., Un test di interazione del trattamento con il punteggio basale sulla scala ordinale non è stato significativo.

È stata condotta un'analisi di aggiustamento per il punteggio ordinale basale come variabile di stratificazione per valutare l'effetto complessivo (della percentuale di pazienti in ciascuna categoria di punteggio ordinale al basale) sull'esito primario. Questa analisi aggiustata ha prodotto una stima simile dell'effetto del trattamento (rapporto di tasso per il recupero, 1,31. IC al 95%, 1,12-1,54. 1017 pazienti).

La tabella S2 nell'Appendice supplementare mostra i risultati in base allo strato di gravità basale da lieve a moderato rispetto a grave., I pazienti sottoposti a randomizzazione durante i primi 10 giorni dopo l'insorgenza dei sintomi aveva un rapporto di tasso per il recupero di 1,28 (95% CI, da 1,05 a 1.57. 664 pazienti), mentre i pazienti sottoposti a randomizzazione più di 10 giorni dopo l'insorgenza dei sintomi aveva un rapporto di tasso per il recupero di 1,38 (95% CI, da 1,05 a 1.81. 380 pazienti) (Figura 3). Risultato secondario chiave le probabilità di miglioramento del punteggio della scala ordinale erano più alte nel gruppo trattato con remdesivir, come determinato da un modello proporzionale di probabilità alla visita del giorno 15, rispetto al gruppo trattato con placebo (odds ratio per il miglioramento, 1,50.

IC al 95%, 1,18 a 1.,91. P=0,001. 844 pazienti) (Tabella 2 e Fig. S5).

La mortalità è stata numericamente inferiore nel gruppo trattato con remdesivir rispetto al gruppo trattato con placebo, ma la differenza non è stata significativa (hazard ratio per la morte, 0,70. IC al 95%, da 0,47 a 1,04. 1059 pazienti). Le stime Kaplan–Meier di mortalità da 14 giorni sono stati 7,1% e 11,9% nei gruppi remdesivir e placebo, rispettivamente (Tabella 2).

Le stime Kaplanâ € " Meier di mortalità di 28 giorni non sono riportati in questa analisi preliminare, dato il gran numero di pazienti che doveva ancora completare giorno 29 visite., Un'analisi con aggiustamento per il punteggio ordinale basale come variabile di stratificazione ha mostrato un hazard ratio per la morte di 0,74 (IC al 95%, da 0,50 a 1,10). Esiti di sicurezza si sono verificati eventi avversi gravi in 114 pazienti (21,1%) nel gruppo di remdesivir e 141 pazienti (27,0%) nel gruppo placebo (tabella S3). 4 eventi (2 in ciascun gruppo) sono stati giudicati dagli investigatori del sito come correlati a remdesivir o placebo. Nel gruppo trattato con remdesivir (5,2% dei pazienti) e 42 nel gruppo trattato con placebo (8,0% dei pazienti) sono stati osservati 28 eventi avversi gravi di insufficienza respiratoria., Insufficienza respiratoria acuta, ipotensione, polmonite virale e danno renale acuto sono stati leggermente più comuni tra i pazienti del gruppo placebo.

Nessun decesso è stato considerato correlato all'assegnazione del trattamento, come giudicato dagli investigatori del sito. Gli eventi avversi di Grado 3 o 4 si sono verificati in 156 pazienti (28,8%) nel gruppo trattato con remdesivir e in 172 nel gruppo trattato con placebo (33,0%) (tabella S4). Gli eventi avversi più comuni nel gruppo remdesivir sono stati anemia o diminuzione dell'emoglobina (43 eventi [7,9%], rispetto a 47 [9.,0%] nel gruppo placebo). Il danno renale acuto, diminuzione del tasso stimato di filtrazione glomerulare o della clearance della creatinina, o aumento della creatinina nel sangue (40 eventi [7.4%], rispetto al 38 [7.3%]).

Piressia (27 eventi [5.0%], in quanto rispetto alle 17 [3.3%]). Iperglicemia o aumento del livello di glucosio nel sangue (22 eventi [4.1%], in quanto rispetto alle 17 [3.3%]) e l'incremento delle transaminasi quali alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, o entrambi (22 eventi [4.1%], rispetto al 31 [5.9%])., Altrimenti, l'incidenza degli eventi avversi non è risultata significativamente diversa tra il gruppo remdesivir e il gruppo placebo.Progettazione e supervisione dello studio lo studio di recupero è stato progettato per valutare gli effetti dei potenziali trattamenti nei pazienti ospedalizzati con Covid-19 presso 176 organizzazioni del Servizio Sanitario Nazionale nel Regno Unito ed è stato supportato dal National Institute for Health Research Clinical Research Network. (I dettagli relativi a questa sperimentazione sono forniti nell'Appendice supplementare, disponibile con il testo completo di questo articolo all'indirizzo NEJM.org.,) Lo studio è coordinato dal Dipartimento Nuffield per la salute della popolazione dell'Università di Oxford, lo sponsor dello studio. Anche se la randomizzazione dei pazienti a ricevere desametasone, idrossiclorochina, o lopinavir€“ritonavir è stato ora interrotto, lo studio continua randomizzazione ai gruppi che ricevono azitromicina, tocilizumab, o plasma convalescente., I pazienti ospedalizzati erano eleggibili per lo studio se avevano un'infezione da SARS-CoV-2 clinicamente sospetta o confermata in laboratorio e nessuna storia medica che, secondo il parere del medico curante, avrebbe potuto mettere i pazienti a rischio sostanziale se dovessero partecipare allo studio.

Inizialmente, il reclutamento era limitato ai pazienti che avevano almeno 18 anni, ma il limite di età è stato rimosso a partire dal 9 maggio 2020. Le donne in gravidanza o in allattamento erano eleggibili. Il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i pazienti o da un rappresentante legale se non erano in grado di fornire il consenso., Lo studio è stato condotto in conformità con i principi delle linee guida sulla buona pratica clinica della Conferenza Internazionale sull'armonizzazione ed è stato approvato dalla UK Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency e dal Cambridge East Research Ethics Committee. Il protocollo con il relativo piano di analisi statistica è disponibile all'indirizzo NEJM.org e sul sito Web di prova a www.recoverytrial.net.

La versione iniziale del manoscritto è stata redatta dal primo e dall'ultimo autore, sviluppata dal Comitato di scrittura e approvata da tutti i membri del comitato direttivo del processo., I finanziatori non hanno avuto alcun ruolo nell'analisi dei dati, nella preparazione o approvazione del manoscritto, o nella decisione di presentare il manoscritto per la pubblicazione. I primi e gli ultimi membri del Comitato di scrittura garantiscono la completezza e l'accuratezza dei dati e la fedeltà dello studio al protocollo e al piano di analisi statistica., Randomizzazione abbiamo raccolto i dati di base utilizzando un modulo di case-report basato sul Web che includeva dati demografici, il livello di supporto respiratorio, le principali malattie coesistenti, l'idoneità del trattamento di prova per un particolare paziente e la disponibilità del trattamento nel sito di prova. La randomizzazione è stata eseguita con l'uso di un sistema basato sul Web con occultamento dell'assegnazione del gruppo di prova., I pazienti eleggibili e consenzienti sono stati assegnati in un rapporto 2. 1 a ricevere il solito standard di cura da solo o il solito standard di cura più desametasone orale o endovenoso (alla dose di 6 mg una volta al giorno) per un massimo di 10 giorni (o fino alla dimissione ospedaliera se prima) o a ricevere uno degli altri trattamenti adatti e disponibili che sono stati valutati nello studio.

Per alcuni pazienti, il desametasone non era disponibile in ospedale al momento dell'iscrizione o era considerato dal medico curante come indicato o sicuramente controindicato., Questi pazienti sono stati esclusi dal confronto randomizzato tra Desametasone e cure usuali e quindi non sono stati inclusi in questo rapporto. Il trattamento assegnato in modo casuale è stato prescritto dal medico curante. I pazienti e i membri locali dello staff dello studio erano a conoscenza dei trattamenti assegnati. Procedure un unico modulo di follow-up on-line doveva essere completato quando i pazienti sono stati dimessi o erano morti o a 28 giorni dopo la randomizzazione, a seconda di quale si è verificato prima., Le informazioni sono state registrate per quanto riguarda il patients’ aderenza al trattamento assegnato, la ricezione di altri trattamenti di prova, la durata del ricovero, la ricezione di supporto respiratorio (con la durata e il tipo), la ricezione di supporto renale, e lo stato vitale (compresa la causa della morte).

Inoltre, abbiamo ottenuto l'assistenza sanitaria di routine e i dati del registro, comprese le informazioni sullo stato vitale (con data e causa del decesso), la dimissione dall'ospedale e la terapia di supporto respiratorio e renale., Outcome Measures il risultato primario è stato la mortalità per tutte le cause entro 28 giorni dalla randomizzazione. Ulteriori analisi sono state specificate a 6 mesi. Gli esiti secondari erano il tempo fino alla dimissione dall'ospedale e, tra i pazienti che non ricevevano ventilazione meccanica invasiva al momento della randomizzazione, la successiva ricezione di ventilazione meccanica invasiva (inclusa l'ossigenazione della membrana extracorporea) o la morte., Altri risultati clinici prespecificati includevano mortalità specifica per causa, ricezione di emodialisi renale o emofiltrazione, aritmia cardiaca maggiore (registrata in un sottogruppo) e ricezione e durata della ventilazione. Analisi statistica come indicato nel protocollo, non è stato possibile stimare adeguate dimensioni del campione quando lo studio era in programma all'inizio della pandemia di Covid-19., Come prova progredito, la prova del comitato direttivo, i cui membri erano a conoscenza dei risultati della prova di confronto, ha stabilito che se a 28 giorni di mortalità è stata del 20%, quindi l'iscrizione di almeno 2000 pazienti nel gruppo desametasone e 4000 in la consueta cura del gruppo è fornire una potenza di almeno il 90% a su due lati di P valore di 0,01 per rilevare un clinicamente rilevanti proporzionale riduzione del 20% (assoluta differenza di 4 punti percentuali) tra i due gruppi., Di conseguenza, l ' 8 giugno 2020, il comitato direttivo ha chiuso il reclutamento nel gruppo desametasone, poiché le iscrizioni avevano superato i 2000 pazienti.

Per l 'esito primario della mortalità a 28 giorni, è stato utilizzato l' hazard ratio da regressione di Cox per stimare il tasso di mortalità. Tra i pochi pazienti (0,1%) che non erano stati seguiti per 28 giorni al momento del taglio dei dati il 6 luglio 2020, i dati sono stati censurati in quella data o il giorno 29 se il paziente era già stato dimesso., Cioè, in assenza di informazioni contrarie, si presumeva che questi pazienti fossero sopravvissuti per 28 giorni. Le curve di sopravvivenza di Kaplan–Meier sono state costruite per mostrare la mortalità cumulativa nel periodo di 28 giorni. La regressione di Cox è stata utilizzata per analizzare l'esito secondario della dimissione ospedaliera entro 28 giorni, con la censura dei dati al giorno 29 per i pazienti che erano morti durante il ricovero., Per l'esito secondario composito prespecificato di ventilazione meccanica invasiva o morte entro 28 giorni (tra i pazienti che non ricevevano ventilazione meccanica invasiva alla randomizzazione), la data precisa di ventilazione meccanica invasiva non era disponibile, quindi è stato utilizzato un modello di regressione log-binomiale per stimare il rapporto di rischio.

Tabella 1. Tabella 1. Caratteristiche dei pazienti al basale, in base all'assegnazione del trattamento e al livello di supporto respiratorio. Attraverso il gioco d'azzardo nella randomizzazione non stratificata, l'età media era 1.,1 anno più vecchio fra i pazienti nel gruppo desametasone che fra quelli nel gruppo di cura usuale (Tabella 1).

Per tenere conto di questo squilibrio in un importante fattore prognostico, le stime dei rapporti di tasso sono state aggiustate per l'età di base in tre categorie (<70 anni, 70-79 anni e ≥80 anni). Questo aggiustamento non è stato specificato nella prima versione del piano di analisi statistica, ma è stato aggiunto una volta che lo squilibrio in età è diventato evidente. I risultati senza adeguamento dell'età (corrispondenti alla prima versione del piano di analisi) sono forniti nell'Appendice supplementare., Le analisi prespecificate del risultato primario sono state eseguite in cinque sottogruppi, come definito dalle caratteristiche alla randomizzazione. Età, sesso, livello di supporto respiratorio, giorni dall'inizio dei sintomi e rischio di mortalità previsto a 28 giorni.

(Un'ulteriore analisi prespecificata del sottogruppo riguardante la razza sarà condotta una volta completata la raccolta dei dati.) Nei sottogruppi prespecificati, abbiamo stimato i rapporti di tasso (o i rapporti di rischio in alcune analisi) e i loro intervalli di confidenza utilizzando modelli di regressione che includevano un termine di interazione tra l'assegnazione del trattamento e il sottogruppo di interesse., I test del Chi-quadrato per la tendenza lineare attraverso le stime di log specifiche del sottogruppo sono stati quindi eseguiti in conformità con il piano prespecificato. Tutti i valori P sono a due lati e sono mostrati senza regolazione per test multipli. Tutte le analisi sono state eseguite secondo il principio intention-to-treat. Il database completo è detenuto dal team di prova, che ha raccolto i dati dai siti di prova ed eseguito le analisi presso il Nuffield Department of Population Health, Università di Oxford.Popolazione Dello Studio Tabella 1.

Tabella 1. Caratteristiche dei partecipanti al processo mRNA-1273 al momento dell'iscrizione., I 45 partecipanti iscritti hanno ricevuto la loro prima vaccinazione tra il 16 marzo e il 14 aprile 2020 (Fig. S1). Tre partecipanti non hanno ricevuto la seconda vaccinazione, tra cui uno nel gruppo 25-μg che ha avuto orticaria su entrambe le gambe, con Inizio 5 giorni dopo la prima vaccinazione, e due (uno nel gruppo 25-μg e uno nel gruppo 250-μg) che hanno saltato la seconda finestra di vaccinazione a causa dell'isolamento per sospetto Covid-19 mentre i risultati del test, Tutti hanno continuato a partecipare alle visite di prova programmate., Le caratteristiche demografiche dei partecipanti all'iscrizione sono riportate nella Tabella 1.

Sicurezza del vaccino non sono stati osservati eventi avversi gravi e non sono state rispettate le regole di interruzione prespecificata degli Studi. Come notato sopra, un partecipante al gruppo 25-μg è stato ritirato a causa di un evento avverso non richiesto, orticaria transitoria, giudicato correlato alla prima vaccinazione. Figura 1. Figura 1.

Eventi avversi sistemici e locali. La gravità degli eventi avversi sollecitati è stata classificata come lieve, moderata o grave (vedere tabella S1).,Dopo la prima vaccinazione, gli eventi avversi sistemici sollecitati sono stati segnalati da 5 partecipanti (33%) nel gruppo 25-μg, 10 (67%) nel Gruppo 100-μg e 8 (53%) nel gruppo 250-μg. Tutti erano di gravità lieve o moderata (Figura 1 e tabella S2). Gli eventi avversi sistemici sollecitati sono stati più comuni dopo la seconda vaccinazione e si sono verificati in 7 dei partecipanti 13 (54%) nel gruppo 25-μg, tutti i 15 nel Gruppo 100-μg e tutti i 14 nel gruppo 250-μg, con 3 di quei partecipanti (21%) che hanno segnalato uno o più eventi gravi.

Nessuno dei partecipanti ha avuto febbre dopo la prima vaccinazione., Dopo la seconda vaccinazione, nessun partecipante nel gruppo 25-μg, 6 (40%) nel Gruppo 100-μg e 8 (57%) nel gruppo 250-μg ha riportato febbre. Uno degli eventi (Temperatura massima, 39,6 °C) nel gruppo 250-μg è stato classificato grave. (Ulteriori dettagli sugli eventi avversi per quel partecipante sono forniti nell'Appendice supplementare.) Gli eventi avversi locali, quando presenti, erano quasi tutti lievi o moderati, e il dolore al sito di iniezione era comune., In entrambe le vaccinazioni, gli eventi avversi sistemici e locali sollecitati che si sono verificati in più della metà dei partecipanti hanno incluso affaticamento, brividi, mal di testa, mialgia e dolore al sito di iniezione. La valutazione della sicurezza dei valori clinici di laboratorio di grado 2 o superiore e degli eventi avversi non richiesti non ha rivelato alcun motivo di preoccupazione (Appendice supplementare e tabella S3).

Risposte anticorpali leganti SARS-CoV-2 Tabella 2. Tabella 2. Risposte medie geometriche del saggio di immunogenicità umorale all'mRNA-1273 nei partecipanti e nei campioni di siero convalescenti. Figura 2.

Figura 2., Anticorpi SARS-CoV - 2 e risposte di neutralizzazione. Sono mostrati i titoli IgG del test immunoassorbente enzimatico-collegato (ELISA) della media geometrica A S-2P (Pannello A) e dominio di legame del recettore (Pannello B), risposte PsVNA ID50 (Pannello C) e risposte live virus PRNT80 (pannello D). Nel Pannello A e nel Pannello B, Le scatole e le barre orizzontali indicano rispettivamente l'intervallo interquartile (IQR) e l'area mediana sotto la curva (AUC). Gli endpoint dei baffi sono uguali ai valori massimo e minimo inferiori o superiori alla mediana ±1,5 volte l'IQR., Il pannello di siero convalescente comprende campioni di 41 partecipanti.

I punti rossi indicano i campioni 3 che sono stati testati anche nel test PRNT. Gli altri 38 campioni sono stati utilizzati per calcolare le statistiche di riepilogo per il box plot nel Pannello di siero convalescente. Nel Pannello C, Le scatole e le barre orizzontali indicano rispettivamente IQR e ID50 mediano. I punti finali del baffo sono uguali ai valori massimo e minimo inferiori o superiori alla mediana ±1,5 volte l'IQR.

Nel Pannello di siero convalescente, i punti rossi indicano i 3 campioni che sono stati testati anche nel test PRNT., Gli altri 38 esemplari sono stati utilizzati per calcolare le statistiche di riepilogo per il box plot nel pannello convalescente. Nel pannello D, Le scatole e le barre orizzontali indicano rispettivamente IQR e prnt80 mediano. I punti finali del baffo sono uguali ai valori massimo e minimo inferiori o superiori alla mediana ±1,5 volte l'IQR. I tre campioni di siero convalescente sono stati testati anche in test ELISA e PsVNA.

A causa della natura ad alta intensità di tempo del test PRNT, per questo rapporto preliminare, i risultati PRNT erano disponibili solo per i gruppi di dosaggio 25-μg e 100-μg.,I titoli Medi geometrici delle IgG degli anticorpi leganti (GMTs) A S-2P sono aumentati rapidamente dopo la prima vaccinazione, con sieroconversione in tutti i partecipanti entro il giorno 15 (Tabella 2 e figura 2a). Le risposte Dose-dipendenti alla prima e alla seconda vaccinazione erano evidenti. Le risposte anticorpali specifiche di domain–sono state simili per modello e grandezza (figura 2B)., Per entrambi i test, la grandezza mediana delle risposte anticorpali dopo la prima vaccinazione nei gruppi di dose 100-μg e 250-μg era simile alla grandezza mediana nei campioni di siero convalescenti, e in tutti i gruppi di dose la grandezza mediana dopo la seconda vaccinazione era nel quartile superiore dei valori nei campioni di siero convalescenti., Le GMT ELISA s-2P al giorno 57 (299.751 [intervallo di confidenza al 95% {CI}, da 206.071 a 436.020] nel gruppo 25-μg, 782.719 [95% CI, da 619.310 a 989.244] nel Gruppo 100-μg e 1.192.154 [95% CI, da 924.878 a 1.536.669] nel gruppo 250-î¼g) ha superato quello nei campioni di siero convalescenti (142.140 [95% ci, da 81.543 a 247.768]). Risposte di neutralizzazione SARS-CoV-2 nessun partecipante ha avuto risposte rilevabili di PsVNA prima della vaccinazione.

Dopo la prima vaccinazione, sono state rilevate risposte PsVNA in meno della metà dei partecipanti e si è osservato un effetto dose (diluizione inibitoria del 50% [ID50]. Figura 2C, Fig., S8 E Tabella 2. Diluizione inibitoria dell ' 80% [ID80]. Fig.

S2 E Tabella S6). Tuttavia, dopo la seconda vaccinazione, le risposte di PsVNA sono state identificate in campioni di siero di tutti i partecipanti. Il più basso risposte sono state di 25 μg dose di gruppo, con una media geometrica ID50 di 112.3 (95% CI, il 71,2 per 177.1) al giorno 43. Più risposte nei 100 μg e 250-μg gruppi erano simili in grandezza (media geometrica ID50, 343.8 [95% CI, 261.2 per 452.7] e 332.2 [95% CI, 266.3 per 414.5], rispettivamente, al giorno 43)., Queste risposte sono state simili ai valori nella metà superiore della distribuzione dei valori per i campioni di siero convalescenti.

Prima della vaccinazione, nessun partecipante aveva rilevato una neutralizzazione del virus vivo dell ' 80% alla più alta concentrazione sierica testata (diluizione 1:8) nel saggio PRNT. Al giorno 43, l'attività neutralizzante del virus wild-type in grado di ridurre l'infettività SARS-CoV-2 dell ' 80% o più (PRNT80) è stata rilevata in tutti i partecipanti, con risposte medie geometriche di PRNT80 di 339,7 (95% CI, da 184,0 a 627,1) nel gruppo 25-μg e 654,3 (95% CI, da 460,1 a 930,5) 2D)., Le risposte medie neutralizzanti di PRNT80 sono state generalmente pari o superiori ai valori dei tre campioni di siero convalescente testati in questo test. Un buon accordo è stato notato all'interno e tra i valori dei saggi di legame per S-2P e il dominio di legame del recettore e l'attività neutralizzante misurata da PsVNA e PRNT (Figs. S3 attraverso S7), che fornisce il supporto ortogonale per ogni analisi nel caratterizzare la risposta umorale indotta da mRNA-1273.

Risposte delle cellule T di SARS-CoV - 2 le dosi 25-μg e 100-μg hanno suscitato le risposte delle cellule T CD4 (Fig., S9 e S10) che sulla stimolazione da parte dei pool peptidici s-specifici erano fortemente orientati verso l'espressione delle citochine Th1 (fattore di necrosi tumorale α >. Interleuchina 2 >. Interferone Î3), con espressione minima delle citochine di tipo 2 helper T-cell (Th2) (interleuchina 4 e interleuchina 13). Le risposte delle cellule T CD8 A S-2P sono state rilevate a bassi livelli dopo la seconda vaccinazione nel gruppo di dosaggio 100-μg (Fig.

S11).Progettazione e supervisione del Trial abbiamo condotto questo trial a tre gruppi in 55 ospedali in Brasile., La prova è stata progettata dal Comitato Esecutivo (vedi L'Appendice supplementare, disponibile con il testo completo di questo articolo a NEJM.org) e approvato dalla Commissione Nazionale brasiliana per L'etica della ricerca, Dall'agenzia di regolamentazione sanitaria brasiliana (ANVISA) e dai comitati etici nei siti partecipanti. La sperimentazione è stata finanziata dagli ospedali e dagli istituti di ricerca che partecipano alla coalizione Covid-19 Brasile (vedi L'Appendice supplementare). EMS Pharma ha fornito ulteriori finanziamenti e supporto logistico per la sperimentazione e ha anche donato e fornito i farmaci di prova., EMS Pharma non ha avuto alcun ruolo nella conduzione del processo, l'analisi, o la decisione di presentare il manoscritto per la pubblicazione. Lo studio è stato supervisionato da un comitato internazionale indipendente di monitoraggio dei dati e della sicurezza.

Il comitato esecutivo garantisce la completezza e l'accuratezza dei dati e la fedeltà della sperimentazione al protocollo (disponibile all'indirizzo NEJM.org). I partecipanti allo studio includevano pazienti consecutivi di età pari o superiore a 18 anni e che erano stati ricoverati in ospedale con covid-19 sospetto o confermato con 14 o meno giorni dall'insorgenza dei sintomi.,la prova sono stati l'uso di ossigeno supplementare a una velocità di più di 4 litri al minuto, come è amministrato da una cannula nasale o ad un livello di almeno il 40% come è amministrato da una maschera di Venturi. Uso di ossigeno supplementare, gestito da un alto flusso cannula nasale o invasiva o non invasiva ventilazione. L'uso precedente di clorochina, idrossiclorochina, azitromicina, o qualsiasi altro macrolide per più di 24 ore prima iscrizione (e dall'insorgenza dei sintomi).

E una storia di grave tachicardia ventricolare o elettrocardiografici risultati con un intervallo QT corretto (QTc) di almeno 480 msec., Informazioni Complete sui criteri di inclusione ed esclusione sono fornite nell'Appendice supplementare. Tutti i pazienti hanno fornito il consenso informato scritto o elettronico prima della randomizzazione. La randomizzazione, Interventi, e di Follow-up i Pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto di 1:1:1 rapporto di ricevere cure standard (gruppo di controllo), standard care plus hydroxychloroquine alla dose di 400 mg due volte al giorno per 7 giorni (idrossiclorochina-gruppo da sola), o cure standard plus hydroxychloroquine alla dose di 400 mg due volte al giorno più azithromycin alla dose di 500 mg una volta al giorno per 7 giorni., La randomizzazione è stata eseguita in blocchi di sei ed è stata stratificata in base all'uso o al non uso di ossigeno supplementare al momento della randomizzazione. La randomizzazione è stata effettuata centralmente per mezzo di un sistema elettronico di case-report (RedCap) come descritto nell'Appendice supplementare.12 l'attuale assistenza standard per Covid-19 era a discrezione dei medici curanti.

È stato consentito l'uso di glucocorticoidi, altri immunomodulatori, agenti antibiotici e agenti antivirali (vedere L'Appendice supplementare)., La somministrazione di idrossiclorochina o clorochina non era consentita nel gruppo di controllo e l'uso di macrolidi non era consentito nel gruppo di controllo o nel gruppo di sola idrossiclorochina. È stata fornita una guida agli investigatori su come regolare o interrompere il trattamento in base agli effetti collaterali e alle anomalie di laboratorio. I dati sono stati raccolti giornalmente, dalla randomizzazione fino al giorno 15, nel modulo elettronico del case-report., Per i pazienti che sono stati dimessi prima del giorno 15, una telefonata strutturata al paziente o la famiglia patient’s è stata condotta su o dopo il giorno 15 da un intervistatore che non era a conoscenza del gruppo di prova assegnato al fine di valutare lo stato vitale e tornare alle attività di routine. Outcomes il risultato primario è stato lo stato clinico a 15 giorni, valutato con l'uso di una scala ordinale a sette livelli., I punteggi sulla scala sono stati definiti come segue.

Un punteggio di 1 indicato non ricoverato in ospedale senza limitazioni sulle attività. 2, non ricoverato in ospedale ma con limitazioni sulle attività. 3, ricoverato in ospedale e non riceve ossigeno supplementare. 4, ricoverato in ospedale e riceve ossigeno supplementare.

5, ricoverato in ospedale e riceve supplementazione di ossigeno somministrato da una cannula nasale ad alto flusso o ventilazione, Gli esiti secondari includevano lo stato clinico in 7 giorni, valutata con l'uso di un sei a livello di scala ordinale (vedere sotto e vedere l'Appendice Supplementare). Un'indicazione per l'intubazione entro 15 giorni. Il ricevimento di somministrato ossigeno ad alto flusso cannula nasale o ventilazione non invasiva tra la randomizzazione e 15 giorni. La durata della permanenza in ospedale.

La morte in ospedale. Complicanze tromboemboliche. Il danno renale acuto. E il numero di giorni che vivi e liberi da supporto respiratorio fino a 15 giorni., Un giorno vivo e privo di supporto respiratorio è stato definito come qualsiasi giorno in cui il paziente non ha ricevuto ossigeno supplementare o ventilazione meccanica invasiva o non invasiva, dalla randomizzazione al giorno 15.

Ai pazienti deceduti durante la finestra di 15 giorni è stato assegnato un valore di 0 giorni vivi e privi di supporto respiratorio in questa valutazione. I risultati di sicurezza sono elencati nell'Appendice supplementare., Tutti i risultati dello studio sono stati valutati dai ricercatori del sito, che erano a conoscenza delle assegnazioni del gruppo di studio (tranne come indicato sopra per i pazienti che erano stati dimessi prima del giorno 15 e che sono stati valutati per l'esito primario mediante un colloquio telefonico in cieco). Non è stata eseguita alcuna sentenza formale dei risultati dello studio. Calcolo della dimensione del campione e modifiche del protocollo avevamo originariamente previsto che lo studio includesse 630 pazienti, utilizzando la popolazione di analisi intention-to-treat, con un risultato ordinale a sei livelli come risultato primario, come descritto nell'Appendice supplementare., Tuttavia, prima che la prima analisi ad interim è stato condotto, abbiamo cambiato il primario-valutazione del risultato di sette a livello di scala ordinale e le principali analisi della popolazione con l'intento di trattare la popolazione ad una modifica intenzione a trattare popolazione che ha incluso solo i pazienti con una diagnosi di Covid-19 che era stato confermato da reverse-transcriptase–polimerasi reazione a catena (RT-PCR) test (utilizzando il test disponibili in ogni sito)., La modifica all'uso della scala ordinale a sette livelli è stata adottata perché il 10 aprile 2020 (prima che il primo paziente arruolato avesse raggiunto 15 giorni di follow-up), abbiamo stabilito la capacità di ottenere informazioni di 15 giorni sulle limitazioni sulle attività con l'uso di interviste telefoniche in cieco.

Abbiamo quindi aggiunto un altro livello al risultato ordinale di sei livelli, dividendo il primo livello (non ricoverato in ospedale) in due livelli (Livello 1, non ricoverato in ospedale e senza limitazioni sulle attività. E Livello 2, non ricoverato in ospedale ma con limitazioni sulle attività)., La modifica alla popolazione di intention-to-treat modificata è stata adottata perché, nell'ipotesi che il trattamento avrebbe effetti benefici sull'esito primario solo per i pazienti che avevano una diagnosi confermata, l'inclusione di casi non confermati diminuirebbe la dimensione e la potenza dell'effetto stimato. Come cambiamento correlato, abbiamo aggiunto il giudizio esterno di casi non confermati, che sono stati classificati come probabili, possibili o probabilmente non Covid-19 (vedi L'Appendice supplementare)., La dimensione del campione è stata rivista con l'uso della distribuzione globale del risultato ordinale a sette livelli al giorno 15 osservato tra i primi 120 pazienti, con i livelli da 1 a 7 che hanno le seguenti proporzioni di pazienti. 60%, 19%, 7%, 1%, 1%, 5%, e 7%, rispettivamente.

Con 630 pazienti che erano stati sottoposti a randomizzazione e 510 pazienti inclusi nell'analisi intent-to-treat modificata, abbiamo calcolato che lo studio avrebbe avuto l ' 80% di potenza per rilevare un odds ratio di 0.,5 tra gruppi (confronti due per due), con un livello di significatività del 5% e con aggiustamento Bonferroni per confronti multipli (α=5%, diviso per 3 per ciascun confronto).13 analisi statistica Il risultato primario è stato analizzato mediante regressione logistica ordinale mista con intercettazione casuale in base al sito, assumendo quote proporzionali. Riportiamo tutti i confronti due per due. I risultati binari sono stati valutati con l'uso di un modello misto di regressione logistica, ad eccezione della mortalità ospedaliera, che è stata valutata con un modello di rischi proporzionali alla Cox., I risultati continui sono stati valutati mediante regressione lineare generalizzata o modelli misti per variabili ripetute, a seconda dei casi. Tutti i modelli sono stati adattati per l'età e l'uso di ossigeno supplementare al momento del ricovero.

Abbiamo anche eseguito analisi di sensibilità che includevano tutti i pazienti che erano stati sottoposti a randomizzazione (popolazione intention-to-treat) E Analisi di sensibilità per l'esito primario per i seguenti gruppi. Pazienti con Covid-19 definitivo, probabile o possibile. E pazienti con Covid-19 definitivo o probabile. Sono state prese in considerazione altre due popolazioni., Una popolazione di efficacia comprendeva pazienti con una diagnosi confermata che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco di prova assegnato.

La popolazione di sicurezza includeva pazienti in base ai farmaci ricevuti, indipendentemente dal gruppo di prova assegnato o dal risultato del test Covid-19. Abbiamo pianificato tre analisi intermedie, da condurre quando 120 pazienti, 315 pazienti e 504 pazienti avevano completato 15 giorni di follow-up. Tuttavia, è stata condotta solo la prima analisi intermedia., A causa dell'iscrizione più rapida del previsto, i dati sui risultati primari per la seconda e la terza analisi intermedia erano disponibili solo al termine del reclutamento di prova. Dopo una discussione con il Comitato di monitoraggio dei dati e della sicurezza, la seconda e la terza analisi intermedia sono state annullate.

Il Comitato di monitoraggio dei dati e della sicurezza utilizzato Haybittleâ € " peto14 confini di arresto, con una soglia di valore P inferiore a 0,001 per interrompere la sperimentazione per la sicurezza e una soglia di valore P inferiore a 0,0001 per interrompere la sperimentazione per l'efficacia., Non abbiamo regolato i valori finali del test di ipotesi per analisi sequenziali. Le analisi sono state eseguite con l'uso del software R (R Core Team).I valori di 15 P per l'esito primario sono stati aggiustati con L'uso della correzione Bonferroni. Non sono riportati valori di P per gli esiti secondari. Le larghezze degli intervalli di confidenza per gli esiti secondari non sono state aggiustate per confronti multipli, pertanto gli intervalli non devono essere utilizzati per dedurre effetti definitivi del trattamento.

I valori di P per le analisi di sicurezza non sono stati adeguati data l'importanza di identificare potenziali segnali di danno., Ulteriori dettagli sulle analisi statistiche sono forniti nell'Appendice supplementare.Grafica interattivac'è un ampio consenso sul fatto che i test diffusi su SARS-CoV-2 siano essenziali per riaprire in sicurezza gli Stati Uniti. Una grande preoccupazione è stata la disponibilità dei test, ma la precisione dei test potrebbe rivelarsi un problema più ampio a lungo termine.Mentre il dibattito si è concentrato sull'accuratezza dei test anticorpali, che identificano l'infezione precedente, i test diagnostici, che identificano l'infezione attuale, hanno ricevuto meno attenzione. Ma test diagnostici imprecisi minano gli sforzi di contenimento della pandemia.,I test diagnostici (in genere che coinvolgono un tampone nasofaringeo) possono essere imprecisi in due modi. Un risultato falso positivo etichetta erroneamente una persona infetta, con conseguenze tra cui quarantena non necessaria e tracciamento dei contatti.

Risultati falsi negativi sono più consequenziali, perché le persone infette †"che potrebbero essere asintomatici â€" non possono essere isolati e possono infettare gli altri.,Data la necessità di sapere quanto bene i test diagnostici escludono l'infezione, ita€™S importante rivedere la valutazione della precisione dei test da parte della Food and Drug Administration (FDA) e ricercatori clinici, così come l'interpretazione dei risultati dei test in una pandemia.La FDA ha concesso autorizzazioni D'uso di emergenza (EUA) ai produttori di test commerciali e ha emesso linee guida sulla convalida dei test.1 l'agenzia richiede la misurazione delle prestazioni dei test analitici e clinici., La sensibilità analitica indica la probabilità che il test sia positivo per il materiale contenente eventuali ceppi virali e la concentrazione minima che il test può rilevare. La specificità analitica indica la probabilità che il test sia negativo per il materiale contenente agenti patogeni diversi dal virus bersaglio.Le valutazioni cliniche, che valutano le prestazioni di un test su campioni di pazienti, variano tra i produttori., La FDA preferisce l'uso di â € œnatural clinical specimens” ma ha permesso l'uso di “contrived specimens” prodotto aggiungendo RNA virale o virus inattivato al materiale clinico avanzato. Normalmente, gli studi di test-performance comportano che i pazienti siano sottoposti a un test di indice e un test di standard di “reference che determina il loro vero stato. La sensibilità clinica è la proporzione di test di indice positivi nei pazienti che di fatto hanno la malattia in questione.

La sensibilità e la sua misurazione possono variare con l'impostazione clinica., Per una persona malata, il test standard di riferimento è probabilmente una diagnosi clinica, idealmente stabilita da una giuria indipendente i cui membri non sono a conoscenza dei risultati del test indice. Per SARS-CoV-2, non è chiaro se la sensibilità di qualsiasi test commerciale AUTORIZZATO DALLA FDA sia stata valutata in questo modo., Sotto L'EUAs, la FDA fa consentire alle aziende di dimostrare le prestazioni dei test clinici stabilendo il nuovo accordo testâ € ™s con un Autorizzato reverse-transcriptase†" polimerasi-chain-reaction (RT-PCR) test in materiale positivo noto da persone sintomatiche o Provini artificiosi. L'uso di campioni noti positivi o artificiali può portare a sopravvalutazioni della sensibilità al test, poiché i tamponi possono perdere materiale infetto nella pratica.,1LA progettazione di uno standard di riferimento per misurare la sensibilità dei test SARS-CoV-2 in persone asintomatiche è un problema irrisolto che richiede un'attenzione urgente per aumentare la fiducia nei risultati dei test a fini di tracciamento dei contatti o di screening. Seguire semplicemente le persone per il successivo sviluppo dei sintomi può essere inadeguato, poiché possono rimanere asintomatici ma essere infettivi.

La valutazione della sensibilità clinica nelle persone asintomatiche non era stata riportata per nessun test commerciale al 1 ° giugno 2020.,Due studi di Wuhan, in Cina, destano preoccupazione per i test RT-PCR falsi negativi in pazienti con apparente malattia Covid-19. In una preprint, Yang et al. Descritto 213 pazienti ospedalizzati con Covid-19, di cui 37 erano gravemente malati.2 hanno raccolto 205 tamponi per la gola, 490 tamponi nasali e 142 campioni di espettorato (mediana, 3 per paziente) e hanno utilizzato un test RT-PCR approvato dal regolatore Cinese. Nei giorni da 1 a 7 dopo l'insorgenza della malattia, l ' 11% dell'espettorato, il 27% dei campioni nasali e il 40% dei campioni di gola sono stati ritenuti falsamente negativi.

Zhao et al., ha studiato 173 pazienti ospedalizzati con sintomi respiratori acuti e una TAC al torace â € œtypical” di Covid-19, o SARS-CoV-2 rilevato in almeno un campione respiratorio. La sieroconversione anticorpale è stata osservata nel 93%.3 test RT-PCR di campioni respiratori prelevati nei giorni 1 attraverso 7 di ospedalizzazione erano SARS-CoV-2–positivo in almeno un campione dal 67% dei pazienti. Nessuno studio ha riportato l'utilizzo di un pannello indipendente, ignaro dei risultati dei test dell'indice, per stabilire una diagnosi finale della malattia di Covid-19, che potrebbe aver distorto i ricercatori verso la sovrastima della sensibilità.,In un preprint revisione sistematica di cinque studi (non compresi gli studi Yang e Zhao), che coinvolge 957 pazienti (“under sospetto di Covid-19” o con “confirmed cases”), falsi negativi variava da 2 a 29%.4 tuttavia, la certezza dell'evidenza è stata considerata molto bassa a causa dell'eterogeneità delle stime di sensibilità tra gli studi, della mancanza di risultati accecanti per indicizzare i test nello stabilire le diagnosi e della mancata segnalazione delle caratteristiche chiave RT-PCR.4 nel suo complesso, le prove, sebbene limitate, suscitano preoccupazione per i frequenti risultati falsi negativi della RT-PCR.,Se i test diagnostici SARS-CoV-2 fossero perfetti, un test positivo significherebbe che qualcuno porta il virus e un test negativo che non lo fanno. Con test imperfetti, un risultato negativo significa solo che una persona ha meno probabilità di essere infettata.

Per calcolare la probabilità, si può usare bayesâ € ™ teorema€ che incorpora informazioni sia sulla persona e la precisione del test (recentemente5). Per un test negativo, ci sono due ingressi chiave. Pretest probabilità — una stima, prima del test, della person’S possibilità di essere infettati — e testare la sensibilità., La probabilità di pre-test potrebbe dipendere dalla prevalenza locale di Covid-19, dalla storia di esposizione a SARS-CoV-2 e dai sintomi. Idealmente, la sensibilità clinica e la specificità di ciascun test sarebbero misurate in varie situazioni di vita reale clinicamente rilevanti (ad esempio, varie fonti di campioni, tempi e gravità della malattia).Supponiamo che un test RT-PCR fosse perfettamente specifico (sempre negativo nelle persone non infette da SARS-CoV-2) e che la probabilità più probabile per qualcuno che, ad esempio, si sentiva male dopo uno stretto contatto con qualcuno con Covid-19 fosse del 20%., Se la sensibilità del test fosse del 95% (il 95% delle persone infette risulta positivo), la probabilità di infezione post-test con un test negativo sarebbe dell ' 1%, il che potrebbe essere abbastanza basso da considerare qualcuno non infetto e potrebbe fornire loro la garanzia di visitare parenti ad alto rischio.

La probabilità post-test rimarrebbe al di sotto del 5% anche se la probabilità pretest fosse alta quanto il 50%, una stima più ragionevole per qualcuno con esposizione recente e sintomi precoci in un'area “hot spot”.,Ma la sensibilità per molti test disponibili sembra essere sostanzialmente inferiore. Gli studi sopra citati suggeriscono che il 70% è probabilmente una stima ragionevole. A questo livello di sensibilità, con una probabilità pretest del 50%, la probabilità post-test con un test negativo sarebbe del 23% — troppo alto per assumere in modo sicuro qualcuno non è infetto.Possibilità di infezione da SARS-CoV-2, dato un risultato negativo del Test, secondo la probabilità Pretest. La linea blu rappresenta un test con sensibilità del 70% e specificità del 95%.

La linea verde rappresenta un test con sensibilità del 90% e specificità del 95%., L'ombreggiatura è la soglia per considerare una persona non essere infetta (affermato di essere 5%). La freccia A indica che con il test di sensibilità inferiore, questa soglia non può essere raggiunta se la probabilità di pretest supera circa il 15%. La freccia B indica che per il test di sensibilità superiore, la soglia può essere raggiunta fino a una probabilità pretest di circa il 33%. Un grafico di questo grafico è disponibile su NEJM.org.il grafico mostra come la probabilità di infezione post-test varia con la probabilità pretest per i test con sensibilità bassa (70%) e alta (95%)., La linea orizzontale indica una soglia di probabilità al di sotto della quale sarebbe ragionevole agire come se la persona non fosse infetta (ad esempio, permettendo alla persona di visitare una nonna anziana).

Dove questa soglia dovrebbe essere impostata — Qui, 5% — è un giudizio di valore e varierà con il contesto (ad esempio, inferiore per le persone che visitano un parente ad alto rischio). La soglia evidenzia perché sono necessari test diagnostici molto sensibili., Con un risultato negativo sul test a bassa sensibilità, la soglia viene superata quando la probabilità pretest supera il 15%, ma con un test ad alta sensibilità, si può avere una probabilità pretest fino al 33% E ancora, assumendo la soglia del 5%, essere considerato sicuro per essere in contatto con gli altri.Il grafico evidenzia anche perché gli sforzi per ridurre la probabilità di pretest (ad esempio, allontanando sociale, possibilmente indossando maschere) contano., Se la probabilità pretest diventa troppo alta (superiore al 50%, ad esempio), il test perde il suo valore perché i risultati negativi non possono abbassare la probabilità di infezione abbastanza da raggiungere la soglia.Tracciamo diverse conclusioni. In primo luogo, i test diagnostici aiuteranno ad aprire in modo sicuro il paese, ma solo se i test sono altamente sensibili e convalidati in condizioni realistiche rispetto a uno standard di riferimento clinicamente significativo., In secondo luogo, la FDA dovrebbe garantire che i produttori forniscono dettagli di testsâ € ™ sensibilità clinica e specificità al momento dell'autorizzazione di mercato. Test senza tali informazioni avranno meno rilevanza per la cura del paziente.In terzo luogo, misurare la sensibilità del test nelle persone asintomatiche è una priorità urgente.

Sarà anche importante sviluppare metodi (ad esempio, regole di previsione) per stimare la probabilità pretest di infezione (per le persone asintomatiche e sintomatiche) per consentire il calcolo delle probabilità post-test dopo risultati positivi o negativi., In quarto luogo, i risultati negativi anche su un test altamente sensibile non possono escludere l'infezione se la probabilità pretest è alta, quindi i medici non dovrebbero fidarsi di risultati negativi inaspettati (cioè, assumere un risultato negativo è un “false negative” in una persona con sintomi tipici e l'esposizione nota). E € ™S possibile che l'esecuzione di diversi test simultanei o ripetuti potrebbe superare un individuo testâ € ™s limitata sensibilità. Tuttavia, tali strategie hanno bisogno di convalida.Infine, le soglie per escludere l'infezione devono essere sviluppate per una varietà di situazioni cliniche., Poiché la definizione di queste soglie è un giudizio di valore, l'input pubblico sarà fondamentale..

Pazienti Figura come posso ottenere rocaltrol 1. Figura 1. Iscrizione e come posso ottenere rocaltrol randomizzazione. Dei 1107 pazienti che sono stati valutati per l'ammissibilità, 1063 sono stati sottoposti a randomizzazione.

541 sono come posso ottenere rocaltrol stati assegnati al gruppo remdesivir e 522 al gruppo placebo (Figura 1). Di quelli assegnati a ricevere remdesivir, 531 pazienti (98,2%) hanno ricevuto il trattamento come assegnato. Quarantanove pazienti hanno interrotto il trattamento con remdesivir prima del giorno 10 come posso ottenere rocaltrol a causa di un evento avverso o di un evento avverso grave diverso dalla morte (36 pazienti) o perché il paziente ha ritirato il consenso (13). Di quelli assegnati a ricevere placebo, 518 pazienti (99.,2%) ha ricevuto placebo come assegnato.

Cinquantatré pazienti hanno interrotto il placebo prima del giorno 10 a causa di un evento avverso o di un evento avverso grave diverso dal decesso (36 pazienti), perché il paziente ha ritirato il consenso (15) o perché il paziente è risultato non idoneo per l'arruolamento nello studio come posso ottenere rocaltrol (2). Al 28 aprile 2020, un totale di 391 pazienti nel gruppo remdesivir e 340 nel gruppo placebo avevano completato lo studio fino al giorno 29, recuperato o morto. Otto pazienti che hanno ricevuto remdesivir e 9 che hanno ricevuto placebo hanno terminato la loro partecipazione allo studio prima del giorno 29., Ci sono stati 132 pazienti nel gruppo remdesivir e 169 nel gruppo placebo che non si erano ripresi e non avevano completato la visita di follow-up del giorno 29. La popolazione di analisi ha incluso 1059 pazienti per i quali abbiamo almeno alcuni dati postbaseline disponibili (538 nel come posso ottenere rocaltrol gruppo remdesivir e 521 nel gruppo placebo).

Quattro dei 1063 pazienti non sono stati inclusi nell'analisi primaria perché non erano disponibili dati postbaseline al momento del blocco del database. Tabella 1 come posso ottenere rocaltrol. Tabella 1. Caratteristiche demografiche come posso ottenere rocaltrol e cliniche al basale.

L'età media dei pazienti era di 58,9 anni e 64.,Il 3% era di sesso maschile (Tabella 1). Sulla base dell'epidemiologia in evoluzione della Covid-19 durante lo studio, il 79,8% dei pazienti è stato arruolato in siti in Nord America, il 15,3% in Europa e il 4,9% in Asia come posso ottenere rocaltrol (tabella S1). Complessivamente, il 53,2% dei pazienti era bianco, il 20,6% era nero, il 12,6% era asiatico e il 13,6% era indicato come altro o non segnalato. 249 (23,4%) erano ispanici o come posso ottenere rocaltrol latini.

La maggior parte dei pazienti aveva uno (27,0%) o due o più (52,1%) delle condizioni coesistenti prespecificate all'arruolamento, più comunemente ipertensione (49,6%), obesità (37,0%) e diabete mellito di tipo 2 (29,7%)., Il numero mediano di giorni tra l'insorgenza dei sintomi e la randomizzazione è stato di 9 (intervallo interquartile, da 6 a 12). Novecentoquarantatré pazienti (88,7%) avevano una malattia grave all'arruolamento come definito nell'Appendice supplementare. 272 pazienti come posso ottenere rocaltrol (25,6%) soddisfacevano i criteri di categoria 7 sulla scala ordinale, 197 pazienti (18,5%) categoria 6, 421 pazienti (39,6%) Categoria 5 e 127 pazienti (11,9%) categoria 4. C'erano 46 (4,3%) pazienti che avevano dati di scala ordinale mancanti all'arruolamento.

Non sono stati come posso ottenere rocaltrol osservati squilibri sostanziali nelle caratteristiche basali tra il gruppo trattato con remdesivir e il gruppo trattato con placebo. Risultato Primario Figura 2. Figura 2., Il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze come posso ottenere rocaltrol parti. Cumulativo di recupero delle stime sono riportati nella popolazione complessiva (Pannello A), in pazienti con un punteggio di riferimento di 4 su scala ordinale (non riceve ossigeno.

Pannello B), in quelli come posso ottenere rocaltrol con un punteggio di riferimento di 5 (ricezione di ossigeno. Pannello C), in quelli con un punteggio di riferimento di 6 (ricezione di ossigeno ad alto flusso o ventilazione meccanica non invasiva. Pannello D), e in quelli con un punteggio di riferimento di 7 (ricezione di ventilazione meccanica o ECMO. Pannello E) come posso ottenere rocaltrol.

Tabella 2. Tabella 2., Risultati complessivi e in base al punteggio sulla scala come posso ottenere rocaltrol ordinale nella popolazione Intention-to-Treat. Figura 3. Figura 3 come posso ottenere rocaltrol.

Tempo di recupero in base al sottogruppo. Le larghezze degli intervalli di confidenza non sono state adeguate per la molteplicità e quindi non possono essere utilizzate per dedurre gli effetti del trattamento come posso ottenere rocaltrol. Razza e gruppo etnico sono stati segnalati dai pazienti. I pazienti del gruppo remdesivir hanno avuto un tempo di recupero più breve rispetto ai pazienti del gruppo placebo come posso ottenere rocaltrol (mediana, 11 giorni, rispetto ai 15 giorni.

Rapporto di frequenza per il recupero, intervallo di confidenza 1,32. 95% [CI], da 1,12 a 1,55;P<. 0.,001. 1059 pazienti (Figura 2 e Tabella 2).

Tra i pazienti con un punteggio ordinale basale di 5 (421 pazienti), il ratio per il recupero è stato di 1,47 (IC al 95%, da 1,17 a 1,84). Tra i pazienti con un punteggio basale di 4 (127 pazienti) e quelli con un punteggio basale di 6 (197 pazienti), le stime del ratio per il recupero sono state rispettivamente di 1,38 (IC al 95%, da 0,94 a 2,03) e 1,20 (IC al 95%, da 0,79 a 1,81). Per quelli che ricevevano ventilazione meccanica o ECMO all'arruolamento (punteggi ordinali basali di 7. 272 pazienti), il rapporto di tasso per il recupero era 0,95 (IC al 95%, da 0,64 a 1,42)., Un test di interazione del trattamento con il punteggio basale sulla scala ordinale non è stato significativo.

È stata condotta un'analisi di aggiustamento per il punteggio ordinale basale come variabile di stratificazione per valutare l'effetto complessivo (della percentuale di pazienti in ciascuna categoria di punteggio ordinale al basale) sull'esito primario. Questa analisi aggiustata ha prodotto una stima simile dell'effetto del trattamento (rapporto di tasso per il recupero, 1,31. IC al 95%, 1,12-1,54. 1017 pazienti).

La tabella S2 nell'Appendice supplementare mostra i risultati in base allo strato di gravità basale da lieve a moderato rispetto a grave., I pazienti sottoposti a randomizzazione durante i primi 10 giorni dopo l'insorgenza dei sintomi aveva un rapporto di tasso per il recupero di 1,28 (95% CI, da 1,05 a 1.57. 664 pazienti), mentre i pazienti sottoposti a randomizzazione più di 10 giorni dopo l'insorgenza dei sintomi aveva un rapporto di tasso per il recupero di 1,38 (95% CI, da 1,05 a 1.81. 380 pazienti) (Figura 3). Risultato secondario chiave le probabilità di miglioramento del punteggio della scala ordinale erano più alte nel gruppo trattato con remdesivir, come determinato da un modello proporzionale di probabilità alla visita del giorno 15, rispetto al gruppo trattato con placebo (odds ratio per il miglioramento, 1,50.

IC al 95%, 1,18 a 1.,91. P=0,001. 844 pazienti) (Tabella 2 e Fig. S5).

La mortalità è stata numericamente inferiore nel gruppo trattato con remdesivir rispetto al gruppo trattato con placebo, ma la differenza non è stata significativa (hazard ratio per la morte, 0,70. IC al 95%, da 0,47 a 1,04. 1059 pazienti). Le stime Kaplan–Meier di mortalità da 14 giorni sono stati 7,1% e 11,9% nei gruppi remdesivir e placebo, rispettivamente (Tabella 2).

Le stime Kaplanâ € " Meier di mortalità di 28 giorni non sono riportati in questa analisi preliminare, dato il gran numero di pazienti che doveva ancora completare giorno 29 visite., Un'analisi con aggiustamento per il punteggio ordinale basale come variabile di stratificazione ha mostrato un hazard ratio per la morte di 0,74 (IC al 95%, da 0,50 a 1,10). Esiti di sicurezza si sono verificati eventi avversi gravi in 114 pazienti (21,1%) nel gruppo di remdesivir e 141 pazienti (27,0%) nel gruppo placebo (tabella S3). 4 eventi (2 in ciascun gruppo) sono stati giudicati dagli investigatori del sito come correlati a remdesivir o placebo. Nel gruppo trattato con remdesivir (5,2% dei pazienti) e 42 nel gruppo trattato con placebo (8,0% dei pazienti) sono stati osservati 28 eventi avversi gravi di insufficienza respiratoria., Insufficienza respiratoria acuta, ipotensione, polmonite virale e danno renale acuto sono stati leggermente più comuni tra i pazienti del gruppo placebo.

Nessun decesso è stato considerato correlato all'assegnazione del trattamento, come giudicato dagli investigatori del sito. Gli eventi avversi di Grado 3 o 4 si sono verificati in 156 pazienti (28,8%) nel gruppo trattato con remdesivir e in 172 nel gruppo trattato con placebo (33,0%) (tabella S4). Gli eventi avversi più comuni nel gruppo remdesivir sono stati anemia o diminuzione dell'emoglobina (43 eventi [7,9%], rispetto a 47 [9.,0%] nel gruppo placebo). Il danno renale acuto, diminuzione del tasso stimato di filtrazione glomerulare o della clearance della creatinina, o aumento della creatinina nel sangue (40 eventi [7.4%], rispetto al 38 [7.3%]).

Piressia (27 eventi [5.0%], in quanto rispetto alle 17 [3.3%]). Iperglicemia o aumento del livello di glucosio nel sangue (22 eventi [4.1%], in quanto rispetto alle 17 [3.3%]) e l'incremento delle transaminasi quali alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, o entrambi (22 eventi [4.1%], rispetto al 31 [5.9%])., Altrimenti, l'incidenza degli eventi avversi non è risultata significativamente diversa tra il gruppo remdesivir e il gruppo placebo.Progettazione e supervisione dello studio lo studio di recupero è stato progettato per valutare gli effetti dei potenziali trattamenti nei pazienti ospedalizzati con Covid-19 presso 176 organizzazioni del Servizio Sanitario Nazionale nel Regno Unito ed è stato supportato dal National Institute for Health Research Clinical Research Network. (I dettagli relativi a questa sperimentazione sono forniti nell'Appendice supplementare, disponibile con il testo completo di questo articolo all'indirizzo NEJM.org.,) Lo studio è coordinato dal Dipartimento Nuffield per la salute della popolazione dell'Università di Oxford, lo sponsor dello studio. Anche se la randomizzazione dei pazienti a ricevere desametasone, idrossiclorochina, o lopinavir€“ritonavir è stato ora interrotto, lo studio continua randomizzazione ai gruppi che ricevono azitromicina, tocilizumab, o plasma convalescente., I pazienti ospedalizzati erano eleggibili per lo studio se avevano un'infezione da SARS-CoV-2 clinicamente sospetta o confermata in laboratorio e nessuna storia medica che, secondo il parere del medico curante, avrebbe potuto mettere i pazienti a rischio sostanziale se dovessero partecipare allo studio.

Inizialmente, il reclutamento era limitato ai pazienti che avevano almeno 18 anni, ma il limite di età è stato rimosso a partire dal 9 maggio 2020. Le donne in gravidanza o in allattamento erano eleggibili. Il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i pazienti o da un rappresentante legale se non erano in grado di fornire il consenso., Lo studio è stato condotto in conformità con i principi delle linee guida sulla buona pratica clinica della Conferenza Internazionale sull'armonizzazione ed è stato approvato dalla UK Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency e dal Cambridge East Research Ethics Committee. Il protocollo con il relativo piano di analisi statistica è disponibile all'indirizzo NEJM.org e sul sito Web di prova a www.recoverytrial.net.

La versione iniziale del manoscritto è stata redatta dal primo e dall'ultimo autore, sviluppata dal Comitato di scrittura e approvata da tutti i membri del comitato direttivo del processo., I finanziatori non hanno avuto alcun ruolo nell'analisi dei dati, nella preparazione o approvazione del manoscritto, o nella decisione di presentare il manoscritto per la pubblicazione. I primi e gli ultimi membri del Comitato di scrittura garantiscono la completezza e l'accuratezza dei dati e la fedeltà dello studio al protocollo e al piano di analisi statistica., Randomizzazione abbiamo raccolto i dati di base utilizzando un modulo di case-report basato sul Web che includeva dati demografici, il livello di supporto respiratorio, le principali malattie coesistenti, l'idoneità del trattamento di prova per un particolare paziente e la disponibilità del trattamento nel sito di prova. La randomizzazione è stata eseguita con l'uso di un sistema basato sul Web con occultamento dell'assegnazione del gruppo di prova., I pazienti eleggibili e consenzienti sono stati assegnati in un rapporto 2. 1 a ricevere il solito standard di cura da solo o il solito standard di cura più desametasone orale o endovenoso (alla dose di 6 mg una volta al giorno) per un massimo di 10 giorni (o fino alla dimissione ospedaliera se prima) o a ricevere uno degli altri trattamenti adatti e disponibili che sono stati valutati nello studio.

Per alcuni pazienti, il desametasone non era disponibile in ospedale al momento dell'iscrizione o era considerato dal medico curante come indicato o sicuramente controindicato., Questi pazienti sono stati esclusi dal confronto randomizzato tra Desametasone e cure usuali e quindi non sono stati inclusi in questo rapporto. Il trattamento assegnato in modo casuale è stato prescritto dal medico curante. I pazienti e i membri locali dello staff dello studio erano a conoscenza dei trattamenti assegnati. Procedure un unico modulo di follow-up on-line doveva essere completato quando i pazienti sono stati dimessi o erano morti o a 28 giorni dopo la randomizzazione, a seconda di quale si è verificato prima., Le informazioni sono state registrate per quanto riguarda il patients’ aderenza al trattamento assegnato, la ricezione di altri trattamenti di prova, la durata del ricovero, la ricezione di supporto respiratorio (con la durata e il tipo), la ricezione di supporto renale, e lo stato vitale (compresa la causa della morte).

Inoltre, abbiamo ottenuto l'assistenza sanitaria di routine e i dati del registro, comprese le informazioni sullo stato vitale (con data e causa del decesso), la dimissione dall'ospedale e la terapia di supporto respiratorio e renale., Outcome Measures il risultato primario è stato la mortalità per tutte le cause entro 28 giorni dalla randomizzazione. Ulteriori analisi sono state specificate a 6 mesi. Gli esiti secondari erano il tempo fino alla dimissione dall'ospedale e, tra i pazienti che non ricevevano ventilazione meccanica invasiva al momento della randomizzazione, la successiva ricezione di ventilazione meccanica invasiva (inclusa l'ossigenazione della membrana extracorporea) o la morte., Altri risultati clinici prespecificati includevano mortalità specifica per causa, ricezione di emodialisi renale o emofiltrazione, aritmia cardiaca maggiore (registrata in un sottogruppo) e ricezione e durata della ventilazione. Analisi statistica come indicato nel protocollo, non è stato possibile stimare adeguate dimensioni del campione quando lo studio era in programma all'inizio della pandemia di Covid-19., Come prova progredito, la prova del comitato direttivo, i cui membri erano a conoscenza dei risultati della prova di confronto, ha stabilito che se a 28 giorni di mortalità è stata del 20%, quindi l'iscrizione di almeno 2000 pazienti nel gruppo desametasone e 4000 in la consueta cura del gruppo è fornire una potenza di almeno il 90% a su due lati di P valore di 0,01 per rilevare un clinicamente rilevanti proporzionale riduzione del 20% (assoluta differenza di 4 punti percentuali) tra i due gruppi., Di conseguenza, l ' 8 giugno 2020, il comitato direttivo ha chiuso il reclutamento nel gruppo desametasone, poiché le iscrizioni avevano superato i 2000 pazienti.

Per l 'esito primario della mortalità a 28 giorni, è stato utilizzato l' hazard ratio da regressione di Cox per stimare il tasso di mortalità. Tra i pochi pazienti (0,1%) che non erano stati seguiti per 28 giorni al momento del taglio dei dati il 6 luglio 2020, i dati sono stati censurati in quella data o il giorno 29 se il paziente era già stato dimesso., Cioè, in assenza di informazioni contrarie, si presumeva che questi pazienti fossero sopravvissuti per 28 giorni. Le curve di sopravvivenza di Kaplan–Meier sono state costruite per mostrare la mortalità cumulativa nel periodo di 28 giorni. La regressione di Cox è stata utilizzata per analizzare l'esito secondario della dimissione ospedaliera entro 28 giorni, con la censura dei dati al giorno 29 per i pazienti che erano morti durante il ricovero., Per l'esito secondario composito prespecificato di ventilazione meccanica invasiva o morte entro 28 giorni (tra i pazienti che non ricevevano ventilazione meccanica invasiva alla randomizzazione), la data precisa di ventilazione meccanica invasiva non era disponibile, quindi è stato utilizzato un modello di regressione log-binomiale per stimare il rapporto di rischio.

Tabella 1. Tabella 1. Caratteristiche dei pazienti al basale, in base all'assegnazione del trattamento e al livello di supporto respiratorio. Attraverso il gioco d'azzardo nella randomizzazione non stratificata, l'età media era 1.,1 anno più vecchio fra i pazienti nel gruppo desametasone che fra quelli nel gruppo di cura usuale (Tabella 1).

Per tenere conto di questo squilibrio in un importante fattore prognostico, le stime dei rapporti di tasso sono state aggiustate per l'età di base in tre categorie (<70 anni, 70-79 anni e ≥80 anni). Questo aggiustamento non è stato specificato nella prima versione del piano di analisi statistica, ma è stato aggiunto una volta che lo squilibrio in età è diventato evidente. I risultati senza adeguamento dell'età (corrispondenti alla prima versione del piano di analisi) sono forniti nell'Appendice supplementare., Le analisi prespecificate del risultato primario sono state eseguite in cinque sottogruppi, come definito dalle caratteristiche alla randomizzazione. Età, sesso, livello di supporto respiratorio, giorni dall'inizio dei sintomi e rischio di mortalità previsto a 28 giorni.

(Un'ulteriore analisi prespecificata del sottogruppo riguardante la razza sarà condotta una volta completata la raccolta dei dati.) Nei sottogruppi prespecificati, abbiamo stimato i rapporti di tasso (o i rapporti di rischio in alcune analisi) e i loro intervalli di confidenza utilizzando modelli di regressione che includevano un termine di interazione tra l'assegnazione del trattamento e il sottogruppo di interesse., I test del Chi-quadrato per la tendenza lineare attraverso le stime di log specifiche del sottogruppo sono stati quindi eseguiti in conformità con il piano prespecificato. Tutti i valori P sono a due lati e sono mostrati senza regolazione per test multipli. Tutte le analisi sono state eseguite secondo il principio intention-to-treat. Il database completo è detenuto dal team di prova, che ha raccolto i dati dai siti di prova ed eseguito le analisi presso il Nuffield Department of Population Health, Università di Oxford.Popolazione Dello Studio Tabella 1.

Tabella 1. Caratteristiche dei partecipanti al processo mRNA-1273 al momento dell'iscrizione., I 45 partecipanti iscritti hanno ricevuto la loro prima vaccinazione tra il 16 marzo e il 14 aprile 2020 (Fig. S1). Tre partecipanti non hanno ricevuto la seconda vaccinazione, tra cui uno nel gruppo 25-μg che ha avuto orticaria su entrambe le gambe, con Inizio 5 giorni dopo la prima vaccinazione, e due (uno nel gruppo 25-μg e uno nel gruppo 250-μg) che hanno saltato la seconda finestra di vaccinazione a causa dell'isolamento per sospetto Covid-19 mentre i risultati del test, Tutti hanno continuato a partecipare alle visite di prova programmate., Le caratteristiche demografiche dei partecipanti all'iscrizione sono riportate nella Tabella 1.

Sicurezza del vaccino non sono stati osservati eventi avversi gravi e non sono state rispettate le regole di interruzione prespecificata degli Studi. Come notato sopra, un partecipante al gruppo 25-μg è stato ritirato a causa di un evento avverso non richiesto, orticaria transitoria, giudicato correlato alla prima vaccinazione. Figura 1. Figura 1.

Eventi avversi sistemici e locali. La gravità degli eventi avversi sollecitati è stata classificata come lieve, moderata o grave (vedere tabella S1).,Dopo la prima vaccinazione, gli eventi avversi sistemici sollecitati sono stati segnalati da 5 partecipanti (33%) nel gruppo 25-μg, 10 (67%) nel Gruppo 100-μg e 8 (53%) nel gruppo 250-μg. Tutti erano di gravità lieve o moderata (Figura 1 e tabella S2). Gli eventi avversi sistemici sollecitati sono stati più comuni dopo la seconda vaccinazione e si sono verificati in 7 dei partecipanti 13 (54%) nel gruppo 25-μg, tutti i 15 nel Gruppo 100-μg e tutti i 14 nel gruppo 250-μg, con 3 di quei partecipanti (21%) che hanno segnalato uno o più eventi gravi.

Nessuno dei partecipanti ha avuto febbre dopo la prima vaccinazione., Dopo la seconda vaccinazione, nessun partecipante nel gruppo 25-μg, 6 (40%) nel Gruppo 100-μg e 8 (57%) nel gruppo 250-μg ha riportato febbre. Uno degli eventi (Temperatura massima, 39,6 °C) nel gruppo 250-μg è stato classificato grave. (Ulteriori dettagli sugli eventi avversi per quel partecipante sono forniti nell'Appendice supplementare.) Gli eventi avversi locali, quando presenti, erano quasi tutti lievi o moderati, e il dolore al sito di iniezione era comune., In entrambe le vaccinazioni, gli eventi avversi sistemici e locali sollecitati che si sono verificati in più della metà dei partecipanti hanno incluso affaticamento, brividi, mal di testa, mialgia e dolore al sito di iniezione. La valutazione della sicurezza dei valori clinici di laboratorio di grado 2 o superiore e degli eventi avversi non richiesti non ha rivelato alcun motivo di preoccupazione (Appendice supplementare e tabella S3).

Risposte anticorpali leganti SARS-CoV-2 Tabella 2. Tabella 2. Risposte medie geometriche del saggio di immunogenicità umorale all'mRNA-1273 nei partecipanti e nei campioni di siero convalescenti. Figura 2.

Figura 2., Anticorpi SARS-CoV - 2 e risposte di neutralizzazione. Sono mostrati i titoli IgG del test immunoassorbente enzimatico-collegato (ELISA) della media geometrica A S-2P (Pannello A) e dominio di legame del recettore (Pannello B), risposte PsVNA ID50 (Pannello C) e risposte live virus PRNT80 (pannello D). Nel Pannello A e nel Pannello B, Le scatole e le barre orizzontali indicano rispettivamente l'intervallo interquartile (IQR) e l'area mediana sotto la curva (AUC). Gli endpoint dei baffi sono uguali ai valori massimo e minimo inferiori o superiori alla mediana ±1,5 volte l'IQR., Il pannello di siero convalescente comprende campioni di 41 partecipanti.

I punti rossi indicano i campioni 3 che sono stati testati anche nel test PRNT. Gli altri 38 campioni sono stati utilizzati per calcolare le statistiche di riepilogo per il box plot nel Pannello di siero convalescente. Nel Pannello C, Le scatole e le barre orizzontali indicano rispettivamente IQR e ID50 mediano. I punti finali del baffo sono uguali ai valori massimo e minimo inferiori o superiori alla mediana ±1,5 volte l'IQR.

Nel Pannello di siero convalescente, i punti rossi indicano i 3 campioni che sono stati testati anche nel test PRNT., Gli altri 38 esemplari sono stati utilizzati per calcolare le statistiche di riepilogo per il box plot nel pannello convalescente. Nel pannello D, Le scatole e le barre orizzontali indicano rispettivamente IQR e prnt80 mediano. I punti finali del baffo sono uguali ai valori massimo e minimo inferiori o superiori alla mediana ±1,5 volte l'IQR. I tre campioni di siero convalescente sono stati testati anche in test ELISA e PsVNA.

A causa della natura ad alta intensità di tempo del test PRNT, per questo rapporto preliminare, i risultati PRNT erano disponibili solo per i gruppi di dosaggio 25-μg e 100-μg.,I titoli Medi geometrici delle IgG degli anticorpi leganti (GMTs) A S-2P sono aumentati rapidamente dopo la prima vaccinazione, con sieroconversione in tutti i partecipanti entro il giorno 15 (Tabella 2 e figura 2a). Le risposte Dose-dipendenti alla prima e alla seconda vaccinazione erano evidenti. Le risposte anticorpali specifiche di domain–sono state simili per modello e grandezza (figura 2B)., Per entrambi i test, la grandezza mediana delle risposte anticorpali dopo la prima vaccinazione nei gruppi di dose 100-μg e 250-μg era simile alla grandezza mediana nei campioni di siero convalescenti, e in tutti i gruppi di dose la grandezza mediana dopo la seconda vaccinazione era nel quartile superiore dei valori nei campioni di siero convalescenti., Le GMT ELISA s-2P al giorno 57 (299.751 [intervallo di confidenza al 95% {CI}, da 206.071 a 436.020] nel gruppo 25-μg, 782.719 [95% CI, da 619.310 a 989.244] nel Gruppo 100-μg e 1.192.154 [95% CI, da 924.878 a 1.536.669] nel gruppo 250-î¼g) ha superato quello nei campioni di siero convalescenti (142.140 [95% ci, da 81.543 a 247.768]). Risposte di neutralizzazione SARS-CoV-2 nessun partecipante ha avuto risposte rilevabili di PsVNA prima della vaccinazione.

Dopo la prima vaccinazione, sono state rilevate risposte PsVNA in meno della metà dei partecipanti e si è osservato un effetto dose (diluizione inibitoria del 50% [ID50]. Figura 2C, Fig., S8 E Tabella 2. Diluizione inibitoria dell ' 80% [ID80]. Fig.

S2 E Tabella S6). Tuttavia, dopo la seconda vaccinazione, le risposte di PsVNA sono state identificate in campioni di siero di tutti i partecipanti. Il più basso risposte sono state di 25 μg dose di gruppo, con una media geometrica ID50 di 112.3 (95% CI, il 71,2 per 177.1) al giorno 43. Più risposte nei 100 μg e 250-μg gruppi erano simili in grandezza (media geometrica ID50, 343.8 [95% CI, 261.2 per 452.7] e 332.2 [95% CI, 266.3 per 414.5], rispettivamente, al giorno 43)., Queste risposte sono state simili ai valori nella metà superiore della distribuzione dei valori per i campioni di siero convalescenti.

Prima della vaccinazione, nessun partecipante aveva rilevato una neutralizzazione del virus vivo dell ' 80% alla più alta concentrazione sierica testata (diluizione 1:8) nel saggio PRNT. Al giorno 43, l'attività neutralizzante del virus wild-type in grado di ridurre l'infettività SARS-CoV-2 dell ' 80% o più (PRNT80) è stata rilevata in tutti i partecipanti, con risposte medie geometriche di PRNT80 di 339,7 (95% CI, da 184,0 a 627,1) nel gruppo 25-μg e 654,3 (95% CI, da 460,1 a 930,5) 2D)., Le risposte medie neutralizzanti di PRNT80 sono state generalmente pari o superiori ai valori dei tre campioni di siero convalescente testati in questo test. Un buon accordo è stato notato all'interno e tra i valori dei saggi di legame per S-2P e il dominio di legame del recettore e l'attività neutralizzante misurata da PsVNA e PRNT (Figs. S3 attraverso S7), che fornisce il supporto ortogonale per ogni analisi nel caratterizzare la risposta umorale indotta da mRNA-1273.

Risposte delle cellule T di SARS-CoV - 2 le dosi 25-μg e 100-μg hanno suscitato le risposte delle cellule T CD4 (Fig., S9 e S10) che sulla stimolazione da parte dei pool peptidici s-specifici erano fortemente orientati verso l'espressione delle citochine Th1 (fattore di necrosi tumorale α >. Interleuchina 2 >. Interferone Î3), con espressione minima delle citochine di tipo 2 helper T-cell (Th2) (interleuchina 4 e interleuchina 13). Le risposte delle cellule T CD8 A S-2P sono state rilevate a bassi livelli dopo la seconda vaccinazione nel gruppo di dosaggio 100-μg (Fig.

S11).Progettazione e supervisione del Trial abbiamo condotto questo trial a tre gruppi in 55 ospedali in Brasile., La prova è stata progettata dal Comitato Esecutivo (vedi L'Appendice supplementare, disponibile con il testo completo di questo articolo a NEJM.org) e approvato dalla Commissione Nazionale brasiliana per L'etica della ricerca, Dall'agenzia di regolamentazione sanitaria brasiliana (ANVISA) e dai comitati etici nei siti partecipanti. La sperimentazione è stata finanziata dagli ospedali e dagli istituti di ricerca che partecipano alla coalizione Covid-19 Brasile (vedi L'Appendice supplementare). EMS Pharma ha fornito ulteriori finanziamenti e supporto logistico per la sperimentazione e ha anche donato e fornito i farmaci di prova., EMS Pharma non ha avuto alcun ruolo nella conduzione del processo, l'analisi, o la decisione di presentare il manoscritto per la pubblicazione. Lo studio è stato supervisionato da un comitato internazionale indipendente di monitoraggio dei dati e della sicurezza.

Il comitato esecutivo garantisce la completezza e l'accuratezza dei dati e la fedeltà della sperimentazione al protocollo (disponibile all'indirizzo NEJM.org). I partecipanti allo studio includevano pazienti consecutivi di età pari o superiore a 18 anni e che erano stati ricoverati in ospedale con covid-19 sospetto o confermato con 14 o meno giorni dall'insorgenza dei sintomi.,la prova sono stati l'uso di ossigeno supplementare a una velocità di più di 4 litri al minuto, come è amministrato da una cannula nasale o ad un livello di almeno il 40% come è amministrato da una maschera di Venturi. Uso di ossigeno supplementare, gestito da un alto flusso cannula nasale o invasiva o non invasiva ventilazione. L'uso precedente di clorochina, idrossiclorochina, azitromicina, o qualsiasi altro macrolide per più di 24 ore prima iscrizione (e dall'insorgenza dei sintomi).

E una storia di grave tachicardia ventricolare o elettrocardiografici risultati con un intervallo QT corretto (QTc) di almeno 480 msec., Informazioni Complete sui criteri di inclusione ed esclusione sono fornite nell'Appendice supplementare. Tutti i pazienti hanno fornito il consenso informato scritto o elettronico prima della randomizzazione. La randomizzazione, Interventi, e di Follow-up i Pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto di 1:1:1 rapporto di ricevere cure standard (gruppo di controllo), standard care plus hydroxychloroquine alla dose di 400 mg due volte al giorno per 7 giorni (idrossiclorochina-gruppo da sola), o cure standard plus hydroxychloroquine alla dose di 400 mg due volte al giorno più azithromycin alla dose di 500 mg una volta al giorno per 7 giorni., La randomizzazione è stata eseguita in blocchi di sei ed è stata stratificata in base all'uso o al non uso di ossigeno supplementare al momento della randomizzazione. La randomizzazione è stata effettuata centralmente per mezzo di un sistema elettronico di case-report (RedCap) come descritto nell'Appendice supplementare.12 l'attuale assistenza standard per Covid-19 era a discrezione dei medici curanti.

È stato consentito l'uso di glucocorticoidi, altri immunomodulatori, agenti antibiotici e agenti antivirali (vedere L'Appendice supplementare)., La somministrazione di idrossiclorochina o clorochina non era consentita nel gruppo di controllo e l'uso di macrolidi non era consentito nel gruppo di controllo o nel gruppo di sola idrossiclorochina. È stata fornita una guida agli investigatori su come regolare o interrompere il trattamento in base agli effetti collaterali e alle anomalie di laboratorio. I dati sono stati raccolti giornalmente, dalla randomizzazione fino al giorno 15, nel modulo elettronico del case-report., Per i pazienti che sono stati dimessi prima del giorno 15, una telefonata strutturata al paziente o la famiglia patient’s è stata condotta su o dopo il giorno 15 da un intervistatore che non era a conoscenza del gruppo di prova assegnato al fine di valutare lo stato vitale e tornare alle attività di routine. Outcomes il risultato primario è stato lo stato clinico a 15 giorni, valutato con l'uso di una scala ordinale a sette livelli., I punteggi sulla scala sono stati definiti come segue.

Un punteggio di 1 indicato non ricoverato in ospedale senza limitazioni sulle attività. 2, non ricoverato in ospedale ma con limitazioni sulle attività. 3, ricoverato in ospedale e non riceve ossigeno supplementare. 4, ricoverato in ospedale e riceve ossigeno supplementare.

5, ricoverato in ospedale e riceve supplementazione di ossigeno somministrato da una cannula nasale ad alto flusso o ventilazione, Gli esiti secondari includevano lo stato clinico in 7 giorni, valutata con l'uso di un sei a livello di scala ordinale (vedere sotto e vedere l'Appendice Supplementare). Un'indicazione per l'intubazione entro 15 giorni. Il ricevimento di somministrato ossigeno ad alto flusso cannula nasale o ventilazione non invasiva tra la randomizzazione e 15 giorni. La durata della permanenza in ospedale.

La morte in ospedale. Complicanze tromboemboliche. Il danno renale acuto. E il numero di giorni che vivi e liberi da supporto respiratorio fino a 15 giorni., Un giorno vivo e privo di supporto respiratorio è stato definito come qualsiasi giorno in cui il paziente non ha ricevuto ossigeno supplementare o ventilazione meccanica invasiva o non invasiva, dalla randomizzazione al giorno 15.

Ai pazienti deceduti durante la finestra di 15 giorni è stato assegnato un valore di 0 giorni vivi e privi di supporto respiratorio in questa valutazione. I risultati di sicurezza sono elencati nell'Appendice supplementare., Tutti i risultati dello studio sono stati valutati dai ricercatori del sito, che erano a conoscenza delle assegnazioni del gruppo di studio (tranne come indicato sopra per i pazienti che erano stati dimessi prima del giorno 15 e che sono stati valutati per l'esito primario mediante un colloquio telefonico in cieco). Non è stata eseguita alcuna sentenza formale dei risultati dello studio. Calcolo della dimensione del campione e modifiche del protocollo avevamo originariamente previsto che lo studio includesse 630 pazienti, utilizzando la popolazione di analisi intention-to-treat, con un risultato ordinale a sei livelli come risultato primario, come descritto nell'Appendice supplementare., Tuttavia, prima che la prima analisi ad interim è stato condotto, abbiamo cambiato il primario-valutazione del risultato di sette a livello di scala ordinale e le principali analisi della popolazione con l'intento di trattare la popolazione ad una modifica intenzione a trattare popolazione che ha incluso solo i pazienti con una diagnosi di Covid-19 che era stato confermato da reverse-transcriptase–polimerasi reazione a catena (RT-PCR) test (utilizzando il test disponibili in ogni sito)., La modifica all'uso della scala ordinale a sette livelli è stata adottata perché il 10 aprile 2020 (prima che il primo paziente arruolato avesse raggiunto 15 giorni di follow-up), abbiamo stabilito la capacità di ottenere informazioni di 15 giorni sulle limitazioni sulle attività con l'uso di interviste telefoniche in cieco.

Abbiamo quindi aggiunto un altro livello al risultato ordinale di sei livelli, dividendo il primo livello (non ricoverato in ospedale) in due livelli (Livello 1, non ricoverato in ospedale e senza limitazioni sulle attività. E Livello 2, non ricoverato in ospedale ma con limitazioni sulle attività)., La modifica alla popolazione di intention-to-treat modificata è stata adottata perché, nell'ipotesi che il trattamento avrebbe effetti benefici sull'esito primario solo per i pazienti che avevano una diagnosi confermata, l'inclusione di casi non confermati diminuirebbe la dimensione e la potenza dell'effetto stimato. Come cambiamento correlato, abbiamo aggiunto il giudizio esterno di casi non confermati, che sono stati classificati come probabili, possibili o probabilmente non Covid-19 (vedi L'Appendice supplementare)., La dimensione del campione è stata rivista con l'uso della distribuzione globale del risultato ordinale a sette livelli al giorno 15 osservato tra i primi 120 pazienti, con i livelli da 1 a 7 che hanno le seguenti proporzioni di pazienti. 60%, 19%, 7%, 1%, 1%, 5%, e 7%, rispettivamente.

Con 630 pazienti che erano stati sottoposti a randomizzazione e 510 pazienti inclusi nell'analisi intent-to-treat modificata, abbiamo calcolato che lo studio avrebbe avuto l ' 80% di potenza per rilevare un odds ratio di 0.,5 tra gruppi (confronti due per due), con un livello di significatività del 5% e con aggiustamento Bonferroni per confronti multipli (α=5%, diviso per 3 per ciascun confronto).13 analisi statistica Il risultato primario è stato analizzato mediante regressione logistica ordinale mista con intercettazione casuale in base al sito, assumendo quote proporzionali. Riportiamo tutti i confronti due per due. I risultati binari sono stati valutati con l'uso di un modello misto di regressione logistica, ad eccezione della mortalità ospedaliera, che è stata valutata con un modello di rischi proporzionali alla Cox., I risultati continui sono stati valutati mediante regressione lineare generalizzata o modelli misti per variabili ripetute, a seconda dei casi. Tutti i modelli sono stati adattati per l'età e l'uso di ossigeno supplementare al momento del ricovero.

Abbiamo anche eseguito analisi di sensibilità che includevano tutti i pazienti che erano stati sottoposti a randomizzazione (popolazione intention-to-treat) E Analisi di sensibilità per l'esito primario per i seguenti gruppi. Pazienti con Covid-19 definitivo, probabile o possibile. E pazienti con Covid-19 definitivo o probabile. Sono state prese in considerazione altre due popolazioni., Una popolazione di efficacia comprendeva pazienti con una diagnosi confermata che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco di prova assegnato.

La popolazione di sicurezza includeva pazienti in base ai farmaci ricevuti, indipendentemente dal gruppo di prova assegnato o dal risultato del test Covid-19. Abbiamo pianificato tre analisi intermedie, da condurre quando 120 pazienti, 315 pazienti e 504 pazienti avevano completato 15 giorni di follow-up. Tuttavia, è stata condotta solo la prima analisi intermedia., A causa dell'iscrizione più rapida del previsto, i dati sui risultati primari per la seconda e la terza analisi intermedia erano disponibili solo al termine del reclutamento di prova. Dopo una discussione con il Comitato di monitoraggio dei dati e della sicurezza, la seconda e la terza analisi intermedia sono state annullate.

Il Comitato di monitoraggio dei dati e della sicurezza utilizzato Haybittleâ € " peto14 confini di arresto, con una soglia di valore P inferiore a 0,001 per interrompere la sperimentazione per la sicurezza e una soglia di valore P inferiore a 0,0001 per interrompere la sperimentazione per l'efficacia., Non abbiamo regolato i valori finali del test di ipotesi per analisi sequenziali. Le analisi sono state eseguite con l'uso del software R (R Core Team).I valori di 15 P per l'esito primario sono stati aggiustati con L'uso della correzione Bonferroni. Non sono riportati valori di P per gli esiti secondari. Le larghezze degli intervalli di confidenza per gli esiti secondari non sono state aggiustate per confronti multipli, pertanto gli intervalli non devono essere utilizzati per dedurre effetti definitivi del trattamento.

I valori di P per le analisi di sicurezza non sono stati adeguati data l'importanza di identificare potenziali segnali di danno., Ulteriori dettagli sulle analisi statistiche sono forniti nell'Appendice supplementare.Grafica interattivac'è un ampio consenso sul fatto che i test diffusi su SARS-CoV-2 siano essenziali per riaprire in sicurezza gli Stati Uniti. Una grande preoccupazione è stata la disponibilità dei test, ma la precisione dei test potrebbe rivelarsi un problema più ampio a lungo termine.Mentre il dibattito si è concentrato sull'accuratezza dei test anticorpali, che identificano l'infezione precedente, i test diagnostici, che identificano l'infezione attuale, hanno ricevuto meno attenzione. Ma test diagnostici imprecisi minano gli sforzi di contenimento della pandemia.,I test diagnostici (in genere che coinvolgono un tampone nasofaringeo) possono essere imprecisi in due modi. Un risultato falso positivo etichetta erroneamente una persona infetta, con conseguenze tra cui quarantena non necessaria e tracciamento dei contatti.

Risultati falsi negativi sono più consequenziali, perché le persone infette †"che potrebbero essere asintomatici â€" non possono essere isolati e possono infettare gli altri.,Data la necessità di sapere quanto bene i test diagnostici escludono l'infezione, ita€™S importante rivedere la valutazione della precisione dei test da parte della Food and Drug Administration (FDA) e ricercatori clinici, così come l'interpretazione dei risultati dei test in una pandemia.La FDA ha concesso autorizzazioni D'uso di emergenza (EUA) ai produttori di test commerciali e ha emesso linee guida sulla convalida dei test.1 l'agenzia richiede la misurazione delle prestazioni dei test analitici e clinici., La sensibilità analitica indica la probabilità che il test sia positivo per il materiale contenente eventuali ceppi virali e la concentrazione minima che il test può rilevare. La specificità analitica indica la probabilità che il test sia negativo per il materiale contenente agenti patogeni diversi dal virus bersaglio.Le valutazioni cliniche, che valutano le prestazioni di un test su campioni di pazienti, variano tra i produttori., La FDA preferisce l'uso di â € œnatural clinical specimens” ma ha permesso l'uso di “contrived specimens” prodotto aggiungendo RNA virale o virus inattivato al materiale clinico avanzato. Normalmente, gli studi di test-performance comportano che i pazienti siano sottoposti a un test di indice e un test di standard di “reference che determina il loro vero stato. La sensibilità clinica è la proporzione di test di indice positivi nei pazienti che di fatto hanno la malattia in questione.

La sensibilità e la sua misurazione possono variare con l'impostazione clinica., Per una persona malata, il test standard di riferimento è probabilmente una diagnosi clinica, idealmente stabilita da una giuria indipendente i cui membri non sono a conoscenza dei risultati del test indice. Per SARS-CoV-2, non è chiaro se la sensibilità di qualsiasi test commerciale AUTORIZZATO DALLA FDA sia stata valutata in questo modo., Sotto L'EUAs, la FDA fa consentire alle aziende di dimostrare le prestazioni dei test clinici stabilendo il nuovo accordo testâ € ™s con un Autorizzato reverse-transcriptase†" polimerasi-chain-reaction (RT-PCR) test in materiale positivo noto da persone sintomatiche o Provini artificiosi. L'uso di campioni noti positivi o artificiali può portare a sopravvalutazioni della sensibilità al test, poiché i tamponi possono perdere materiale infetto nella pratica.,1LA progettazione di uno standard di riferimento per misurare la sensibilità dei test SARS-CoV-2 in persone asintomatiche è un problema irrisolto che richiede un'attenzione urgente per aumentare la fiducia nei risultati dei test a fini di tracciamento dei contatti o di screening. Seguire semplicemente le persone per il successivo sviluppo dei sintomi può essere inadeguato, poiché possono rimanere asintomatici ma essere infettivi.

La valutazione della sensibilità clinica nelle persone asintomatiche non era stata riportata per nessun test commerciale al 1 ° giugno 2020.,Due studi di Wuhan, in Cina, destano preoccupazione per i test RT-PCR falsi negativi in pazienti con apparente malattia Covid-19. In una preprint, Yang et al. Descritto 213 pazienti ospedalizzati con Covid-19, di cui 37 erano gravemente malati.2 hanno raccolto 205 tamponi per la gola, 490 tamponi nasali e 142 campioni di espettorato (mediana, 3 per paziente) e hanno utilizzato un test RT-PCR approvato dal regolatore Cinese. Nei giorni da 1 a 7 dopo l'insorgenza della malattia, l ' 11% dell'espettorato, il 27% dei campioni nasali e il 40% dei campioni di gola sono stati ritenuti falsamente negativi.

Zhao et al., ha studiato 173 pazienti ospedalizzati con sintomi respiratori acuti e una TAC al torace â € œtypical” di Covid-19, o SARS-CoV-2 rilevato in almeno un campione respiratorio. La sieroconversione anticorpale è stata osservata nel 93%.3 test RT-PCR di campioni respiratori prelevati nei giorni 1 attraverso 7 di ospedalizzazione erano SARS-CoV-2–positivo in almeno un campione dal 67% dei pazienti. Nessuno studio ha riportato l'utilizzo di un pannello indipendente, ignaro dei risultati dei test dell'indice, per stabilire una diagnosi finale della malattia di Covid-19, che potrebbe aver distorto i ricercatori verso la sovrastima della sensibilità.,In un preprint revisione sistematica di cinque studi (non compresi gli studi Yang e Zhao), che coinvolge 957 pazienti (“under sospetto di Covid-19” o con “confirmed cases”), falsi negativi variava da 2 a 29%.4 tuttavia, la certezza dell'evidenza è stata considerata molto bassa a causa dell'eterogeneità delle stime di sensibilità tra gli studi, della mancanza di risultati accecanti per indicizzare i test nello stabilire le diagnosi e della mancata segnalazione delle caratteristiche chiave RT-PCR.4 nel suo complesso, le prove, sebbene limitate, suscitano preoccupazione per i frequenti risultati falsi negativi della RT-PCR.,Se i test diagnostici SARS-CoV-2 fossero perfetti, un test positivo significherebbe che qualcuno porta il virus e un test negativo che non lo fanno. Con test imperfetti, un risultato negativo significa solo che una persona ha meno probabilità di essere infettata.

Per calcolare la probabilità, si può usare bayesâ € ™ teorema€ che incorpora informazioni sia sulla persona e la precisione del test (recentemente5). Per un test negativo, ci sono due ingressi chiave. Pretest probabilità — una stima, prima del test, della person’S possibilità di essere infettati — e testare la sensibilità., La probabilità di pre-test potrebbe dipendere dalla prevalenza locale di Covid-19, dalla storia di esposizione a SARS-CoV-2 e dai sintomi. Idealmente, la sensibilità clinica e la specificità di ciascun test sarebbero misurate in varie situazioni di vita reale clinicamente rilevanti (ad esempio, varie fonti di campioni, tempi e gravità della malattia).Supponiamo che un test RT-PCR fosse perfettamente specifico (sempre negativo nelle persone non infette da SARS-CoV-2) e che la probabilità più probabile per qualcuno che, ad esempio, si sentiva male dopo uno stretto contatto con qualcuno con Covid-19 fosse del 20%., Se la sensibilità del test fosse del 95% (il 95% delle persone infette risulta positivo), la probabilità di infezione post-test con un test negativo sarebbe dell ' 1%, il che potrebbe essere abbastanza basso da considerare qualcuno non infetto e potrebbe fornire loro la garanzia di visitare parenti ad alto rischio.

La probabilità post-test rimarrebbe al di sotto del 5% anche se la probabilità pretest fosse alta quanto il 50%, una stima più ragionevole per qualcuno con esposizione recente e sintomi precoci in un'area “hot spot”.,Ma la sensibilità per molti test disponibili sembra essere sostanzialmente inferiore. Gli studi sopra citati suggeriscono che il 70% è probabilmente una stima ragionevole. A questo livello di sensibilità, con una probabilità pretest del 50%, la probabilità post-test con un test negativo sarebbe del 23% — troppo alto per assumere in modo sicuro qualcuno non è infetto.Possibilità di infezione da SARS-CoV-2, dato un risultato negativo del Test, secondo la probabilità Pretest. La linea blu rappresenta un test con sensibilità del 70% e specificità del 95%.

La linea verde rappresenta un test con sensibilità del 90% e specificità del 95%., L'ombreggiatura è la soglia per considerare una persona non essere infetta (affermato di essere 5%). La freccia A indica che con il test di sensibilità inferiore, questa soglia non può essere raggiunta se la probabilità di pretest supera circa il 15%. La freccia B indica che per il test di sensibilità superiore, la soglia può essere raggiunta fino a una probabilità pretest di circa il 33%. Un grafico di questo grafico è disponibile su NEJM.org.il grafico mostra come la probabilità di infezione post-test varia con la probabilità pretest per i test con sensibilità bassa (70%) e alta (95%)., La linea orizzontale indica una soglia di probabilità al di sotto della quale sarebbe ragionevole agire come se la persona non fosse infetta (ad esempio, permettendo alla persona di visitare una nonna anziana).

Dove questa soglia dovrebbe essere impostata — Qui, 5% — è un giudizio di valore e varierà con il contesto (ad esempio, inferiore per le persone che visitano un parente ad alto rischio). La soglia evidenzia perché sono necessari test diagnostici molto sensibili., Con un risultato negativo sul test a bassa sensibilità, la soglia viene superata quando la probabilità pretest supera il 15%, ma con un test ad alta sensibilità, si può avere una probabilità pretest fino al 33% E ancora, assumendo la soglia del 5%, essere considerato sicuro per essere in contatto con gli altri.Il grafico evidenzia anche perché gli sforzi per ridurre la probabilità di pretest (ad esempio, allontanando sociale, possibilmente indossando maschere) contano., Se la probabilità pretest diventa troppo alta (superiore al 50%, ad esempio), il test perde il suo valore perché i risultati negativi non possono abbassare la probabilità di infezione abbastanza da raggiungere la soglia.Tracciamo diverse conclusioni. In primo luogo, i test diagnostici aiuteranno ad aprire in modo sicuro il paese, ma solo se i test sono altamente sensibili e convalidati in condizioni realistiche rispetto a uno standard di riferimento clinicamente significativo., In secondo luogo, la FDA dovrebbe garantire che i produttori forniscono dettagli di testsâ € ™ sensibilità clinica e specificità al momento dell'autorizzazione di mercato. Test senza tali informazioni avranno meno rilevanza per la cura del paziente.In terzo luogo, misurare la sensibilità del test nelle persone asintomatiche è una priorità urgente.

Sarà anche importante sviluppare metodi (ad esempio, regole di previsione) per stimare la probabilità pretest di infezione (per le persone asintomatiche e sintomatiche) per consentire il calcolo delle probabilità post-test dopo risultati positivi o negativi., In quarto luogo, i risultati negativi anche su un test altamente sensibile non possono escludere l'infezione se la probabilità pretest è alta, quindi i medici non dovrebbero fidarsi di risultati negativi inaspettati (cioè, assumere un risultato negativo è un “false negative” in una persona con sintomi tipici e l'esposizione nota). E € ™S possibile che l'esecuzione di diversi test simultanei o ripetuti potrebbe superare un individuo testâ € ™s limitata sensibilità. Tuttavia, tali strategie hanno bisogno di convalida.Infine, le soglie per escludere l'infezione devono essere sviluppate per una varietà di situazioni cliniche., Poiché la definizione di queste soglie è un giudizio di valore, l'input pubblico sarà fondamentale..

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Introduzioneminecraft è un gioco per computer senza obiettivi acquista la pillola rocaltrol specifici da realizzare. Il gameworld è costituito da cubi tridimensionali acquista la pillola rocaltrol (3D) e oggetti che il giocatore (Steve) può estrarre e costruire in strutture infinitamente complesse (e logicamente impossibili). Steve a volte incontra altri personaggi (â€mobs’), come gli animali e le creature ostili. Egli può â acquista la pillola rocaltrol € spawn’ e distruggerli. Mentre sembra un gioco innocuo di costruzione logica, trasmette alcune idee preoccupanti delusive sul mondo reale., La differenza tra strutture reali e immaginarie è al centro del dibattito secolare sulla categorizzazione dei disturbi mentali.La classificazione nella salute mentale ha avuto varie forme nel corso della storia., Mack e colleghi impostare una storia di classificazione psichiatrica inizio nel 2600 a.

C. Con la Egiziano riferimenti alla malinconia e l'isteria. Attraverso gli Antichi Greci con Hippocrates’ phrenitis, la mania, la malinconia, l'epilessia, isteria e Scita malattia. Attraverso il Rinascimento. Attraverso il 19 ° secolo, la psichiatria con Pinel (conosciuto come il primo psichiatra), Kraepelin (noto per osservazionale di classificazione) e Freud (noto per la classificazione nevrosi e psicosi).,1anche se la storia della classificazione psichiatrica identifica alcune tendenze comuni come le etichette â € melancholia’ e â € hysteria’ che sono sopravvissuti millenni, l'etichetta â € depression’ è relativamente nuovo.

Il primo utilizzo notato da Snaith è dal 1899. €In semplice depressioneâ patologica€¦il paziente mostra una crescente indifferenza al suo ex pursuits†/ ’.2 Snaith ha osservato che gli psichiatri primi anni del 20 ° secolo come Adolf Meyer sperava che â € depressionâ € ™ sarebbe venuto a comprendere una vasta categoria in base al quale le descrizioni dei sottotipi emergerebbero., Ciò non è accaduto fino alla metà del 20 ° secolo. Con la pubblicazione della sesta Classificazione Internazionale delle malattie (ICD) nel 1948 e il Manuale Diagnostico e Statistico dei disturbi mentali (DSM) nel 1952 e le loro successive revisioni, la seconda metà del 20 ° secolo ha visto proliferare le etichette dei sottotipi di depressione., Nel loro studio dei determinanti sociali delle etichette diagnostiche nella depressione, McPherson e Armstrong illustrano come la codificazione dei sottotipi di depressione nella seconda metà del 20 ° secolo è stata modellata dal contesto in evoluzione della psichiatria, comprese le lotte di potere all'interno della professione, un passaggio alla cura della Comunità e lo sviluppo della psicofarmacologia.3durante questo periodo, McPherson e Armstrong descrivono come le versioni successive del DSM servissero da campi di battaglia per controversie professionali e litigi filosofici sulla categorizzazione dei disturbi mentali., DSM I e DSM II sono stati descritti come prodotti di Un'Associazione Psichiatrica Americana dominata da psichiatri psicoanalitici.4 DSM III e DSM III-R sono stati descritti come un rifiuto radicale del pensiero psicoanalitico, un â€neo-Kraepelinian revolution’, un riferimento al osservazionale descrittivo tecniche del 19 ° secolo, psichiatra Emil Kraepelin che, classificati disturbi mentali in due grandi categorie. €demenza praecox’ e â€maniaco-depression’.,5 il DSM III è stato visto da alcuni come un punto di svolta nell'uso del modello medico della malattia mentale, attraverso la fornitura di specifici criteri di inclusione ed esclusione, e l'uso di prove sul campo e di un sistema multiassiale.6 queste ultime aggiunte tecnocratiche all'etichettatura psichiatrica servirono a generare un allineamento molto più stretto tra psichiatria, scienza e medicina.,La codificazione dei disturbi mentali nei manuali è stata descritta da Thomas Schacht come intrinseca alla relazione tra scienza e politica e al modo in cui gli psichiatri ottengono un significativo potere sociale allineandosi alla scienza.7 il suo argomento ha attirato su Szasz, che ha visto l'istituzione di salute mentale come uno stato terapeutico. Zimbardo, che ha descritto la cura psichiatrica come una forza di controllo.

E Foucault, che ha descritto la categorizzazione dei malati di mente come una forza per isolare â€il other’., La critica diagnostica è stata ulteriormente sviluppata attraverso una lente relativista culturale in quanto ciò che gli psichiatri occidentali classificano come depressione è costruito in modo diverso in altre culture.8 considerando queste limitazioni, alcuni critici sono arrivati al punto di sostenere che i sistemi diagnostici psichiatrici dovrebbero essere aboliti.9yet architetti di manuali DSM hanno lavorato duramente per garantire la tecnologia di classificazione è considerato come una vera e propria attività scientifica con solide radici nella filosofia della scienza., In questo contesto, il nostro team di esperti si occupa della gestione e della gestione delle risorse umane e della gestione delle risorse umane.10 l'implicazione è che ci sono posizioni opposte in cui si deve fare una scelta o una via di mezzo forgiata da coloro abbastanza ragionevoli da riconoscere la necessità di pragmatismo al servizio dell'utilità clinica. Il nominalismâ € " dibattito realismo è illustrato utilizzando come metafora tre diverse posizioni di un arbitro di cricket potrebbe assumere chiamando scioperi e palle., La discussione espone due di questi come punti di vista estremi. €ad un extremeâ € / coloro che prendono una visione riduzionisticamente realistica del world’ contro â€il nominalistsâ solipsistic€ / potrebbe contenuto che nulla exists’. Szasz, che è caratterizzato come in possesso di punti di vista particolarmente estremi, è chiamato come un archetipo solipsista. C'è implicito di essere un grado di arroganza associato a questo punto di vista nell'esempio illustrativo in cui l'arbitro afferma â€non ci sono palle e non ci sono scioperi fino a quando io chiamo them’., Frances crea quindi un mezzo per raggruppare due tipi di persone come estremisti filosofici che possono essere licenziati, evitando di affrontare i problemi filosofici che pongono.Frances fornisce poco se qualsiasi giustificazione per la posizione di terra di mezzo, â€ci sono palle e ci sono scioperi e io li chiamo come vedo them’, diverso da concentrarsi sulla sua utilità clinica e la mancanza di utilità clinica nelle alternative â € naÃve realism’ e â€euristicamente sterile solipsism’., La naturale conclusione, il lettore è invitato a raggiungere è che una via di mezzo di una euristica concetto è naturalmente giusto, perché non è estrema ed è naturalmente utile clinicamente, senza specificare in che modo questa posizione è coerente, risolve le due alternative, e in che modo una euristica di costruire che non è â€real’ può essere oggetto di sperimentazione scientifica.In questo modo, i nostri clienti potranno usufruire di una vasta gamma di servizi e servizi.

Il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti per migliorare la tua esperienza di navigazione., L'approccio prototipico viene nuovamente proposto come una via di mezzo clinicamente utile. Le illustrazioni sono tratte da scienze naturali. €un triangolo e un quadrato non sono mai la same’, incitando il lettore a considerare la scienza come privo di valore. L'approccio prototipico emerge come una soluzione naturale, ma gli autori non affrontano il modo in cui un prototipo diagnostico risolve i problemi posti dalle due alternative, né come un prototipo possa essere sottoposto a metodi di scienze naturali.,L'argomento qui presentato non è una difesa del solipsismo o del dualismo. Piuttosto mira a illustrare che se per scopi pragmatici medici e politici scelgono di sorvolare i difetti filosofici nelle pratiche di classificazione, è quindi rischioso andare oltre l'euristica e applicare metodi di scienza naturale a questi costrutti aggiungendo più strati di sottoclassificazione tecnocratica.

In questo modo è più come giocare a Minecraft che a cricket., Il National Institute for Health and Care Excellence (NICE) linea guida per la depressione è preso come esempio degli errori filosofici che possono seguire da giocare Minecraft con dispositivi euristici non sani, in particolare sottocategorie di forme persistenti di depressione. Oltre a servire uno scopo clinico, la diagnosi in medicina è un modo per allocare risorse per le compagnie di assicurazione e costruire linee guida cliniche, che a loro volta determinano il razionamento all'interno del Servizio Sanitario Nazionale., Le conseguenze per i destinatari dell'assistenza sanitaria sono quindi significative. L'utilità clinica non viene probabilmente servita affatto e i pazienti sono lasciati a rischio di cure di scarsa qualità.Eterogeneità della depressione persistenteandrea Jobst e colleghi notano che â€a causa del loro decorso clinico cronico, circa il 40% dei pazienti con CD [depressione cronica] soddisfano anche i criteri per la TRD [depressione resistente al trattamento]…solitamente definiti dal numero di trattamenti biologici non riusciti.,11 Questa posizione si riflette nel DSM VAmerican Psychiatric Association (2013), la European Psychiatric Association (EPA) la guida e l'ICD-11(Organizzazione Mondiale della Sanità, 2018), che utilizzano tutti un â€persistent’ depressione categoria, riconoscendo vagamente definito gruppo misto di lungo termine, difficile da trattare e la depressione, spesso associato con la distimia in comorbidità con i disturbi mentali, diversi tratti di personalità e psicosociale, della disabilità.,In contrasto, il bello 2018 progetto di linee guida separa trattamenti in quelli per †nuovi episodi di depressione. €ulteriore-lineâ € ™ trattamento della depressione (equivalente a TRD), CD e â€depressione con CO-morbidities’. Il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti per migliorare la tua esperienza di navigazione.

Queste categorie e sottocategorie introducono uno sfortunato senso di certezza come se queste etichette rappresentassero cose reali. Segue un'analisi di come queste definizioni si svolgono in termini di raggruppamento di studi randomizzati controllati nella revisione delle prove di Nizza., In particolare, l'analisi rivela la sovrapposizione tra popolazioni in studi che sono stati separati in categorie discrete, rivelando limitazioni significative all'utilità delle etichette di categoria.La definizione NICE di CD richiede campioni di prova per soddisfare i criteri per il disturbo depressivo maggiore (MDD) per 2 anni. Distimia e doppia depressione (MDD sovrapposta alla distimia) sono state incluse. Se il 75% della popolazione dello studio ha soddisfatto questi criteri, lo studio è stato rivisto nella categoria CD.,12 la definizione di TRD (o â€ulteriore linea treatments’) richiesto che il campione di prova aveva dimostrato un â € risposta limitata al precedente treatment’ e randomizzato al trattamento ulteriore linea a questo punto. Se l ' 80% dei partecipanti allo studio ha soddisfatto questi criteri, è stato rivisto nella categoria TRD.13 depressione complessa è stato definito come â € depressione co-esistente con la personalità disorder’.

Per essere classificato come complesso, il 51% dei partecipanti allo studio ha dovuto avere un disturbo di personalità (PD).,14e ' immediatamente chiaro da queste definizioni che esiste un potenziale problema nel tentativo di classificare le popolazioni sperimentali in una sola di queste categorie. È probabile che queste popolazioni si sovrappongano, indipendentemente dal fatto che un protocollo di prova preveda o meno di registrare esplicitamente tutte queste informazioni. L'analisi di seguito illustrerà questo utilizzando esempi dall'interno della recensione di Nizza.Catalogazione della complessità nelle popolazioni di trialall'interno della categoria dei trattamenti di ulteriore linea (TRD), sono stati esaminati 64 Trial., Il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti per migliorare la tua esperienza di navigazione. Nel drilling down a titolo illustrativo, questa analisi considera le prove 51 nella revisione delle prove della strategia di aumento. Di questi, due sono stati classificati dai revisori come conformi ai criteri per i CD, ma non sono stati analizzati nella categoria CD (ID di Studio.

Fonagy 2015 e Kocsis 200915)., Circa la metà degli Studi (23/51) non ha riportato la durata media dell'episodio, il che significa che non è possibile sapere quale percentuale di partecipanti soddisfacesse anche i criteri per la CD. Di studi che hanno riportato la durata dell'Episodio, 17 ha riportato una durata media superiore ai mesi 24. Mentre le deviazioni standard variavano in termini di dimensioni o non erano state dichiarate, la media indica una buona probabilità che una percentuale significativa dei partecipanti in questi 51 studi soddisfacesse i criteri per la CD.,I dettagli dell'occupazione di base, della storia del trauma, del suicidio, della comorbidità fisica, della comorbidità dell'Asse I e della PD (tutti gli indicatori clinici di complessità, gravità e cronicità) non sono stati raccolti da NICE. Per la presente analisi, sono state esaminate tutte le 51 pubblicazioni e sono stati raccolti dati riguardanti la complessità clinica nelle popolazioni dello studio. Solo 14 di 51 prove riportano dati sull'occupazione.

Di quelli che lo fanno, la disoccupazione varia dal 12% al 56% tra i campioni di prova. Nessuna delle prove riporta precedenti traumi., Circa la metà degli Studi (26/51) escludeva persone che erano considerate a rischio di suicidio. Gli altri no.Gran parte degli Studi (30/51) non ha fornito dati sulla comorbidità dell'asse 1. Di questi, 18 non hanno escluso alcuna diagnosi, mentre 12 hanno escluso alcuni (ma non tutti) disturbi. Le diagnosi più comuni escluse erano disturbi psicotici, abuso di sostanze o alcol e disturbo bipolare (esclusi rispettivamente in 26, 25 e 23 studi).

Solo 7 studi su 51 dichiaravano chiaramente che tutte le diagnosi dell'asse 1 erano escluse., Ciò lascia solo 13 studi che forniscono dati sulla comorbidità. Di questi, 9 hanno dato dati parziali su una o due condizioni, mentre 4 hanno riportato il numero medio di disturbi (intervallo 1.96 –2.9) o la percentuale di partecipanti (intervallo 68.1 –96.7) con qualsiasi diagnosi di comorbidità (Nierenberg 2003a, Nierenberg 2006, Watkins 2011a, Town 201715).La maggior parte degli Studi (46/51) non ha riportato la prevalenza della PD. Molti hanno dichiarato PD come criterio di esclusione, ma senza definire una soglia per l'esclusione., Per esempio, PD potrebbe essere escluso se  € impacted’ la depressione, se fosse â € significant’, â € severeâ € ™ o â € persistent’. Alcuni hanno escluso alcuni PD (come antisociali o borderline) e non altri, ma senza riportare la prevalenza di quelli non esclusi. Nei cinque studi in cui la prevalenza era chiara, la prevalenza variava dallo 0% (Ravindran 2008a15), in cui tutte le PD erano escluse, all ' 87,5% del campione (Town 201715).

Due studi hanno riportato il numero medio di PDs. 2.0 (Nierenberg 2003a) e 0.85 (Watkins 2011a15).,La maggior parte degli Studi (43/51) non ha riportato la prevalenza di malattie fisiche. Molti hanno indicato la malattia come criterio di esclusione, ma le definizioni e le soglie erano vaghe e potevano essere interpretate in modi diversi. Per esempio, la malattia potrebbe essere esclusa se fosse â € unstable’, â€serious’, â€significant’, â€relevant’, o sarebbe â€controindicate’ o â € impact’ il farmaco. Degli otto studi che riportavano informazioni sulla salute fisica, c'era un'ampia variazione.

Quattro prevalenza riferita che varia da 7.6% che ha una disabilità (Eisendrath 201615) a 90.,9% con una malattia o disabilità (città 201715). Quattro scale utilizzate di salute fisica. Due che indicano problemi lievi (Nierenberg 2006, Lavretsky 201115) e due che indicano livelli moderatamente alti di malattia (Thase 2007, Fang 201015).La bella recensione anche diviso popolazioni di prova in una dicotomia di â € più severe’ e â€meno severe’ sulla base del fatto che questo sarebbe una classificazione clinicamente utile per i medici di medicina generale., Nizza applicato una metodologia su misura per la creazione di questa dicotomia, abbandonando soglie di misura convalidati al fine di generare prima due †gruppi omogeneiâ € ™ per â € facilitare analysis’, e la seconda per creare un algoritmo per â € leggere acrossâ € ™ diverse misure (come ad esempio il Beck depressione inventario, la scala di valutazione Hamilton per la depressione (HRSD) e16 L'esame di prove che utilizzano più di una di queste misure rivela problemi nell'algoritmo., Dei 51 studi, ci sono 6 casi in cui la popolazione di studio rientra in NICE’s categoria più grave secondo una misura e nella categoria meno grave secondo un altro. In quattro di queste prove, Nizza ha scelto la categoria meno severa (Souza 2016, Watkins 2011a, Fonagy 2015, Town 201715). Gli altri due studi sono stati designati più gravi (Barbee 2011, Dunner 200715).

Solo 17 degli Studi 51 hanno riportato due o più misure di scala della depressione, lasciando molto Sconosciuto se altre popolazioni dello studio potessero contare sia come più gravi che meno gravi.,Assenza di conoscenza o conoscenza dell'assenza?. Un errore filosofico chiave nella scienza è confondere un'assenza di conoscenza con la conoscenza dell'assenza. È probabile che alcune delle popolazioni dello studio ritenute prive di complessità o gravità possano effettivamente avere alti gradi di complessità e/o gravità., Dati per dimostrare questo può cadere in fallo di una decisione del comitato di indirizzo e priorità per alcune informazioni su altre informazioni contrastanti (come la gravità algoritmo). L'informazione può essere inesistente in quanto non è stato raccolto. Può essere da qualche parte nella pubblicazione pipeline.

O può essere seduti in un database con un team di ricerca che ha esaurito i fondi per ulteriori analisi. Ovunque tali dati siano o meno, la loro assenza dagli articoli pubblicati non definisce la fenomenologia della depressione per i pazienti che hanno preso parte., Come esempio, i dati dello studio Fonagy 2015 presentati alle conferenze ma non pubblicati rivelano che i dati sulla prevalenza del PD collocherebbero lo studio ben all'interno della categoria della depressione complessa di Nizza e che il campione aveva alti livelli di trauma passato e condizione fisica comorbidità. La sperimentazione soddisfa anche i criteri di orientamento per CD secondo la guidelineâ € ™S proprie appendici.17 la comorbilità dell'asse 1 riportata era elevata (il 75,2% aveva disturbo d'ansia, il 18,6% aveva disturbi da abuso di sostanze, il 13,2% aveva disturbi alimentari).18 i punteggi medi di depressione al basale erano 36.,5 Sull'inventario Beck Depression e 20.1 SULL'HRSD (grave e molto grave, rispettivamente, secondo i punteggi cut-off pubblicati). NICE ha classificato questa popolazione come TRD meno grave, non CD e non complessa.Note1. Avram H.

Mack et al. Il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti per migliorare la tua esperienza di navigazione. Il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti per migliorare la tua esperienza di navigazione. , Il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti per migliorare la tua esperienza di navigazione. Il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti per migliorare la tua esperienza di navigazione.

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Il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti per migliorare la tua esperienza di navigazione. Andrea Jobst et al. (2016), “European Psychiatric Association Guidance on Psychotherapy in chronic Depression Across Europe, € Psichiatria Europea 33. 20.12. National Institute for Health and Care Excellence (2018), depressione negli adulti.

Trattamento e gestione. Progetto di consultazione, https://www.nice.org.uk/guidance/gid-cgwave0725/documents/full-guideline-updated, 507.13. Ibid., 351†" 62.14. Ibid., 597.15., Si noti che per fare riferimento a studi specifici esaminati nella linea guida, piuttosto che alla citazione completa, sono stati utilizzati gli ID di studio della colonna a dell'appendice J5. Vedi www.nice.org.uk/guidance/gid-cgwave0725/documents/addendum-appendix-9 per dettagli e riferimenti completi.16.

National Institute for Health and Care Excellence (2018), depressione negli adulti. Trattamento e gestione. Seconda consultazione sul progetto di orientamento  € "Stakeholder Comments Table, https://www.nice.org.uk/guidance/gid-cgwave0725/documents/consultation-comments-and-responses-2, 420â€" 1.17., National Institute for Health and care Excellence (2018), depressione negli adulti, appendice J5.18. E ' il mio lavoro. Il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti per migliorare la tua esperienza di navigazione e per migliorare la tua esperienza di navigazione.

American Psychological Association (2018), Linea Guida di pratica clinica per il trattamento della depressione nei bambini, negli adolescenti e negli adulti giovani, di mezza età e anziani. Progetto.20., Il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti per migliorare la tua esperienza di navigazione..

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Mentre sembra un gioco innocuo di costruzione logica, trasmette alcune idee preoccupanti delusive sul mondo reale., La differenza tra strutture reali e immaginarie è al centro del dibattito secolare sulla categorizzazione dei disturbi mentali.La classificazione nella salute mentale ha avuto varie forme nel corso della storia., Mack e colleghi impostare una storia di classificazione psichiatrica inizio nel 2600 a. C. Con la Egiziano riferimenti alla malinconia e l'isteria. Attraverso gli Antichi Greci con Hippocrates’ phrenitis, la mania, la malinconia, l'epilessia, isteria e Scita malattia.

Attraverso il Rinascimento. Attraverso il 19 ° secolo, la psichiatria con Pinel (conosciuto come il primo psichiatra), Kraepelin (noto per osservazionale di classificazione) e Freud (noto per la classificazione nevrosi e psicosi).,1anche se la storia della classificazione psichiatrica identifica alcune tendenze comuni come le etichette â € melancholia’ e â € hysteria’ che sono sopravvissuti millenni, l'etichetta â € depression’ è relativamente nuovo. Il primo utilizzo notato da Snaith è dal 1899. €In semplice depressioneâ patologica€¦il paziente mostra una crescente indifferenza al suo ex pursuits†/ ’.2 Snaith ha osservato che gli psichiatri primi anni del 20 ° secolo come Adolf Meyer sperava che â € depressionâ € ™ sarebbe venuto a comprendere una vasta categoria in base al quale le descrizioni dei sottotipi emergerebbero., Ciò non è accaduto fino alla metà del 20 ° secolo.

Con la pubblicazione della sesta Classificazione Internazionale delle malattie (ICD) nel 1948 e il Manuale Diagnostico e Statistico dei disturbi mentali (DSM) nel 1952 e le loro successive revisioni, la seconda metà del 20 ° secolo ha visto proliferare le etichette dei sottotipi di depressione., Nel loro studio dei determinanti sociali delle etichette diagnostiche nella depressione, McPherson e Armstrong illustrano come la codificazione dei sottotipi di depressione nella seconda metà del 20 ° secolo è stata modellata dal contesto in evoluzione della psichiatria, comprese le lotte di potere all'interno della professione, un passaggio alla cura della Comunità e lo sviluppo della psicofarmacologia.3durante questo periodo, McPherson e Armstrong descrivono come le versioni successive del DSM servissero da campi di battaglia per controversie professionali e litigi filosofici sulla categorizzazione dei disturbi mentali., DSM I e DSM II sono stati descritti come prodotti di Un'Associazione Psichiatrica Americana dominata da psichiatri psicoanalitici.4 DSM III e DSM III-R sono stati descritti come un rifiuto radicale del pensiero psicoanalitico, un â€neo-Kraepelinian revolution’, un riferimento al osservazionale descrittivo tecniche del 19 ° secolo, psichiatra Emil Kraepelin che, classificati disturbi mentali in due grandi categorie. €demenza praecox’ e â€maniaco-depression’.,5 il DSM III è stato visto da alcuni come un punto di svolta nell'uso del modello medico della malattia mentale, attraverso la fornitura di specifici criteri di inclusione ed esclusione, e l'uso di prove sul campo e di un sistema multiassiale.6 queste ultime aggiunte tecnocratiche all'etichettatura psichiatrica servirono a generare un allineamento molto più stretto tra psichiatria, scienza e medicina.,La codificazione dei disturbi mentali nei manuali è stata descritta da Thomas Schacht come intrinseca alla relazione tra scienza e politica e al modo in cui gli psichiatri ottengono un significativo potere sociale allineandosi alla scienza.7 il suo argomento ha attirato su Szasz, che ha visto l'istituzione di salute mentale come uno stato terapeutico. Zimbardo, che ha descritto la cura psichiatrica come una forza di controllo. E Foucault, che ha descritto la categorizzazione dei malati di mente come una forza per isolare â€il other’., La critica diagnostica è stata ulteriormente sviluppata attraverso una lente relativista culturale in quanto ciò che gli psichiatri occidentali classificano come depressione è costruito in modo diverso in altre culture.8 considerando queste limitazioni, alcuni critici sono arrivati al punto di sostenere che i sistemi diagnostici psichiatrici dovrebbero essere aboliti.9yet architetti di manuali DSM hanno lavorato duramente per garantire la tecnologia di classificazione è considerato come una vera e propria attività scientifica con solide radici nella filosofia della scienza., In questo contesto, il nostro team di esperti si occupa della gestione e della gestione delle risorse umane e della gestione delle risorse umane.10 l'implicazione è che ci sono posizioni opposte in cui si deve fare una scelta o una via di mezzo forgiata da coloro abbastanza ragionevoli da riconoscere la necessità di pragmatismo al servizio dell'utilità clinica.

Il nominalismâ € " dibattito realismo è illustrato utilizzando come metafora tre diverse posizioni di un arbitro di cricket potrebbe assumere chiamando scioperi e palle., La discussione espone due di questi come punti di vista estremi. €ad un extremeâ € / coloro che prendono una visione riduzionisticamente realistica del world’ contro â€il nominalistsâ solipsistic€ / potrebbe contenuto che nulla exists’. Szasz, che è caratterizzato come in possesso di punti di vista particolarmente estremi, è chiamato come un archetipo solipsista. C'è implicito di essere un grado di arroganza associato a questo punto di vista nell'esempio illustrativo in cui l'arbitro afferma â€non ci sono palle e non ci sono scioperi fino a quando io chiamo them’., Frances crea quindi un mezzo per raggruppare due tipi di persone come estremisti filosofici che possono essere licenziati, evitando di affrontare i problemi filosofici che pongono.Frances fornisce poco se qualsiasi giustificazione per la posizione di terra di mezzo, â€ci sono palle e ci sono scioperi e io li chiamo come vedo them’, diverso da concentrarsi sulla sua utilità clinica e la mancanza di utilità clinica nelle alternative â € naÃve realism’ e â€euristicamente sterile solipsism’., La naturale conclusione, il lettore è invitato a raggiungere è che una via di mezzo di una euristica concetto è naturalmente giusto, perché non è estrema ed è naturalmente utile clinicamente, senza specificare in che modo questa posizione è coerente, risolve le due alternative, e in che modo una euristica di costruire che non è â€real’ può essere oggetto di sperimentazione scientifica.In questo modo, i nostri clienti potranno usufruire di una vasta gamma di servizi e servizi.

Il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti per migliorare la tua esperienza di navigazione., L'approccio prototipico viene nuovamente proposto come una via di mezzo clinicamente utile. Le illustrazioni sono tratte da scienze naturali. €un triangolo e un quadrato non sono mai la same’, incitando il lettore a considerare la scienza come privo di valore. L'approccio prototipico emerge come una soluzione naturale, ma gli autori non affrontano il modo in cui un prototipo diagnostico risolve i problemi posti dalle due alternative, né come un prototipo possa essere sottoposto a metodi di scienze naturali.,L'argomento qui presentato non è una difesa del solipsismo o del dualismo.

Piuttosto mira a illustrare che se per scopi pragmatici medici e politici scelgono di sorvolare i difetti filosofici nelle pratiche di classificazione, è quindi rischioso andare oltre l'euristica e applicare metodi di scienza naturale a questi costrutti aggiungendo più strati di sottoclassificazione tecnocratica. In questo modo è più come giocare a Minecraft che a cricket., Il National Institute for Health and Care Excellence (NICE) linea guida per la depressione è preso come esempio degli errori filosofici che possono seguire da giocare Minecraft con dispositivi euristici non sani, in particolare sottocategorie di forme persistenti di depressione. Oltre a servire uno scopo clinico, la diagnosi in medicina è un modo per allocare risorse per le compagnie di assicurazione e costruire linee guida cliniche, che a loro volta determinano il razionamento all'interno del Servizio Sanitario Nazionale., Le conseguenze per i destinatari dell'assistenza sanitaria sono quindi significative. L'utilità clinica non viene probabilmente servita affatto e i pazienti sono lasciati a rischio di cure di scarsa qualità.Eterogeneità della depressione persistenteandrea Jobst e colleghi notano che â€a causa del loro decorso clinico cronico, circa il 40% dei pazienti con CD [depressione cronica] soddisfano anche i criteri per la TRD [depressione resistente al trattamento]…solitamente definiti dal numero di trattamenti biologici non riusciti.,11 Questa posizione si riflette nel DSM VAmerican Psychiatric Association (2013), la European Psychiatric Association (EPA) la guida e l'ICD-11(Organizzazione Mondiale della Sanità, 2018), che utilizzano tutti un â€persistent’ depressione categoria, riconoscendo vagamente definito gruppo misto di lungo termine, difficile da trattare e la depressione, spesso associato con la distimia in comorbidità con i disturbi mentali, diversi tratti di personalità e psicosociale, della disabilità.,In contrasto, il bello 2018 progetto di linee guida separa trattamenti in quelli per †nuovi episodi di depressione.

€ulteriore-lineâ € ™ trattamento della depressione (equivalente a TRD), CD e â€depressione con CO-morbidities’. Il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti per migliorare la tua esperienza di navigazione. Queste categorie e sottocategorie introducono uno sfortunato senso di certezza come se queste etichette rappresentassero cose reali. Segue un'analisi di come queste definizioni si svolgono in termini di raggruppamento di studi randomizzati controllati nella revisione delle prove di Nizza., In particolare, l'analisi rivela la sovrapposizione tra popolazioni in studi che sono stati separati in categorie discrete, rivelando limitazioni significative all'utilità delle etichette di categoria.La definizione NICE di CD richiede campioni di prova per soddisfare i criteri per il disturbo depressivo maggiore (MDD) per 2 anni.

Distimia e doppia depressione (MDD sovrapposta alla distimia) sono state incluse. Se il 75% della popolazione dello studio ha soddisfatto questi criteri, lo studio è stato rivisto nella categoria CD.,12 la definizione di TRD (o â€ulteriore linea treatments’) richiesto che il campione di prova aveva dimostrato un â € risposta limitata al precedente treatment’ e randomizzato al trattamento ulteriore linea a questo punto. Se l ' 80% dei partecipanti allo studio ha soddisfatto questi criteri, è stato rivisto nella categoria TRD.13 depressione complessa è stato definito come â € depressione co-esistente con la personalità disorder’. Per essere classificato come complesso, il 51% dei partecipanti allo studio ha dovuto avere un disturbo di personalità (PD).,14e ' immediatamente chiaro da queste definizioni che esiste un potenziale problema nel tentativo di classificare le popolazioni sperimentali in una sola di queste categorie.

È probabile che queste popolazioni si sovrappongano, indipendentemente dal fatto che un protocollo di prova preveda o meno di registrare esplicitamente tutte queste informazioni. L'analisi di seguito illustrerà questo utilizzando esempi dall'interno della recensione di Nizza.Catalogazione della complessità nelle popolazioni di trialall'interno della categoria dei trattamenti di ulteriore linea (TRD), sono stati esaminati 64 Trial., Il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti per migliorare la tua esperienza di navigazione. Nel drilling down a titolo illustrativo, questa analisi considera le prove 51 nella revisione delle prove della strategia di aumento. Di questi, due sono stati classificati dai revisori come conformi ai criteri per i CD, ma non sono stati analizzati nella categoria CD (ID di Studio.

Fonagy 2015 e Kocsis 200915)., Circa la metà degli Studi (23/51) non ha riportato la durata media dell'episodio, il che significa che non è possibile sapere quale percentuale di partecipanti soddisfacesse anche i criteri per la CD. Di studi che hanno riportato la durata dell'Episodio, 17 ha riportato una durata media superiore ai mesi 24. Mentre le deviazioni standard variavano in termini di dimensioni o non erano state dichiarate, la media indica una buona probabilità che una percentuale significativa dei partecipanti in questi 51 studi soddisfacesse i criteri per la CD.,I dettagli dell'occupazione di base, della storia del trauma, del suicidio, della comorbidità fisica, della comorbidità dell'Asse I e della PD (tutti gli indicatori clinici di complessità, gravità e cronicità) non sono stati raccolti da NICE. Per la presente analisi, sono state esaminate tutte le 51 pubblicazioni e sono stati raccolti dati riguardanti la complessità clinica nelle popolazioni dello studio.

Solo 14 di 51 prove riportano dati sull'occupazione. Di quelli che lo fanno, la disoccupazione varia dal 12% al 56% tra i campioni di prova. Nessuna delle prove riporta precedenti traumi., Circa la metà degli Studi (26/51) escludeva persone che erano considerate a rischio di suicidio. Gli altri no.Gran parte degli Studi (30/51) non ha fornito dati sulla comorbidità dell'asse 1.

Di questi, 18 non hanno escluso alcuna diagnosi, mentre 12 hanno escluso alcuni (ma non tutti) disturbi. Le diagnosi più comuni escluse erano disturbi psicotici, abuso di sostanze o alcol e disturbo bipolare (esclusi rispettivamente in 26, 25 e 23 studi). Solo 7 studi su 51 dichiaravano chiaramente che tutte le diagnosi dell'asse 1 erano escluse., Ciò lascia solo 13 studi che forniscono dati sulla comorbidità. Di questi, 9 hanno dato dati parziali su una o due condizioni, mentre 4 hanno riportato il numero medio di disturbi (intervallo 1.96 –2.9) o la percentuale di partecipanti (intervallo 68.1 –96.7) con qualsiasi diagnosi di comorbidità (Nierenberg 2003a, Nierenberg 2006, Watkins 2011a, Town 201715).La maggior parte degli Studi (46/51) non ha riportato la prevalenza della PD.

Molti hanno dichiarato PD come criterio di esclusione, ma senza definire una soglia per l'esclusione., Per esempio, PD potrebbe essere escluso se  € impacted’ la depressione, se fosse â € significant’, â € severeâ € ™ o â € persistent’. Alcuni hanno escluso alcuni PD (come antisociali o borderline) e non altri, ma senza riportare la prevalenza di quelli non esclusi. Nei cinque studi in cui la prevalenza era chiara, la prevalenza variava dallo 0% (Ravindran 2008a15), in cui tutte le PD erano escluse, all ' 87,5% del campione (Town 201715). Due studi hanno riportato il numero medio di PDs.

2.0 (Nierenberg 2003a) e 0.85 (Watkins 2011a15).,La maggior parte degli Studi (43/51) non ha riportato la prevalenza di malattie fisiche. Molti hanno indicato la malattia come criterio di esclusione, ma le definizioni e le soglie erano vaghe e potevano essere interpretate in modi diversi. Per esempio, la malattia potrebbe essere esclusa se fosse â € unstable’, â€serious’, â€significant’, â€relevant’, o sarebbe â€controindicate’ o â € impact’ il farmaco. Degli otto studi che riportavano informazioni sulla salute fisica, c'era un'ampia variazione.

Quattro prevalenza riferita che varia da 7.6% che ha una disabilità (Eisendrath 201615) a 90.,9% con una malattia o disabilità (città 201715). Quattro scale utilizzate di salute fisica. Due che indicano problemi lievi (Nierenberg 2006, Lavretsky 201115) e due che indicano livelli moderatamente alti di malattia (Thase 2007, Fang 201015).La bella recensione anche diviso popolazioni di prova in una dicotomia di â € più severe’ e â€meno severe’ sulla base del fatto che questo sarebbe una classificazione clinicamente utile per i medici di medicina generale., Nizza applicato una metodologia su misura per la creazione di questa dicotomia, abbandonando soglie di misura convalidati al fine di generare prima due †gruppi omogeneiâ € ™ per â € facilitare analysis’, e la seconda per creare un algoritmo per â € leggere acrossâ € ™ diverse misure (come ad esempio il Beck depressione inventario, la scala di valutazione Hamilton per la depressione (HRSD) e16 L'esame di prove che utilizzano più di una di queste misure rivela problemi nell'algoritmo., Dei 51 studi, ci sono 6 casi in cui la popolazione di studio rientra in NICE’s categoria più grave secondo una misura e nella categoria meno grave secondo un altro. In quattro di queste prove, Nizza ha scelto la categoria meno severa (Souza 2016, Watkins 2011a, Fonagy 2015, Town 201715).

Gli altri due studi sono stati designati più gravi (Barbee 2011, Dunner 200715). Solo 17 degli Studi 51 hanno riportato due o più misure di scala della depressione, lasciando molto Sconosciuto se altre popolazioni dello studio potessero contare sia come più gravi che meno gravi.,Assenza di conoscenza o conoscenza dell'assenza?. Un errore filosofico chiave nella scienza è confondere un'assenza di conoscenza con la conoscenza dell'assenza. È probabile che alcune delle popolazioni dello studio ritenute prive di complessità o gravità possano effettivamente avere alti gradi di complessità e/o gravità., Dati per dimostrare questo può cadere in fallo di una decisione del comitato di indirizzo e priorità per alcune informazioni su altre informazioni contrastanti (come la gravità algoritmo).

L'informazione può essere inesistente in quanto non è stato raccolto. Può essere da qualche parte nella pubblicazione pipeline. O può essere seduti in un database con un team di ricerca che ha esaurito i fondi per ulteriori analisi. Ovunque tali dati siano o meno, la loro assenza dagli articoli pubblicati non definisce la fenomenologia della depressione per i pazienti che hanno preso parte., Come esempio, i dati dello studio Fonagy 2015 presentati alle conferenze ma non pubblicati rivelano che i dati sulla prevalenza del PD collocherebbero lo studio ben all'interno della categoria della depressione complessa di Nizza e che il campione aveva alti livelli di trauma passato e condizione fisica comorbidità.

La sperimentazione soddisfa anche i criteri di orientamento per CD secondo la guidelineâ € ™S proprie appendici.17 la comorbilità dell'asse 1 riportata era elevata (il 75,2% aveva disturbo d'ansia, il 18,6% aveva disturbi da abuso di sostanze, il 13,2% aveva disturbi alimentari).18 i punteggi medi di depressione al basale erano 36.,5 Sull'inventario Beck Depression e 20.1 SULL'HRSD (grave e molto grave, rispettivamente, secondo i punteggi cut-off pubblicati). NICE ha classificato questa popolazione come TRD meno grave, non CD e non complessa.Note1. Avram H. Mack et al.

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Il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti per migliorare la tua esperienza di navigazione e per migliorare la tua esperienza di navigazione., Allen Frances et al. Il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti per migliorare la tua esperienza di navigazione. Andrea Jobst et al. (2016), “European Psychiatric Association Guidance on Psychotherapy in chronic Depression Across Europe, € Psichiatria Europea 33.

20.12. National Institute for Health and Care Excellence (2018), depressione negli adulti. Trattamento e gestione. Progetto di consultazione, https://www.nice.org.uk/guidance/gid-cgwave0725/documents/full-guideline-updated, 507.13.

Ibid., 351†" 62.14. Ibid., 597.15., Si noti che per fare riferimento a studi specifici esaminati nella linea guida, piuttosto che alla citazione completa, sono stati utilizzati gli ID di studio della colonna a dell'appendice J5. Vedi www.nice.org.uk/guidance/gid-cgwave0725/documents/addendum-appendix-9 per dettagli e riferimenti completi.16. National Institute for Health and Care Excellence (2018), depressione negli adulti.

Trattamento e gestione. Seconda consultazione sul progetto di orientamento  € "Stakeholder Comments Table, https://www.nice.org.uk/guidance/gid-cgwave0725/documents/consultation-comments-and-responses-2, 420â€" 1.17., National Institute for Health and care Excellence (2018), depressione negli adulti, appendice J5.18. E ' il mio lavoro. Il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti per migliorare la tua esperienza di navigazione e per migliorare la tua esperienza di navigazione.

American Psychological Association (2018), Linea Guida di pratica clinica per il trattamento della depressione nei bambini, negli adolescenti e negli adulti giovani, di mezza età e anziani. Progetto.20., Il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti per migliorare la tua esperienza di navigazione..

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Quattro bambini sono stati trattati precocemente senza segni clinici a causa di altri rischi acquista rocaltrol a buon mercato online percepiti. Tutti, ma tre dei restanti bambini avevano presentato clinicamente da 24 € ‰ore., Entrambi gli strumenti non sono riusciti a identificare una percentuale sostanziale dei bambini che svilupperebbero la sepsi iniziale prima che sviluppassero i segni clinici, dimostrando che la vigilanza clinica in corso è vitale qualunque strumento sia usato. I 12 neonati che hanno ricevuto il loro trattamento antibiotico iniziale in precedenza con l'approccio raccomandato nella linea guida di Nizza di quanto sarebbe stato il caso con la SRC potrebbe aver guadagnato qualche vantaggio, ma gli autori stimano che questo potrebbe aver richiesto tra 11€‰386–16852 bambini aggiuntivi per ricevere antibiotici per via endovenosa., L'unico bambino morto aveva segni acquista rocaltrol a buon mercato online di sepsi e meningite dalla nascita.

Questo studio fornisce una misura della scala di intervento richiesto per caso nella caccia alla diagnosi e al trattamento precedenti della sepsi neonatale ad esordio precoce e del potenziale di conseguenze indesiderate nel perseguimento di risultati migliori. Vedi pagina F609riflessi respiratori neonatali che possono avere un impatto sulla transizionekristel Kuypers e colleghi danno una recensione narrativa affascinante acquista rocaltrol a buon mercato online la gamma di riflessi in competizione che il mio influenza la transizione all'aria respirabile alla nascita., Alcuni dei riflessi possono spiegare perché intervenire di routine per sostenere i bambini che stanno passando spontaneamente può essere controproducente provocando la chiusura laringea o precipitando l'apnea. Vedi pagina F675Ureaplasma e azitromicinina uno studio randomizzato di fase II controllato con placebo che ha coinvolto 121 neonati pretermine, Rose Marie Viscardi e colleghi hanno dimostrato che un corso di trattamento di 3 giorni ha sradicato la colonizzazione dell'ureaplasma.

Lo studio non è stato alimentato per dimostrare che l'eradicazione ha aumentato la sopravvivenza libera da displasia broncopolmonare., I dati supportano un futuro acquista rocaltrol a buon mercato online studio su bambini colonizzati per esaminare questa domanda. Rose Marie ha esaminato le prove epidemiologiche e sperimentali convincenti che collegano l'esposizione delle specie di Ureaplasma perinatale a importanti morbidità di prematurità, come la displasia broncopolmonare in un precedente numero della rivista.,2 si Veda la pagina F615Regional cervello volumi e neurodevelopmentContinuing un tema di analisi di risonanza magnetica al di là di lesioni strutturali, in relazione a seguito di esito nata nel numero di settembre della rivista, Claire Kelley e colleghi hanno analizzato le scansioni MRI ottenuto al termine equivalente età da 189 moderato-fine neonati pretermine che avevano il loro sviluppo valutata a 2 anni, utilizzando il Bayley-III. Regionale cervello volumi in molte regioni sono stati associati con una migliore cognitivo e acquista rocaltrol a buon mercato online del linguaggio punteggi.

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Nel frattempo, uno degli ostacoli all'implementazione più ampia delle strategie di bloccaggio del cavo ritardato è stato il numero di bambini in cui il processo non è consentito o interrotto precocemente a causa della percezione che fosse necessaria una rianimazione immediata., Questa urgenza percepita è stata probabilmente uno dei driver per le strategie di mungitura del cordone ombelicale, che ha permesso di dimostrare un grado misurabile di trasfusione placentare su una tempistica più breve di quella richiesta con il bloccaggio ritardato del cordone. Un importante lavoro fisiologico di Douglas Blank e come posso ottenere rocaltrol colleghi1 pubblicato su questa rivista ha evidenziato i modelli emodinamici marcatamente diversi osservati nel flusso sanguigno cerebrale e nella pressione sanguigna con bloccaggio immediato del cordone, mungitura del cordone ombelicale e transizione fisiologica., In particolare, i picchi di pressione e flusso osservati con la mungitura erano allarmanti. La revisione sistematica e meta-analisi del cordone ombelicale mungitura da Haribalakrishna Balasubramanian e colleghi in questo month’s problema mostra che, anche se la trasfusione placentare si ottiene con la mungitura del cordone, ita € ™S uso nei neonati pretermine aumentato significativamente il rischio di grave (grado III o più) emorragia intraventricolare in confronto con ritardata serraggio del cordone., La mungitura è stata ampiamente utilizzata e può essere un ulteriore esempio del potenziale di interventi introdotti prima di un'adeguata valutazione per rivelarsi inaspettatamente dannosi. Ancora un altro motivo che abbiamo bisogno di ottenere più neonati in prove.Con una come posso ottenere rocaltrol maggiore esperienza e comfort, i team che implementano strategie di bloccaggio del cavo ritardato scoprono che progressivamente un minor numero di neonati sono esclusi da esso., Nel loro studio di miglioramento della qualità volto ad aumentare il numero di neonati pretermine che hanno avuto la loro rianimazione iniziale e la stabilizzazione con il loro cordone ombelicale intatto, Emily Hoyle e colleghi hanno raggiunto un drammatico aumento della percentuale di neonati che sono stati gestiti con la strategia prevista dal 17% al 92% in un anno di intervento.

Tra le altre cose è diminuito il numero di bambini il cui cordone era considerato troppo corto per consentirlo. I gemelli come posso ottenere rocaltrol monocorionici sono stati esclusi dall'intervento. Questo criterio di esclusione è abbastanza diffuso e i bambini non sono pochi., Sarebbe utile vedere i dati specificamente sui risultati gemelli monocorionici con bloccaggio del cavo ritardato da gruppi che non applicano questa esclusione. È stato interessante notare che tre bambini sono stati esclusi dal bloccaggio del cordone ritardato a causa della come posso ottenere rocaltrol consegna del precipitato prima che il team neonatale fosse presente.

A meno che la placenta non abbia consegnato con il bambino, questa sembra una buona opportunità per lasciare il bambino sul loro supporto vitale placentare in attesa dell'arrivo della squadra.,Nel Regno Unito, La British Association of Perinatal Medicine e il National Neonatal Audit Programme pubblicheranno un toolkit per supportare i team nel raggiungimento di una gestione ottimale del cavo e non vedo l'ora di vedere i dettagli di questo. Vedi pagina F572 e F652prevenzione e gestione della sepsi neonatale ad esordio precocerachel Morris e colleghi forniscono ulteriori interessanti dati osservazionali confrontando le raccomandazioni di gestione del Kaiser Permanente neonatal early-onset sepsi risk calculator (SRC) con quelle della linea guida CG149 di NICE nei neonati>34 settimane di gestazione., La sepsi neonatale ad esordio precoce positiva alla coltura è un evento raro, ma combinando i dati di cinque centri partecipanti hanno analizzato i dati come posso ottenere rocaltrol di 70 casi di sepsi confermati in una popolazione di nascita di 142 333 neonati. Il SRC ha raccomandato gli antibiotici prima delle preoccupazioni cliniche nelle prime 4â € ‰ore dopo la nascita in 27/70 neonati e la linea guida NICE lo ha fatto in 39/70. Quattro bambini sono stati trattati precocemente senza segni come posso ottenere rocaltrol clinici a causa di altri rischi percepiti.

Tutti, ma tre dei restanti bambini avevano presentato clinicamente da 24 € ‰ore., Entrambi gli strumenti non sono riusciti a identificare una percentuale sostanziale dei bambini che svilupperebbero la sepsi iniziale prima che sviluppassero i segni clinici, dimostrando che la vigilanza clinica in corso è vitale qualunque strumento sia usato. I 12 neonati che hanno ricevuto il loro trattamento antibiotico iniziale in precedenza con l'approccio raccomandato nella linea guida di Nizza di quanto sarebbe stato il caso con la SRC potrebbe aver guadagnato qualche vantaggio, ma gli autori stimano che questo potrebbe aver richiesto tra 11€‰386–16852 bambini aggiuntivi per ricevere antibiotici per via endovenosa., L'unico bambino morto aveva segni di sepsi e meningite dalla come posso ottenere rocaltrol nascita. Questo studio fornisce una misura della scala di intervento richiesto per caso nella caccia alla diagnosi e al trattamento precedenti della sepsi neonatale ad esordio precoce e del potenziale di conseguenze indesiderate nel perseguimento di risultati migliori. Vedi pagina F609riflessi respiratori neonatali che possono avere un impatto sulla transizionekristel Kuypers e colleghi danno una recensione narrativa affascinante la gamma di riflessi in competizione che il mio influenza la transizione all'aria respirabile alla nascita., Alcuni dei riflessi possono spiegare perché intervenire di routine per sostenere i bambini che stanno passando spontaneamente può essere controproducente provocando la chiusura laringea o precipitando come posso ottenere rocaltrol l'apnea.

Vedi pagina F675Ureaplasma e azitromicinina uno studio randomizzato di fase II controllato con placebo che ha coinvolto 121 neonati pretermine, Rose Marie Viscardi e colleghi hanno dimostrato che un corso di trattamento di 3 giorni ha sradicato la colonizzazione dell'ureaplasma. Lo studio non è stato alimentato per dimostrare che l'eradicazione ha aumentato la sopravvivenza come posso ottenere rocaltrol libera da displasia broncopolmonare., I dati supportano un futuro studio su bambini colonizzati per esaminare questa domanda. Rose Marie ha esaminato le prove epidemiologiche e sperimentali convincenti che collegano l'esposizione delle specie di Ureaplasma perinatale a importanti morbidità di prematurità, come la displasia broncopolmonare in un precedente numero della rivista.,2 si Veda la pagina F615Regional cervello volumi e neurodevelopmentContinuing un tema di analisi di risonanza magnetica al di là di lesioni strutturali, in relazione a seguito di esito nata nel numero di settembre della rivista, Claire Kelley e colleghi hanno analizzato le scansioni MRI ottenuto al termine equivalente età da 189 moderato-fine neonati pretermine che avevano il loro sviluppo valutata a 2 anni, utilizzando il Bayley-III. Regionale cervello volumi in molte regioni sono stati associati con una migliore cognitivo e del come posso ottenere rocaltrol linguaggio punteggi.

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Kff.org/email | facebook.com/KaiserFamilyFoundation | twitter.com/kff Compilando il bisogno di informazioni attendibili sulla nazionale, problemi di salute, la Kaiser Family Foundation è un'organizzazione no profit con sede a San Francisco, in California.,Il presidente Trump e candidato democratico Joe Biden tenere opinioni ampiamente divergenti su questioni di salute, con il record president’s e la risposta alla pandemia di coronavirus rischia di svolgere un ruolo centrale nelle elezioni di November’s.Un nuovo confronto side-by-side KFF esamina il presidente trump’s record e l'ex Vice presidente Biden’s posizioni attraverso una vasta gamma di questioni sanitarie chiave, tra cui la risposta alla pandemia, L'Affordable Care Act marketplace, Medicaid, Medicare, i prezzi dei farmaci, la salute riproduttiva, HIV, la salute mentale e oppioidi, l'immigrazione e la copertura sanitaria, ,La risorsa fornisce una panoramica concisa delle posizioni candidates’ su una serie di questioni di politica sanitaria. Mentre la campagna Biden ha avanzato molte proposte specifiche, la campagna Trump ha offerto alcune nuove proposte per affrontare l'assistenza sanitaria in un secondo mandato ed è invece in esecuzione sul suo record in office.It fa parte del kff’s sforzi in corso per fornire informazioni utili relative alle questioni di politica sanitaria rilevanti per le elezioni tablet rocaltrol online del 2020, tra cui l'analisi delle politiche, polling, e il giornalismo. Trova di più sulla nostra Pagina delle risorse Election 2020..

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