Come acquistare combivir in italia

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La California avrebbe tra le politiche più restrittive sull'indipendenza del professionista infermiere nel come acquistare combivir in italia paese. E-mail Iscriviti Iscriviti alla California Healthlineâ € ™S edizione giornaliera gratuita. â € œI’m non ha intenzione di dire mi pento di qualsiasi di questi cambiamenti,” ha detto membro Dell'Assemblea Jim Wood (d-Santa come acquistare combivir in italia Rosa), che presiede il Comitato di salute Dell'Assemblea e autore del disegno di legge, AB-890.,Wood si oppose ai precedenti tentativi di rimuovere i requisiti di supervisione.â € OEI vorrei che potrebbe essere un po ' meno rigoroso, francamente,†ha detto, aggiungendo che questo è stato un compromesso ragionevole informato dalle sue esperienze come dentista e ciò che ha imparato da altri fornitori.Oggi, gli infermieri devono stipulare un accordo scritto con un medico per supervisionare il loro lavoro con i pazienti. In cambio, i medici li fatturano tra $5.000 e $15.000 all'anno, secondo un rapporto della California Health come acquistare combivir in italia Care Foundation e Dell'Università della California-San Francisco., (California Healthline è un servizio editorialmente indipendente della California Health Care Foundation.il nostro obiettivo è quello di offrire ai nostri clienti un servizio di consulenza e consulenza in materia di sicurezza e sicurezza. Il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti.â € sotto come acquistare combivir in italia la misura di Wood’s, i professionisti infermieri sarebbero in grado di vedere i pazienti nella propria pratica, ma solo dopo aver lavorato sotto la supervisione del medico per almeno tre anni.

Il disegno di legge contiene anche molte altre restrizioni.,Infermiere professionisti sostengono che la misura, anche con i suoi limiti, sarebbe alleviare la carenza di cure primarie, soprattutto nelle zone rurali †" un problema la pandemia ha reso più stark.Gli oppositori, in primo luogo il potente California Medical Association, che è il doctors’ lobbying group, contrastare che stripping infermieri professionisti di supervisione medico porterebbe ad un livello inferiore di cura, e che i professionisti infermiere wouldn’t necessariamente affollano le zone rurali una volta they’re libero di supervisione del medico.,Questi argomenti arenâ € ™t nuovo a Sacramento, ma i legislatori e lobbisti dicono che questa versione del disegno di legge è riuscito perché ci sono nuovi leader alla guida di comitati legislativi influenti che erano disposti a fare cambiamenti, come acquistare combivir in italia e perché la pandemia ha cambiato l'assistenza sanitaria.â € OEI pensare che il legislatore sta iniziando a realizzare decenni di prove che i professionisti infermieri sono sicuri, fornitori produttivi, € ha detto Ed Hernandez, un ex legislatore che è stato definito nel 2018 e autore degli ultimi due disegni di legge falliti., il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti per migliorare la tua esperienza di navigazione.Eppure, la più grande differenza di quest'anno è il disegno di legge in sé. Le fatture di come acquistare combivir in italia Hernandez, introdotte nel 2013 e nel 2015, erano fatture di “clean” che hanno concesso l'indipendenza ai professionisti dell'infermiera senza molti requisiti.There’s nulla di pulito circa Woodâ € ™s disegno di legge, che è stato pesantemente modificato in Senato dello stato. Invece di sollevare semplicemente i requisiti di supervisione sui professionisti infermieri, la misura impone diversi cerchi per i professionisti infermieri a saltare attraverso., Prima di poter praticare in modo indipendente, i professionisti infermieri dovrebbero essere certificati da schede infermieristiche nazionali preapprovate e possibilmente completare ulteriori test specifici della California se accreditati fuori dallo stato.Una volta certificati, avrebbero dovuto praticare sotto la supervisione del medico per almeno tre anni — fino a come acquistare combivir in italia sei in alcuni casi — prima che potessero colpire da soli. E avrebbero dovuto rivelare ai pazienti che essi arenâ € ™ t medici.Il disegno di legge prescrive anche una frase spagnola per â € œnurse practitioner”. Enfermera especializada., (Tecnicamente, come acquistare combivir in italia questo si riferisce a un'infermiera femminile.

Il disegno di legge doesnâ € ™t fornire la frase equivalente per un infermiere di sesso maschile.)That’s nemmeno tutti gli emendamenti — e la misura wouldn’t entrare in vigore fino al 2023.I requisiti sono stati inseriti in risposta alle critiche da parte della California Medical Association che i professionisti infermiere non sono qualificati per fornire assistenza al paziente senza supervisione medico, e che i pazienti wouldn’t capire che they’re vedendo qualcuno con meno formazione di un medico, i legislatori hanno detto.,Nonostante i numerosi emendamenti, l'associazione rimane contrario, dicendo che i cambiamenti dona € ™ t affrontare le loro preoccupazioni fondamentali.â € œWeâ € ™ve aumentato la formazione necessaria per i medici nel corso degli ultimi due anni e ora tutto ad un tratto WEA€™re permettendo fornitori non supervisionati per il trattamento di pazienti che hanno ancora meno formazione,” ha detto il portavoce come acquistare combivir in italia Dell'associazione Anthony York.Round di negoziati, importanti concessioni e chiamate Zoom hourslong ancora non poteva ottenere il gruppo doctorsâ € ™ a bordo, legno ha detto.Ha detto che era come inseguire â € œgoalposts che continuano a muoversi.,il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti per migliorare la tua esperienza di navigazione.  € œCMA non potrà mai sostenere questo disegno di legge come acquistare combivir in italia. I nostri servizi € York come acquistare combivir in italia ha detto che la caratterizzazione non è accurata. Ha indicato un disegno di legge diverso †"SB-1237 â€" che permetterebbe ostetriche infermiere certificate di partecipare a gravidanze a basso rischio come acquistare combivir in italia senza la supervisione del medico. L'associazione era inizialmente contraria, ma dopo i negoziati e gli emendamenti al disegno di legge, ha cambiato la sua posizione in neutrale come acquistare combivir in italia.

Quel disegno di legge è anche diretto a Newsom.,â € œYou dona € ™t devono guardare troppo lontano per trovare un caso in cui eravamo disposti a impegnarsi su un campo di applicazione-di-pratica problema,” York ha detto.Il nostro obiettivo è quello di offrire ai nostri clienti un servizio di consulenza e consulenza in materia di sicurezza e sicurezza.il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti per migliorare la tua esperienza di navigazione.  € œThe come acquistare combivir in italia deferenza verso la professione medica è cambiato. In questo senso, sarebbe come acquistare combivir in italia un evento epocale se questo fosse firmato.,â € anche se la California Association for Nurse Practitioners sta celebrando il passaggio legislativo della misura, anche nella sua forma modificata, ita€™s una storia diversa a livello nazionale. Sophia Thomas, presidente Dell'American Association of come acquistare combivir in italia Nurse Practitioners, ha dichiarato in una dichiarazione che il disegno di legge è soffocato da troppa burocrazia per fornire qualsiasi cambiamento significativo.,â € œCalifornia’s cosiddetto â € soluzione, ’ il imperfetto AB-890, stabilirebbe una serie a cascata di nuove restrizioni sulla pratica NP che manterrebbe Californiaâ € ™ s Posizione tra i più pesantemente regolamentati e restrittive nella nazione, â €  Thomas ha detto.Stato Sen. Richard Pan (D-Sacramento), un pediatra che presiede il comitato sanitario del Senato, ha detto che si è anche opposto al disegno di legge, ma non semplicemente perché è un medico o un membro della California Medical Association.Eppure molte delle sue obiezioni riflettono quelle dell'associazione, come le preoccupazioni per la formazione e l'accesso alle cure nelle zone rurali.,Crede anche che l'indipendenza per come acquistare combivir in italia gli infermieri possa esacerbare le disuguaglianze nel sistema sanitario, poiché le persone con meno mezzi vedono i fornitori con meno formazione.â € œPeople con più risorse stanno per andare con la persona che pensano è più qualificato.

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Moorlach ha detto che la misura sarebbe ottenere più praticanti in aree sottoservite che dona€™t hanno abbastanza come acquistare combivir in italia medici.â € œIt’s come la cavalleria in arrivo sopra la collina per fornire rinforzi ad un esercito stanco di medici meravigliosi e oberati di lavoro,” ha detto.La California è dietro la maggior parte degli altri stati nel potenziare i professionisti infermieri., Se il disegno di legge diventa legge, lo stato si unirebbe a quasi altri 40 per concedere un certo livello di indipendenza ai professionisti infermieri. 22 concedere la piena indipendenza, secondo L'American Association come acquistare combivir in italia of Nurse Practitioners. La California avrebbe tra le politiche come acquistare combivir in italia più restrittive sull'indipendenza del professionista infermiere nel paese. E-mail Iscriviti Iscriviti alla California Healthlineâ € ™S edizione come acquistare combivir in italia giornaliera gratuita. â € œI’m non ha intenzione di dire mi pento di qualsiasi di questi cambiamenti,” ha detto membro Dell'Assemblea Jim Wood (d-Santa Rosa), che presiede il Comitato di salute Dell'Assemblea e autore del disegno di legge, AB-890.,Wood si oppose ai precedenti tentativi di rimuovere i requisiti di supervisione.â € OEI vorrei che potrebbe essere un po ' meno rigoroso, francamente,†ha detto, aggiungendo che questo è stato un compromesso ragionevole informato dalle sue esperienze come dentista e ciò che ha imparato da altri fornitori.Oggi, gli infermieri devono stipulare un accordo scritto con un medico per supervisionare il loro lavoro con i pazienti.

In cambio, i medici li fatturano tra $5.000 e $15.000 all'anno, secondo un rapporto della California Health Care Foundation e Dell'Università della California-San Francisco., (California Healthline è un servizio editorialmente indipendente della California Health come acquistare combivir in italia Care Foundation.il nostro obiettivo è quello di offrire ai nostri clienti un servizio di consulenza e consulenza in materia di sicurezza e sicurezza. Il nostro come acquistare combivir in italia sito utilizza cookie tecnici e di terze parti.â € sotto la misura di Wood’s, i professionisti infermieri sarebbero in grado di vedere i pazienti nella propria pratica, ma solo dopo aver lavorato sotto la supervisione del medico per almeno tre anni. Il disegno di legge contiene anche molte altre restrizioni.,Infermiere professionisti sostengono che la misura, anche con i suoi limiti, sarebbe alleviare la carenza di cure primarie, soprattutto nelle zone rurali †" un problema la pandemia ha reso più stark.Gli oppositori, in primo luogo il potente California Medical Association, che è il doctors’ lobbying group, contrastare che stripping infermieri professionisti di supervisione medico porterebbe ad un livello inferiore di cura, e che i professionisti infermiere wouldn’t necessariamente affollano le zone rurali una volta they’re libero di supervisione del medico.,Questi argomenti arenâ € ™t nuovo a come acquistare combivir in italia Sacramento, ma i legislatori e lobbisti dicono che questa versione del disegno di legge è riuscito perché ci sono nuovi leader alla guida di comitati legislativi influenti che erano disposti a fare cambiamenti, e perché la pandemia ha cambiato l'assistenza sanitaria.â € OEI pensare che il legislatore sta iniziando a realizzare decenni di prove che i professionisti infermieri sono sicuri, fornitori produttivi, € ha detto Ed Hernandez, un ex legislatore che è stato definito nel 2018 e autore degli ultimi due disegni di legge falliti., il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti per migliorare la tua esperienza di navigazione.Eppure, la più grande differenza di quest'anno è il disegno di legge in sé. Le fatture come acquistare combivir in italia di Hernandez, introdotte nel 2013 e nel 2015, erano fatture di “clean” che hanno concesso l'indipendenza ai professionisti dell'infermiera senza molti requisiti.There’s nulla di pulito circa Woodâ € ™s disegno di legge, che è stato pesantemente modificato in Senato dello stato. Invece di sollevare semplicemente i requisiti di supervisione sui professionisti infermieri, la misura impone diversi cerchi per i professionisti infermieri a saltare attraverso., Prima di poter praticare in modo indipendente, i professionisti infermieri dovrebbero essere certificati da schede infermieristiche nazionali preapprovate e possibilmente completare ulteriori test specifici della California se accreditati fuori dallo stato.Una volta certificati, avrebbero dovuto praticare sotto la supervisione del medico per almeno tre anni — fino a sei in alcuni casi — prima come acquistare combivir in italia che potessero colpire da soli.

E avrebbero dovuto rivelare ai pazienti che essi arenâ € ™ t medici.Il disegno di legge prescrive anche una frase spagnola come acquistare combivir in italia per â € œnurse practitioner”. Enfermera especializada., (Tecnicamente, questo si riferisce a un'infermiera femminile. Il disegno di legge doesnâ € ™t fornire la frase equivalente per un infermiere di sesso maschile.)That’s nemmeno tutti gli emendamenti — e la misura wouldn’t entrare in vigore fino al 2023.I requisiti sono stati inseriti in risposta alle critiche da parte della California Medical Association che i professionisti infermiere non sono qualificati per fornire assistenza al paziente senza supervisione medico, e che i pazienti wouldn’t capire che they’re vedendo qualcuno con meno formazione di un medico, i legislatori hanno detto.,Nonostante i numerosi emendamenti, l'associazione rimane contrario, dicendo che i cambiamenti dona € ™ t affrontare le loro preoccupazioni fondamentali.â € œWeâ € ™ve aumentato la formazione necessaria per i medici nel corso degli ultimi due anni e ora tutto ad un tratto WEA€™re permettendo fornitori non supervisionati per il trattamento di pazienti che hanno ancora meno formazione,” ha detto il portavoce Dell'associazione Anthony York.Round di negoziati, importanti concessioni e chiamate Zoom come acquistare combivir in italia hourslong ancora non poteva ottenere il gruppo doctorsâ € ™ a bordo, legno ha detto.Ha detto che era come inseguire â € œgoalposts che continuano a muoversi.,il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti per migliorare la tua esperienza di navigazione.  € œCMA come acquistare combivir in italia non potrà mai sostenere questo disegno di legge. I nostri come acquistare combivir in italia servizi € York ha detto che la caratterizzazione non è accurata.

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Pazienti Figura acquista combivir italia http://www.satyanandamission.it/acquista-combivir-italia/ 1. Figura 1. Iscrizione e acquista combivir italia randomizzazione. Dei 1107 pazienti che sono stati valutati per l'ammissibilità, 1063 sono stati sottoposti a randomizzazione.

541 sono stati assegnati al gruppo remdesivir e 522 al gruppo placebo acquista combivir italia (Figura 1). Di quelli assegnati a ricevere remdesivir, 531 pazienti (98,2%) hanno ricevuto il trattamento come assegnato. Quarantanove pazienti hanno interrotto il trattamento con remdesivir prima del giorno 10 a causa di un evento avverso o di un evento avverso grave diverso acquista combivir italia dal decesso (36 pazienti) o perché il paziente ha ritirato il consenso (13). Di quelli assegnati a ricevere placebo, 518 pazienti (99.,2%) ha ricevuto placebo come assegnato.

Cinquantatré pazienti hanno interrotto il placebo prima del giorno 10 a causa di un evento avverso o di un evento avverso grave diverso acquista combivir italia dal decesso (36 pazienti), perché il paziente ha ritirato il consenso (15) o perché il paziente è risultato non idoneo per l'arruolamento nello studio (2). Al 28 aprile 2020, un totale di 391 pazienti nel gruppo remdesivir e 340 nel gruppo placebo avevano completato lo studio fino al giorno 29, recuperato o morto. Otto pazienti che hanno ricevuto remdesivir e 9 che hanno ricevuto placebo hanno terminato la loro acquista combivir italia partecipazione allo studio prima del giorno 29., Ci sono stati 132 pazienti nel gruppo remdesivir e 169 nel gruppo placebo che non si erano ripresi e non avevano completato la visita di follow-up del giorno 29. La popolazione di analisi ha incluso 1059 pazienti per i quali abbiamo almeno alcuni dati postbaseline disponibili (538 nel gruppo remdesivir e 521 nel gruppo placebo).

Quattro dei 1063 pazienti non sono stati inclusi nell'analisi primaria perché non erano disponibili dati postbaseline al momento del blocco acquista combivir italia del database. Tabella 1. Tabella 1 acquista combivir italia. Caratteristiche demografiche e cliniche al basale.

L'età media dei pazienti era di 58,9 anni e 64.,Il 3% era di sesso maschile (Tabella 1). Sulla base dell'epidemiologia in evoluzione della Covid-19 acquista combivir italia durante lo studio, il 79,8% dei pazienti è stato arruolato in siti in Nord America, il 15,3% in Europa e il 4,9% in Asia (tabella S1). Complessivamente, il 53,2% dei pazienti era bianco, il 20,6% era nero, il 12,6% era asiatico e il 13,6% era indicato come altro o non segnalato. 249 (23,4%) erano ispanici o latini acquista combivir italia.

La maggior parte dei pazienti aveva uno (27,0%) o due o più (52,1%) delle condizioni coesistenti prespecificate all'arruolamento, più comunemente ipertensione (49,6%), obesità (37,0%) e diabete mellito di tipo 2 (29,7%)., Il numero mediano di giorni tra l'insorgenza dei sintomi e la randomizzazione è stato di 9 (intervallo interquartile, da 6 a 12). Novecentoquarantatré pazienti (88,7%) avevano una malattia grave all'arruolamento come definito nell'Appendice supplementare acquista combivir italia. 272 pazienti (25,6%) soddisfacevano i criteri di categoria 7 sulla scala ordinale, 197 pazienti (18,5%) categoria 6, 421 pazienti (39,6%) Categoria 5 e 127 pazienti (11,9%) categoria 4. C'erano 46 acquista combivir italia (4,3%) pazienti che avevano dati di scala ordinale mancanti all'arruolamento.

Non sono stati osservati squilibri sostanziali nelle caratteristiche basali tra il gruppo trattato con remdesivir e il gruppo trattato con placebo. Risultato Primario acquista combivir italia Figura 2. Figura 2., Il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti. Cumulativo di recupero delle stime sono riportati nella popolazione complessiva acquista combivir italia (Pannello A), in pazienti con un punteggio di riferimento di 4 su scala ordinale (non riceve ossigeno.

Pannello B), in quelli con un punteggio di riferimento di 5 (ricezione di ossigeno. Pannello C), in quelli con un punteggio di riferimento di 6 (ricezione di ossigeno ad alto acquista combivir italia flusso o ventilazione meccanica non invasiva. Pannello D), e in quelli con un punteggio di riferimento di 7 (ricezione di ventilazione meccanica o ECMO. Pannello E) acquista combivir italia.

Tabella 2. Tabella 2., Risultati complessivi e in base al punteggio sulla scala ordinale nella popolazione Intention-to-Treat. Figura 3 acquista combivir italia. Figura 3.

Tempo di recupero acquista combivir italia in base al sottogruppo. Le larghezze degli intervalli di confidenza non sono state aggiustate per la molteplicità e pertanto non possono essere utilizzate per dedurre gli effetti del trattamento. Razza e acquista combivir italia gruppo etnico sono stati segnalati dai pazienti. I pazienti del gruppo remdesivir hanno avuto un tempo di recupero più breve rispetto ai pazienti del gruppo placebo (mediana, 11 giorni, rispetto a 15 giorni.

Tasso di acquista combivir italia recupero, 1,32. Intervallo di confidenza del 95% [CI], da 1,12 a 1,55. P<0.,001. 1059 pazienti (Figura 2 e Tabella 2).

Tra i pazienti con un punteggio ordinale basale di 5 (421 pazienti), il ratio per il recupero è stato di 1,47 (IC al 95%, da 1,17 a 1,84). Tra i pazienti con un punteggio basale di 4 (127 pazienti) e quelli con un punteggio basale di 6 (197 pazienti), le stime del ratio per il recupero sono state rispettivamente di 1,38 (IC al 95%, da 0,94 a 2,03) e 1,20 (IC al 95%, da 0,79 a 1,81). Per quelli che ricevevano ventilazione meccanica o ECMO all'arruolamento (punteggi ordinali basali di 7. 272 pazienti), il rapporto di tasso per il recupero era 0,95 (IC al 95%, da 0,64 a 1,42)., Un test di interazione del trattamento con il punteggio basale sulla scala ordinale non è stato significativo.

È stata condotta un'analisi che adegua il punteggio ordinale al basale come variabile di stratificazione per valutare l'effetto complessivo (della percentuale di pazienti in ciascuna categoria di punteggio ordinale al basale) sul risultato primario. Questa analisi aggiustata ha prodotto una stima dell'effetto terapeutico simile (tasso di recupero, 1,31. IC al 95%, da 1,12 a 1,54. 1017 pazienti).

La tabella S2 dell'Appendice supplementare mostra i risultati in base allo strato basale di gravità da lieve a moderata rispetto a grave., I pazienti sottoposti a randomizzazione durante i primi 10 giorni dopo l'insorgenza dei sintomi aveva un rapporto di tasso per il recupero di 1,28 (95% CI, da 1,05 a 1.57. 664 pazienti), mentre i pazienti sottoposti a randomizzazione più di 10 giorni dopo l'insorgenza dei sintomi aveva un rapporto di tasso per il recupero di 1,38 (95% CI, da 1,05 a 1.81. 380 pazienti) (Figura 3). Risultato secondario chiave le probabilità di miglioramento del punteggio della scala ordinale erano più alte nel gruppo trattato con remdesivir, come determinato da un modello proporzionale di probabilità alla visita del giorno 15, rispetto al gruppo trattato con placebo (odds ratio per il miglioramento, 1,50.

IC al 95%, 1,18 a 1.,91. P=0,001. 844 pazienti) (Tabella 2 e Fig. S5).

La mortalità è stata numericamente inferiore nel gruppo trattato con remdesivir rispetto al gruppo trattato con placebo, ma la differenza non è stata significativa (hazard ratio per la morte, 0,70. IC al 95%, da 0,47 a 1,04. 1059 pazienti). Le stime Kaplan–Meier di mortalità da 14 giorni sono stati 7,1% e 11,9% nei gruppi remdesivir e placebo, rispettivamente (Tabella 2).

Le stime Kaplanâ € " Meier di mortalità di 28 giorni non sono riportati in questa analisi preliminare, dato il gran numero di pazienti che doveva ancora completare giorno 29 visite., Un'analisi con aggiustamento per il punteggio ordinale basale come variabile di stratificazione ha mostrato un hazard ratio per la morte di 0,74 (IC al 95%, da 0,50 a 1,10). Safety Outcomes eventi avversi gravi si sono verificati in 114 pazienti (21,1%) nel gruppo trattato con remdesivir e in 141 pazienti (27,0%) nel gruppo trattato con placebo (tabella S3). 4 eventi (2 in ciascun gruppo) sono stati giudicati dagli investigatori del sito come correlati a remdesivir o placebo. Ci sono stati 28 eventi avversi gravi di insufficienza respiratoria nel gruppo trattato con remdesivir (5,2% dei pazienti) e 42 nel gruppo trattato con placebo (8,0% dei pazienti)., Insufficienza respiratoria acuta, ipotensione, polmonite virale e danno renale acuto sono stati leggermente più comuni tra i pazienti del gruppo placebo.

Nessun decesso è stato considerato correlato all'assegnazione del trattamento, come giudicato dagli investigatori del sito. Gli eventi avversi di Grado 3 o 4 si sono verificati in 156 pazienti (28,8%) nel gruppo trattato con remdesivir e in 172 nel gruppo trattato con placebo (33,0%) (tabella S4). Gli eventi avversi più comuni nel gruppo remdesivir sono stati anemia o diminuzione dell'emoglobina (43 eventi [7,9%], rispetto a 47 [9.,0%] nel gruppo placebo). Il danno renale acuto, diminuzione del tasso stimato di filtrazione glomerulare o della clearance della creatinina, o aumento della creatinina nel sangue (40 eventi [7.4%], rispetto al 38 [7.3%]).

Piressia (27 eventi [5.0%], in quanto rispetto alle 17 [3.3%]). Iperglicemia o aumento del livello di glucosio nel sangue (22 eventi [4.1%], in quanto rispetto alle 17 [3.3%]) e l'incremento delle transaminasi quali alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, o entrambi (22 eventi [4.1%], rispetto al 31 [5.9%])., In caso contrario, l'incidenza degli eventi avversi non è risultata significativamente diversa tra il gruppo trattato con remdesivir e il gruppo trattato con placebo.Popolazione Dello Studio Tabella 1. Tabella 1. Caratteristiche dei partecipanti al processo mRNA-1273 al momento dell'iscrizione.

I 45 partecipanti iscritti hanno ricevuto la loro prima vaccinazione tra il 16 marzo e il 14 aprile 2020 (Fig. S1)., Tre partecipanti non hanno ricevuto la seconda vaccinazione, tra cui uno nel gruppo 25-μg che ha avuto orticaria su entrambe le gambe, con Inizio 5 giorni dopo la prima vaccinazione, e due (uno nel gruppo 25-μg e uno nel gruppo 250-μg) che hanno saltato la seconda finestra di vaccinazione a causa dell'isolamento per sospetto Covid-19 mentre i risultati del test, Tutti hanno continuato a partecipare alle visite di prova programmate. Le caratteristiche demografiche dei partecipanti all'iscrizione sono riportate nella Tabella 1., Sicurezza del vaccino non sono stati osservati eventi avversi gravi e non sono state rispettate le regole di interruzione prespecificata degli Studi. Come notato sopra, un partecipante al gruppo 25-μg è stato ritirato a causa di un evento avverso non richiesto, orticaria transitoria, giudicato correlato alla prima vaccinazione.

Figura 1. Figura 1. Eventi avversi sistemici e locali. La gravità degli eventi avversi sollecitati è stata classificata come lieve, moderata o grave (vedere tabella S1).,Dopo la prima vaccinazione, gli eventi avversi sistemici sollecitati sono stati segnalati da 5 partecipanti (33%) nel gruppo 25-μg, 10 (67%) nel Gruppo 100-μg e 8 (53%) nel gruppo 250-μg.

Tutti erano di gravità lieve o moderata (Figura 1 e tabella S2). Gli eventi avversi sistemici sollecitati sono stati più comuni dopo la seconda vaccinazione e si sono verificati in 7 dei partecipanti 13 (54%) nel gruppo 25-μg, tutti i 15 nel Gruppo 100-μg e tutti i 14 nel gruppo 250-μg, con 3 di quei partecipanti (21%) che hanno segnalato uno o più eventi gravi. Nessuno dei partecipanti ha avuto febbre dopo la prima vaccinazione., Dopo la seconda vaccinazione, nessun partecipante nel gruppo 25-μg, 6 (40%) nel Gruppo 100-μg e 8 (57%) nel gruppo 250-μg ha riportato febbre. Uno degli eventi (Temperatura massima, 39,6 °C) nel gruppo 250-μg è stato classificato grave.

(Ulteriori dettagli sugli eventi avversi per quel partecipante sono forniti nell'Appendice supplementare.) Gli eventi avversi locali, quando presenti, erano quasi tutti lievi o moderati, e il dolore al sito di iniezione era comune., In entrambe le vaccinazioni, gli eventi avversi sistemici e locali sollecitati che si sono verificati in più della metà dei partecipanti hanno incluso affaticamento, brividi, mal di testa, mialgia e dolore al sito di iniezione. La valutazione della sicurezza dei valori clinici di laboratorio di grado 2 o superiore e degli eventi avversi non richiesti non ha rivelato alcun motivo di preoccupazione (Appendice supplementare e tabella S3). Risposte anticorpali leganti SARS-CoV-2 Tabella 2. Tabella 2.

Risposte medie geometriche del saggio di immunogenicità umorale all'mRNA-1273 nei partecipanti e nei campioni di siero convalescenti. Figura 2. Figura 2., Anticorpi SARS-CoV - 2 e risposte di neutralizzazione. Sono mostrati i titoli IgG del test immunoassorbente enzimatico-collegato (ELISA) della media geometrica A S-2P (Pannello A) e dominio di legame del recettore (Pannello B), risposte PsVNA ID50 (Pannello C) e risposte live virus PRNT80 (pannello D).

Nel Pannello A e nel Pannello B, Le scatole e le barre orizzontali indicano rispettivamente l'intervallo interquartile (IQR) e l'area mediana sotto la curva (AUC). Gli endpoint dei baffi sono uguali ai valori massimo e minimo inferiori o superiori alla mediana ±1,5 volte l'IQR., Il pannello di siero convalescente comprende campioni di 41 partecipanti. I punti rossi indicano i campioni 3 che sono stati testati anche nel test PRNT. Gli altri 38 campioni sono stati utilizzati per calcolare le statistiche di riepilogo per il box plot nel Pannello di siero convalescente.

Nel Pannello C, Le scatole e le barre orizzontali indicano rispettivamente IQR e ID50 mediano. I punti finali del baffo sono uguali ai valori massimo e minimo inferiori o superiori alla mediana ±1,5 volte l'IQR. Nel Pannello di siero convalescente, i punti rossi indicano i 3 campioni che sono stati testati anche nel test PRNT., Gli altri 38 esemplari sono stati utilizzati per calcolare le statistiche di riepilogo per il box plot nel pannello convalescente. Nel pannello D, Le scatole e le barre orizzontali indicano rispettivamente IQR e prnt80 mediano.

I punti finali del baffo sono uguali ai valori massimo e minimo inferiori o superiori alla mediana ±1,5 volte l'IQR. I tre campioni di siero convalescente sono stati testati anche in test ELISA e PsVNA. A causa della natura ad alta intensità di tempo del test PRNT, per questo rapporto preliminare, i risultati PRNT erano disponibili solo per i gruppi di dosaggio 25-μg e 100-μg.,I titoli Medi geometrici delle IgG degli anticorpi leganti (GMTs) A S-2P sono aumentati rapidamente dopo la prima vaccinazione, con sieroconversione in tutti i partecipanti entro il giorno 15 (Tabella 2 e figura 2a). Le risposte Dose-dipendenti alla prima e alla seconda vaccinazione erano evidenti.

Le risposte anticorpali specifiche di domain–sono state simili per modello e grandezza (figura 2B)., Per entrambi i test, la grandezza mediana delle risposte anticorpali dopo la prima vaccinazione nei gruppi di dose 100-μg e 250-μg era simile alla grandezza mediana nei campioni di siero convalescenti, e in tutti i gruppi di dose la grandezza mediana dopo la seconda vaccinazione era nel quartile superiore dei valori nei campioni di siero convalescenti., Le GMT ELISA s-2P al giorno 57 (299.751 [intervallo di confidenza al 95% {CI}, da 206.071 a 436.020] nel gruppo 25-μg, 782.719 [95% CI, da 619.310 a 989.244] nel Gruppo 100-μg e 1.192.154 [95% CI, da 924.878 a 1.536.669] nel gruppo 250-î¼g) ha superato quello nei campioni di siero convalescenti (142.140 [95% ci, da 81.543 a 247.768]). Risposte di neutralizzazione SARS-CoV-2 nessun partecipante ha avuto risposte rilevabili di PsVNA prima della vaccinazione. Dopo la prima vaccinazione, sono state rilevate risposte PsVNA in meno della metà dei partecipanti e si è osservato un effetto dose (diluizione inibitoria del 50% [ID50]. Figura 2C, Fig., S8 E Tabella 2.

Diluizione inibitoria dell ' 80% [ID80]. Fig. S2 E Tabella S6). Tuttavia, dopo la seconda vaccinazione, le risposte di PsVNA sono state identificate in campioni di siero di tutti i partecipanti read here.

Il più basso risposte sono state di 25 μg dose di gruppo, con una media geometrica ID50 di 112.3 (95% CI, il 71,2 per 177.1) al giorno 43. Più risposte nei 100 μg e 250-μg gruppi erano simili in grandezza (media geometrica ID50, 343.8 [95% CI, 261.2 per 452.7] e 332.2 [95% CI, 266.3 per 414.5], rispettivamente, al giorno 43)., Queste risposte sono state simili ai valori nella metà superiore della distribuzione dei valori per i campioni di siero convalescenti. Prima della vaccinazione, nessun partecipante aveva rilevato una neutralizzazione del virus vivo dell ' 80% alla più alta concentrazione sierica testata (diluizione 1:8) nel saggio PRNT. Al giorno 43, l'attività neutralizzante del virus wild-type in grado di ridurre l'infettività SARS-CoV-2 dell ' 80% o più (PRNT80) è stata rilevata in tutti i partecipanti, con risposte medie geometriche di PRNT80 di 339,7 (95% CI, da 184,0 a 627,1) nel gruppo 25-μg e 654,3 (95% CI, da 460,1 a 930,5) 2D)., Le risposte medie neutralizzanti di PRNT80 sono state generalmente pari o superiori ai valori dei tre campioni di siero convalescente testati in questo test.

Un buon accordo è stato notato all'interno e tra i valori dei saggi di legame per S-2P e il dominio di legame del recettore e l'attività neutralizzante misurata da PsVNA e PRNT (Figs. S3 attraverso S7), che fornisce il supporto ortogonale per ogni analisi nel caratterizzare la risposta umorale indotta da mRNA-1273. Risposte delle cellule T di SARS-CoV - 2 le dosi 25-μg e 100-μg hanno suscitato le risposte delle cellule T CD4 (Fig., S9 e S10) che sulla stimolazione da parte dei pool peptidici s-specifici erano fortemente orientati verso l'espressione delle citochine Th1 (fattore di necrosi tumorale α >. Interleuchina 2 >.

Interferone Î3), con espressione minima delle citochine di tipo 2 helper T-cell (Th2) (interleuchina 4 e interleuchina 13). Le risposte delle cellule T CD8 A S-2P sono state rilevate a bassi livelli dopo la seconda vaccinazione nel gruppo di dosaggio 100-μg (Fig. S11).,Progettazione e supervisione dello studio lo studio di recupero è stato progettato per valutare gli effetti dei potenziali trattamenti nei pazienti ospedalizzati con Covid-19 presso 176 organizzazioni del Servizio Sanitario Nazionale nel Regno Unito ed è stato supportato dal National Institute for Health Research Clinical Research Network. (I dettagli relativi a questa sperimentazione sono forniti nell'Appendice supplementare, disponibile con il testo completo di questo articolo all'indirizzo NEJM.org.) il trial è coordinato dal Dipartimento Nuffield per la salute della popolazione dell'Università di Oxford, lo sponsor del trial., Anche se la randomizzazione dei pazienti a ricevere desametasone, idrossiclorochina, o lopinavir€“ritonavir è stato ora interrotto, lo studio continua randomizzazione ai gruppi che ricevono azitromicina, tocilizumab, o plasma convalescente.

I pazienti ospedalizzati erano eleggibili per lo studio se avevano un'infezione da SARS-CoV-2 clinicamente sospetta o confermata in laboratorio e nessuna storia medica che, secondo il parere del medico curante, avrebbe potuto mettere i pazienti a rischio sostanziale se dovessero partecipare allo studio., Inizialmente, il reclutamento era limitato ai pazienti che avevano almeno 18 anni, ma il limite di età è stato rimosso a partire dal 9 maggio 2020. Le donne in gravidanza o in allattamento erano eleggibili. Il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i pazienti o da un rappresentante legale se non erano in grado di fornire il consenso. Lo studio è stato condotto in conformità con i principi delle linee guida sulla buona pratica clinica della Conferenza Internazionale sull'armonizzazione ed è stato approvato dalla UK Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency e dal Cambridge East Research Ethics Committee., Il protocollo con il relativo piano di analisi statistica è disponibile all'indirizzo NEJM.org e sul sito Web di prova a www.recoverytrial.net.

La versione iniziale del manoscritto è stata redatta dal primo e dall'ultimo autore, sviluppata dal Comitato di scrittura e approvata da tutti i membri del comitato direttivo del processo. I finanziatori non hanno avuto alcun ruolo nell'analisi dei dati, nella preparazione o approvazione del manoscritto, o nella decisione di presentare il manoscritto per la pubblicazione., I primi e gli ultimi membri del Comitato di scrittura garantiscono la completezza e l'accuratezza dei dati e la fedeltà dello studio al protocollo e al piano di analisi statistica. Randomizzazione abbiamo raccolto i dati di base utilizzando un modulo di case-report basato sul Web che includeva dati demografici, il livello di supporto respiratorio, le principali malattie coesistenti, l'idoneità del trattamento di prova per un particolare paziente e la disponibilità del trattamento nel sito di prova. La randomizzazione è stata eseguita con l'uso di un sistema basato sul Web con occultamento dell'assegnazione del gruppo di prova., I pazienti eleggibili e consenzienti sono stati assegnati in un rapporto 2.

1 a ricevere il solito standard di cura da solo o il solito standard di cura più desametasone orale o endovenoso (alla dose di 6 mg una volta al giorno) per un massimo di 10 giorni (o fino alla dimissione ospedaliera se prima) o a ricevere uno degli altri trattamenti adatti e disponibili che sono stati valutati nello studio. Per alcuni pazienti, il desametasone non era disponibile in ospedale al momento dell'iscrizione o era considerato dal medico curante come indicato o sicuramente controindicato., Questi pazienti sono stati esclusi dal confronto randomizzato tra Desametasone e cure usuali e quindi non sono stati inclusi in questo rapporto. Il trattamento assegnato in modo casuale è stato prescritto dal medico curante. I pazienti e i membri locali dello staff dello studio erano a conoscenza dei trattamenti assegnati.

Procedure un unico modulo di follow-up on-line doveva essere completato quando i pazienti sono stati dimessi o erano morti o a 28 giorni dopo la randomizzazione, a seconda di quale si è verificato prima., Le informazioni sono state registrate per quanto riguarda il patients’ aderenza al trattamento assegnato, la ricezione di altri trattamenti di prova, la durata del ricovero, la ricezione di supporto respiratorio (con la durata e il tipo), la ricezione di supporto renale, e lo stato vitale (compresa la causa della morte). Inoltre, abbiamo ottenuto l'assistenza sanitaria di routine e i dati del registro, comprese le informazioni sullo stato vitale (con data e causa del decesso), la dimissione dall'ospedale e la terapia di supporto respiratorio e renale., Outcome Measures il risultato primario è stato la mortalità per tutte le cause entro 28 giorni dalla randomizzazione. Ulteriori analisi sono state specificate a 6 mesi. Gli esiti secondari erano il tempo fino alla dimissione dall'ospedale e, tra i pazienti che non ricevevano ventilazione meccanica invasiva al momento della randomizzazione, la successiva ricezione di ventilazione meccanica invasiva (inclusa l'ossigenazione della membrana extracorporea) o la morte., Altri risultati clinici prespecificati includevano mortalità specifica per causa, ricezione di emodialisi renale o emofiltrazione, aritmia cardiaca maggiore (registrata in un sottogruppo) e ricezione e durata della ventilazione.

Analisi statistica come indicato nel protocollo, non è stato possibile stimare adeguate dimensioni del campione quando lo studio era in programma all'inizio della pandemia di Covid-19., Come prova progredito, la prova del comitato direttivo, i cui membri erano a conoscenza dei risultati della prova di confronto, ha stabilito che se a 28 giorni di mortalità è stata del 20%, quindi l'iscrizione di almeno 2000 pazienti nel gruppo desametasone e 4000 in la consueta cura del gruppo è fornire una potenza di almeno il 90% a su due lati di P valore di 0,01 per rilevare un clinicamente rilevanti proporzionale riduzione del 20% (assoluta differenza di 4 punti percentuali) tra i due gruppi., Di conseguenza, l ' 8 giugno 2020, il comitato direttivo ha chiuso il reclutamento nel gruppo desametasone, poiché le iscrizioni avevano superato i 2000 pazienti. Per l 'esito primario della mortalità a 28 giorni, è stato utilizzato l' hazard ratio da regressione di Cox per stimare il tasso di mortalità. Tra i pochi pazienti (0,1%) che non erano stati seguiti per 28 giorni al momento del taglio dei dati il 6 luglio 2020, i dati sono stati censurati in quella data o il giorno 29 se il paziente era già stato dimesso., Cioè, in assenza di informazioni contrarie, si presumeva che questi pazienti fossero sopravvissuti per 28 giorni. Le curve di sopravvivenza di Kaplan–Meier sono state costruite per mostrare la mortalità cumulativa nel periodo di 28 giorni.

La regressione di Cox è stata utilizzata per analizzare l'esito secondario della dimissione ospedaliera entro 28 giorni, con la censura dei dati al giorno 29 per i pazienti che erano morti durante il ricovero., Per l'esito secondario composito prespecificato di ventilazione meccanica invasiva o morte entro 28 giorni (tra i pazienti che non ricevevano ventilazione meccanica invasiva alla randomizzazione), la data precisa di ventilazione meccanica invasiva non era disponibile, quindi è stato utilizzato un modello di regressione log-binomiale per stimare il rapporto di rischio. Tabella 1. Tabella 1. Caratteristiche dei pazienti al basale, in base all'assegnazione del trattamento e al livello di supporto respiratorio.

Attraverso il gioco d'azzardo nella randomizzazione non stratificata, l'età media era 1.,1 anno più vecchio fra i pazienti nel gruppo desametasone che fra quelli nel gruppo di cura usuale (Tabella 1). Per tenere conto di questo squilibrio in un importante fattore prognostico, le stime dei rapporti di tasso sono state aggiustate per l'età di base in tre categorie (<70 anni, 70-79 anni e ≥80 anni). Questo aggiustamento non è stato specificato nella prima versione del piano di analisi statistica, ma è stato aggiunto una volta che lo squilibrio in età è diventato evidente. I risultati senza adeguamento dell'età (corrispondenti alla prima versione del piano di analisi) sono forniti nell'Appendice supplementare., Le analisi prespecificate del risultato primario sono state eseguite in cinque sottogruppi, come definito dalle caratteristiche alla randomizzazione.

Età, sesso, livello di supporto respiratorio, giorni dall'inizio dei sintomi e rischio di mortalità previsto a 28 giorni. (Un'ulteriore analisi prespecificata del sottogruppo riguardante la razza sarà condotta una volta completata la raccolta dei dati.) Nei sottogruppi prespecificati, abbiamo stimato i rapporti di tasso (o i rapporti di rischio in alcune analisi) e i loro intervalli di confidenza utilizzando modelli di regressione che includevano un termine di interazione tra l'assegnazione del trattamento e il sottogruppo di interesse., I test del Chi-quadrato per la tendenza lineare attraverso le stime di log specifiche del sottogruppo sono stati quindi eseguiti in conformità con il piano prespecificato. Tutti i valori P sono a due lati e sono mostrati senza regolazione per test multipli. Tutte le analisi sono state eseguite secondo il principio intention-to-treat.

Il database completo è detenuto dal team di prova, che ha raccolto i dati dai siti di prova ed eseguito le analisi presso il Nuffield Department of Population Health, Università di Oxford.,Progettazione e supervisione dello studio abbiamo condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare la profilassi post-esposizione con idrossiclorochina dopo l'esposizione a Covid-19.12 abbiamo assegnato in modo casuale i partecipanti in un rapporto 1:1 per ricevere idrossiclorochina o placebo. I partecipanti avevano un'esposizione nota (dal rapporto del partecipante) a una persona con Covid-19 confermato in laboratorio, sia come contatto domestico, un operatore sanitario o una persona con altre esposizioni professionali., L'iscrizione al Trial è iniziata il 17 Marzo 2020, con una soglia di ammissibilità per iscriversi entro 3 giorni dall'esposizione. L'obiettivo era di intervenire prima del periodo di incubazione mediano di 5-6 giorni. A causa dell'accesso limitato ai test tempestivi, gli operatori sanitari potevano inizialmente essere arruolati sulla base di un'esposizione presuntiva ad alto rischio a pazienti con test in sospeso.

Tuttavia, il 23 marzo, l'ammissibilità è stata cambiata in esposizione a una persona con un test di reazione a catena della polimerasi (PCR) positivo per SARS-CoV-2, con la finestra di ammissibilità estesa a, Questo studio è stato approvato dal Comitato di revisione istituzionale presso l'Università del Minnesota e condotto nell'ambito di una nuova applicazione di droga sperimentale della Food and Drug Administration. In Canada, lo studio è stato approvato da Health Canada. Le approvazioni etiche sono state ottenute dall'Istituto di ricerca del McGill University Health Centre, Dall'Università di Manitoba e dall'Università di Alberta., Partecipanti abbiamo incluso i partecipanti che hanno avuto un'esposizione domestica o professionale a una persona con covid-19 confermato ad una distanza di meno di 6 piedi per più di 10 minuti mentre non indossa né una maschera facciale né una protezione oculare (esposizione ad alto rischio) o mentre indossa una maschera facciale ma nessuna protezione oculare (esposizione a rischio moderato). I partecipanti sono stati esclusi se erano più giovani di 18 anni di età, sono stati ricoverati in ospedale, o hanno soddisfatto altri criteri di esclusione (vedi L'Appendice supplementare, disponibile con il testo completo di questo articolo a NEJM.org)., Le persone con sintomi di Covid-19 o con infezione da SARS-CoV-2 COMPROVATA DA PCR sono state escluse da questo studio di prevenzione, ma sono state arruolate separatamente in uno studio clinico complementare per trattare l'infezione precoce.

L'impostazione del reclutamento è stata eseguita principalmente con l'uso di social media outreach e piattaforme multimediali tradizionali. I partecipanti sono stati iscritti a livello nazionale negli Stati Uniti e nelle province canadesi di Quebec, Manitoba e Alberta. I partecipanti si sono iscritti attraverso un sondaggio sicuro basato su Internet utilizzando il sistema di ricerca Electronic Data Capture (REDCap).,13 dopo che i partecipanti hanno letto il modulo di consenso, è stata valutata la loro comprensione del suo contenuto. I partecipanti hanno fornito una firma digitalmente acquisita per indicare il consenso informato.

Abbiamo inviato sondaggi e-mail di follow-up nei giorni 1, 5, 10 e 14. Un sondaggio a 4 a 6 settimane ha chiesto di eventuali test di follow-up, malattia o ricoveri. I partecipanti che non hanno risposto alle indagini di follow-up ricevuto messaggi di testo, e-mail, telefonate, o una combinazione di questi per accertare i loro risultati., Quando questi metodi non hanno avuto successo, il contatto di emergenza fornito dal iscritto è stato contattato per determinare la malattia del participant’s e lo stato vitale. Quando tutti i metodi di comunicazione erano esauriti, sono state eseguite ricerche su Internet per necrologi per accertare lo stato vitale.

Interventi randomizzazione si è verificato presso le farmacie di ricerca a Minneapolis e Montreal. Gli statistici di prova hanno generato una sequenza di randomizzazione a blocchi permutati utilizzando blocchi di dimensioni variabili di 2, 4 o 8, con stratificazione in base al paese. Un farmacista di ricerca ha assegnato in sequenza i partecipanti., Gli incarichi erano nascosti agli investigatori e ai partecipanti. Solo le farmacie avevano accesso alla sequenza di randomizzazione.

Idrossiclorochina solfato o placebo è stato dispensato e spedito durante la notte ai partecipanti tramite corriere commerciale. Il regime posologico per l'idrossiclorochina era di 800 mg (4 compresse) una volta, poi di 600 mg (3 compresse) da 6 a 8 ore più tardi, poi di 600 mg (3 compresse) al giorno per altri 4 giorni per un ciclo totale di 5 giorni (19 compresse in totale). Se i partecipanti hanno avuto disturbi gastrointestinali, è stato consigliato di dividere la dose giornaliera in due o tre dosi., Abbiamo scelto questo regime di dosaggio di idrossiclorochina sulla base di simulazioni farmacocinetiche per ottenere concentrazioni plasmatiche al di sopra della concentrazione massima efficace di SARS-CoV-2 in vitro per 14 giorni.14 compresse di folato Placebo, che erano simili nell'aspetto alle compresse di idrossiclorochina, sono state prescritte come regime identico per il gruppo di controllo. Rising Pharmaceuticals ha fornito una donazione di idrossiclorochina e alcuni idrossiclorochina sono stati acquistati., Risultati il risultato primario è stato prespecificato come malattia sintomatica confermata da un test molecolare positivo o, se il test non era disponibile, Covid-19€“sintomi correlati.

Abbiamo ipotizzato che gli operatori sanitari avrebbero avuto accesso ai test Covid-19 se sintomatico. Tuttavia, l'accesso ai test è stato limitato per tutto il periodo di prova. Covid-19â € " sintomi correlati sono stati basati su STATI UNITI., Consiglio di Stato e Territoriale Epidemiologi criteri per i casi confermati (positività per il SARS-Cov-2 su PCR assay), probabili casi (presenza di tosse, mancanza di respiro, difficoltà di respirazione, o la presenza di due o più sintomi di febbre, brividi, brividi, mialgia, mal di testa, mal di gola, e di nuovo olfattive e di gusto disturbi), e casi possibili (la presenza di uno o più compatibili sintomi, che possono includere diarrea).15 Tutti i partecipanti avevano un legame epidemiologico, 15 per criteri di ammissibilità dello studio., Quattro medici di malattie infettive che non erano a conoscenza delle assegnazioni del gruppo di prova hanno esaminato i partecipanti sintomatici per generare un consenso sul fatto che la loro condizione soddisfacesse la definizione del caso.,15 gli esiti Secondari includevano l'incidenza di ospedalizzazione per Covid-19 o morte, l'incidenza di PCR ha confermato la SARS-CoV-2 infezione, l'incidenza di Covid-19 sintomi, l'incidenza di interruzione del processo di intervento, dovuta a qualsiasi causa, la gravità dei sintomi (se del caso) nei giorni 5 e i 14 anni, secondo una scala analogica visiva (punteggi variava da 0 [no sintomi] di 10 [gravi sintomi]). I dati sugli eventi avversi sono stati raccolti anche con l'interrogatorio diretto per gli effetti collaterali comuni insieme a testo libero aperto.

I dati sui risultati sono stati misurati entro 14 giorni dall'iscrizione al trial., I dati di esito tra cui i risultati dei test PCR, possibili Covid-19–sintomi correlati, aderenza all'intervento di prova, effetti collaterali, e ricoveri sono stati tutti raccolti attraverso rapporto partecipante. I dettagli della condotta di prova sono forniti nel protocollo e nel piano di analisi statistica, disponibili all'indirizzo NEJM.org. Dimensione del campione abbiamo anticipato che la malattia compatibile con Covid-19 si sarebbe sviluppata nel 10% dei contatti stretti esposti a Covid-19.9 utilizzando Fisher’s metodo esatto con un 50% Dimensione effetto relativo per ridurre le nuove infezioni sintomatiche, un alfa a due lati di 0.,05, e il 90% di potenza, abbiamo stimato che 621 persone avrebbero bisogno di essere iscritti in ogni gruppo. Con una strategia di reclutamento pragmatica, basata su Internet, auto-referral, abbiamo pianificato un'incidenza di logoramento del 20% aumentando la dimensione del campione a 750 partecipanti per gruppo.

Abbiamo specificato A priori che i partecipanti che erano già sintomatici al giorno 1 prima di ricevere idrossiclorochina o placebo sarebbero stati esclusi dallo studio di profilassi e sarebbero invece stati arruolati separatamente nello studio di trattamento sintomatico associato., Poiché le stime per covid-19 sintomatico dell'incidente dopo un'esposizione e la perdita al follow-up erano relativamente sconosciute all'inizio di marzo 2020,9, il protocollo ha prespecificato una rivalutazione della dimensione del campione alla seconda analisi intermedia. Questa rivalutazione, che utilizzava l'incidenza di nuove infezioni nel gruppo placebo e la percentuale osservata di partecipanti persi al follow-up, mirava a mantenere la capacità di rilevare una dimensione dell'effetto di una riduzione relativa del 50% delle nuove infezioni sintomatiche., Analisi intermedie un comitato indipendente per il monitoraggio dei dati e della sicurezza ha esaminato esternamente i dati dopo che il 25% e il 50% dei partecipanti avevano completato 14 giorni di follow-up. Linee guida di arresto sono stati forniti al data and safety monitoring board con l'uso di una Lan–DeMets funzione di spesa analogica della O’Brien–Fleming confini per il risultato primario. Un'analisi di potenza condizionale è stata eseguita alla seconda e alla terza analisi intermedia con l'opzione di arresto precoce per inutilità., Alla seconda analisi intermedia del 22 aprile 2020, La dimensione del campione è stata ridotta a 956 partecipanti che potrebbero essere valutati con una potenza del 90% sulla base del tasso di eventi di infezioni più alto del previsto nel gruppo di controllo.

Alla terza analisi intermedia del 6 maggio, il processo è stato interrotto sulla base di un potere condizionale inferiore all ' 1%, poiché è stato ritenuto inutile continuare. Analisi statistica abbiamo valutato l'incidenza della malattia Covid-19 dal giorno 14 con Fisher’s test esatto. Risultati secondari rispetto alla percentuale di pazienti sono stati anche confrontati con Fisherâ € ™s test esatto., Tra i partecipanti in cui la malattia incidente compatibile con Covid-19 sviluppato, abbiamo riassunto il punteggio di gravità dei sintomi al giorno 14 con la gamma mediana e interquartile e valutato le distribuzioni con un Kruskal–test di Wallis. Abbiamo condotto tutte le analisi con il software SAS, versione 9.4 (SAS Institute), secondo il principio intention-to-treat, con errore di tipo I bilaterale con un alfa di 0.05.

Per i partecipanti con dati di esito mancanti, abbiamo condotto un'analisi di sensibilità con i loro risultati esclusi o inclusi come evento., I sottogruppi specificati a priori includevano il tipo di contatto (famiglia vs assistenza sanitaria), i giorni dall'esposizione all'iscrizione, l'età e il sesso.Annunciato il 15 maggio, operazione Warp Speed (OWS) †" una partnership del Dipartimento della Salute E Dei Servizi Umani (HHS), il Dipartimento della Difesa (DOD), e il settore privato — mira ad accelerare il controllo della pandemia di Covid-19 avanzando lo sviluppo, produzione, e la distribuzione di vaccini, terapie, e la diagnostica., OWS sta fornendo supporto a candidati promettenti e consentendo l'esecuzione rapida e parallela dei passaggi necessari verso l'approvazione o l'autorizzazione di prodotti sicuri da parte della Food and Drug Administration (FDA).La partnership è nata da una necessità riconosciuta di ristrutturare radicalmente il modo in cui il governo degli Stati Uniti sostiene in genere lo sviluppo del prodotto e la distribuzione dei vaccini. L'iniziativa è stata fondata sulla creazione di un â € œstretch goalâ €  â € " uno che inizialmente sembrava impossibile, ma che sta diventando sempre più realizzabile.,Il concetto di una struttura integrata per la ricerca e lo sviluppo di contromisure Covid-19 in tutto il governo degli Stati Uniti si basava sull'esperienza con Zika e lo Zika Leadership Group guidato dal National Institutes of Health (NIH) e dall'Assistente Segretario per la preparazione e la risposta (ASPR). Uno di noi (ms) funge da consulente capo OWS., Stiamo attingendo alle competenze del NIH, DELL'ASPR, dei Centers for Disease Control and Prevention (CDC), della Biomedical Advanced Research and Development Authority (Barda) e del DOD, tra cui L'Ufficio Esecutivo del programma congiunto per la difesa chimica, biologica, radiologica e nucleare e L'Agenzia per i progetti di ricerca avanzata della Difesa. OWS ha coinvolto esperti in tutti gli aspetti critici della ricerca, sviluppo, produzione e distribuzione di contromisure mediche per lavorare in stretto coordinamento.,L'iniziativa ambiziosi obiettivi.

Fornire decine di milioni di dosi di SARS-CoV-2 vaccino — con dimostrato sicurezza ed efficacia, e approvato o autorizzato dalla FDA per l'uso nella popolazione degli stati UNITI — inizio alla fine del 2020 e di avere come molti come 300 milioni di dosi di tali vaccini disponibili e distribuito entro la metà del 2021. Il ritmo e la portata di tale sforzo vaccinale sono senza precedenti., L'epidemia di virus Ebola Dell'Africa Occidentale 2014 ha stimolato il rapido sviluppo del vaccino, ma sebbene esistessero Dati preclinici prima dell'epidemia, era necessario un periodo di 12 mesi per passare dalla fase 1 agli studi di efficacia di fase 3. OWS mira a comprimere ulteriormente questo lasso di tempo. Lo sviluppo del vaccino SARS-CoV-2 è iniziato a gennaio, gli studi clinici di fase 1 a marzo e i primi studi di fase 3 a luglio., I nostri obiettivi si basano sui progressi nella tecnologia della piattaforma vaccinale, sulla migliore comprensione della progettazione sicura ed efficace del vaccino e sulle somiglianze tra i meccanismi della malattia SARS-CoV-1 e SARS-CoV-2.OWSâ € ™S ruolo è quello di consentire, accelerare, armonizzare, e consigliare le aziende che sviluppano i vaccini selezionati.

Le aziende eseguiranno i piani di sviluppo e produzione clinici o di processo, mentre OWS sfrutta la piena capacità del governo degli Stati Uniti per garantire che nessun ostacolo tecnico, logistico o finanziario ostacoli lo sviluppo o la distribuzione del vaccino.,OWS ha selezionato i candidati al vaccino sulla base di quattro criteri. Abbiamo richiesto ai candidati di disporre di solidi dati preclinici o di dati di studi clinici in fase iniziale a supporto del loro potenziale di sicurezza ed efficacia clinica. I candidati dovevano avere il potenziale, con il nostro supporto per l'accelerazione, di entrare in grandi studi di efficacia sul campo di fase 3 questa estate o autunno (da luglio a novembre 2020) e, supponendo che la trasmissione attiva del virus continuasse, di fornire risultati di efficacia entro la fine del 2020 o la prima metà del 2021., I candidati dovevano essere basati su tecnologie di piattaforma vaccinale che permettevano una produzione rapida ed efficace e i loro sviluppatori dovevano dimostrare la scalabilità del processo industriale, le rese e la coerenza necessarie per produrre in modo affidabile più di 100 milioni di dosi entro la metà del 2021., Infine, i candidati hanno dovuto utilizzare una delle quattro tecnologie della piattaforma vaccinale che riteniamo siano le più propense a produrre un vaccino sicuro ed efficace contro Covid-19. La piattaforma mRNA, la piattaforma live-vector difettosa di replicazione, la piattaforma proteica ricombinante-subunità-adiuvata o la piattaforma live-vector attenuata replicante.La strategia di OWS’s si basa su alcuni principi chiave.

In primo luogo, abbiamo cercato di costruire un portafoglio di progetti diversificato che include due candidati al vaccino basati su ciascuna delle quattro tecnologie della piattaforma., Tale diversificazione mitiga il rischio di fallimento a causa di sicurezza, efficacia, producibilità industriale o fattori di pianificazione e può consentire la selezione della migliore piattaforma vaccinale per ogni sottopopolazione a rischio per contrarre o trasmettere Covid-19, compresi gli anziani, i lavoratori in prima linea e essenziali, i giovani adulti e le popolazioni pediatriche. Inoltre, l'avanzamento di otto vaccini in parallelo aumenterà le possibilità di fornire 300 milioni di dosi nella prima metà del 2021.In secondo luogo, dobbiamo accelerare lo sviluppo del programma vaccinale senza compromettere la sicurezza, l'efficacia o la qualità del prodotto., Lo sviluppo clinico, lo sviluppo dei processi e lo scale-up di produzione possono essere sostanzialmente accelerati eseguendo tutti i flussi, con risorse complete, in parallelo. Ciò richiede l'assunzione di un rischio finanziario sostanziale, rispetto all'approccio convenzionale di sviluppo sequenziale. OWS massimizzerà le dimensioni degli Studi di fase 3 (da 30.000 a 50.000 partecipanti ciascuno) e ottimizzerà la posizione del sito di prova consultando modelli epidemiologici e di previsione delle malattie giornalieri per garantire il percorso più veloce verso una lettura dell'efficacia.

Tali studi di grandi dimensioni aumentano anche il set di dati di sicurezza per ciascun vaccino candidato.,Con pesanti investimenti iniziali, le aziende possono condurre operazioni cliniche e preparazione del sito per questi studi di efficacia di fase 3 anche mentre archiviano la loro nuova applicazione di droga sperimentale (IND) per i loro studi di fase 1, garantendo così l'avvio immediato della fase 3 quando ottengono un via libera dalla FDA., Per consentire confronti appropriati tra i candidati al vaccino e per ottimizzare l'utilizzo del vaccino dopo l'approvazione da parte della FDA, i punti finali dello studio di fase 3 e le letture del test sono stati armonizzati attraverso uno sforzo di collaborazione che coinvolge il National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), il Coronavirus Prevention Network, OWS e le aziende sponsor.Infine, OWS sta supportando le aziende finanziariamente e tecnicamente per iniziare lo sviluppo del processo e aumentare la produzione mentre i loro vaccini sono in fasi cliniche precliniche o molto precoci., Per garantire che i processi industriali siano impostati, funzionanti e convalidati per L'ispezione FDA al termine delle prove di fase 3, OWS supporta anche la costruzione o la ristrutturazione di strutture, il montaggio di attrezzature, l'assunzione e la formazione del personale, l'approvvigionamento di materie prime, il trasferimento e la convalida della tecnologia, l'elaborazione di prodotti sfusi in fiale e Il nostro obiettivo è quello di avere stoccato, a OWS’s spese, a poche decine di milioni di dosi di vaccino che potrebbero essere rapidamente distribuito una volta che L'approvazione della FDA si ottiene.,Questa strategia mira ad accelerare lo sviluppo dei vaccini senza limitare i passaggi critici richiesti da solide norme scientifiche e normative. La FDA ha recentemente ristampato le linee guida e gli standard che verranno utilizzati per valutare ogni vaccino per Un'applicazione di licenza biologica (Bla). In alternativa, l'agenzia potrebbe decidere di rilasciare Un'autorizzazione All'uso di emergenza per consentire la somministrazione del vaccino prima che tutte le procedure BLA siano completate.,Degli otto vaccini in ows’s portafoglio, sei sono stati annunciati e partnership eseguite con le aziende. Moderna e Pfizer/BioNTech (entrambi mRNA), AstraZeneca e Janssen (entrambi replica-difettoso live-vector), e Novavax e Sanofi/GSK (entrambi ricombinante-subunità-proteina adiuvata).

Questi candidati coprono tre delle quattro tecnologie della piattaforma e sono attualmente in studi clinici. I restanti due candidati entreranno presto in prova.,Moderna ha sviluppato il suo vaccino a RNA in collaborazione con il NIAID, ha iniziato il suo trial di fase 1 a marzo, recentemente pubblicato incoraggiando i dati di sicurezza e immunogenicità, 1 ed è entrato nella fase 3 a luglio 27. Pfizer e BioNTechâ € ™s RNA vaccino anche prodotto incoraggiante Fase 1 results2 e ha iniziato la sua fase 3 di prova il 27 luglio. Il vaccino chadox replication-defective live-vector sviluppato da AstraZeneca e Oxford University è in fase 3 studi nel Regno Unito, Brasile e Sud Africa, e dovrebbe entrare negli Stati Uniti Fase 3 studi nel mese di agosto.,3 il vaccino vivo-vettore difettoso da replicazione Covid-19 di Janssen ad26 ha dimostrato un'eccellente protezione in modelli di primati non umani e ha iniziato il suo trial di fase 1 negli Stati Uniti il 27 luglio.

Dovrebbe essere in fase 3 a metà settembre. Novavax ha completato uno studio di fase 1 del suo vaccino proteico ricombinante-subunità-adiuvato in Australia e dovrebbe entrare negli studi di fase 3 negli Stati Uniti entro la fine di settembre.4 Sanofi / GSK sta completando fasi di sviluppo precliniche e prevede di iniziare una fase di prova 1 ai primi di settembre e di essere ben in fase 3 entro la fine dell'anno€,5 sul fronte dello sviluppo del processo, i vaccini a RNA vengono già prodotti su larga scala. Gli altri candidati sono ben avanzati nel loro sviluppo scale-up, e siti di produzione sono in fase di ristrutturazione.Mentre lo sviluppo e la produzione procedono, la partnership HHS–DOD sta gettando le basi per la distribuzione del vaccino, priorità sottopopolazione, finanziamento, e supporto logistico. Stiamo lavorando con bioeticisti ed esperti del NIH, del CDC, della BARDA e dei centri per i servizi Medicare e Medicaid per affrontare questi problemi critici., Riceveremo raccomandazioni dal Comitato Consultivo CDC sulle pratiche di immunizzazione e stiamo lavorando per garantire che le persone più vulnerabili e a rischio ricevano le dosi di vaccino una volta pronte.

La priorità dipenderà anche dalle prestazioni relative di ciascun vaccino e dalla sua idoneità per popolazioni particolari. Poiché alcune tecnologie hanno limitato i dati precedenti sulla sicurezza negli esseri umani, la sicurezza a lungo termine di questi vaccini sarà attentamente valutata utilizzando strategie di sorveglianza della farmacovigilanza.,Nessuna impresa scientifica potrebbe garantire il successo entro gennaio 2021, ma le decisioni strategiche e le scelte WEA€™ve fatto, il sostegno del governo ha fornito, e le realizzazioni fino ad oggi ci rendono ottimisti che riusciremo in questo sforzo senza precedenti..

Pazienti Figura http://www.satyanandamission.it/acquista-combivir-italia/ 1 come acquistare combivir in italia. Figura 1. Iscrizione e randomizzazione come acquistare combivir in italia.

Dei 1107 pazienti che sono stati valutati per l'ammissibilità, 1063 sono stati sottoposti a randomizzazione. 541 sono stati come acquistare combivir in italia assegnati al gruppo remdesivir e 522 al gruppo placebo (Figura 1). Di quelli assegnati a ricevere remdesivir, 531 pazienti (98,2%) hanno ricevuto il trattamento come assegnato.

Quarantanove pazienti hanno interrotto il trattamento con remdesivir prima del giorno 10 a causa di un evento avverso o di un evento avverso grave diverso dal decesso (36 pazienti) o perché il paziente come acquistare combivir in italia ha ritirato il consenso (13). Di quelli assegnati a ricevere placebo, 518 pazienti (99.,2%) ha ricevuto placebo come assegnato. Cinquantatré pazienti hanno interrotto il placebo prima del giorno 10 a causa di un evento avverso o di un evento avverso grave diverso dal decesso (36 pazienti), perché il paziente ha ritirato il consenso (15) o come acquistare combivir in italia perché il paziente è risultato non idoneo per l'arruolamento nello studio (2).

Al 28 aprile 2020, un totale di 391 pazienti nel gruppo remdesivir e 340 nel gruppo placebo avevano completato lo studio fino al giorno 29, recuperato o morto. Otto pazienti come acquistare combivir in italia che hanno ricevuto remdesivir e 9 che hanno ricevuto placebo hanno terminato la loro partecipazione allo studio prima del giorno 29., Ci sono stati 132 pazienti nel gruppo remdesivir e 169 nel gruppo placebo che non si erano ripresi e non avevano completato la visita di follow-up del giorno 29. La popolazione di analisi ha incluso 1059 pazienti per i quali abbiamo almeno alcuni dati postbaseline disponibili (538 nel gruppo remdesivir e 521 nel gruppo placebo).

Quattro dei 1063 pazienti non sono stati inclusi nell'analisi primaria perché non erano disponibili dati postbaseline al come acquistare combivir in italia momento del blocco del database. Tabella 1. Tabella 1 come acquistare combivir in italia.

Caratteristiche demografiche e cliniche al basale. L'età media dei pazienti era di 58,9 anni e 64.,Il 3% era di sesso maschile (Tabella 1). Sulla base dell'epidemiologia in evoluzione della Covid-19 durante lo studio, il 79,8% dei pazienti è stato arruolato in siti in Nord America, il 15,3% come acquistare combivir in italia in Europa e il 4,9% in Asia (tabella S1).

Complessivamente, il 53,2% dei pazienti era bianco, il 20,6% era nero, il 12,6% era asiatico e il 13,6% era indicato come altro o non segnalato. 249 (23,4%) erano come acquistare combivir in italia ispanici o latini. La maggior parte dei pazienti aveva uno (27,0%) o due o più (52,1%) delle condizioni coesistenti prespecificate all'arruolamento, più comunemente ipertensione (49,6%), obesità (37,0%) e diabete mellito di tipo 2 (29,7%)., Il numero mediano di giorni tra l'insorgenza dei sintomi e la randomizzazione è stato di 9 (intervallo interquartile, da 6 a 12).

Novecentoquarantatré pazienti (88,7%) avevano come acquistare combivir in italia una malattia grave all'arruolamento come definito nell'Appendice supplementare. 272 pazienti (25,6%) soddisfacevano i criteri di categoria 7 sulla scala ordinale, 197 pazienti (18,5%) categoria 6, 421 pazienti (39,6%) Categoria 5 e 127 pazienti (11,9%) categoria 4. C'erano 46 come acquistare combivir in italia (4,3%) pazienti che avevano dati di scala ordinale mancanti all'arruolamento.

Non sono stati osservati squilibri sostanziali nelle caratteristiche basali tra il gruppo trattato con remdesivir e il gruppo trattato con placebo. Risultato Primario Figura 2 come acquistare combivir in italia. Figura 2., Il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti.

Cumulativo di recupero delle stime sono riportati nella popolazione complessiva (Pannello A), in come acquistare combivir in italia pazienti con un punteggio di riferimento di 4 su scala ordinale (non riceve ossigeno. Pannello B), in quelli con un punteggio di riferimento di 5 (ricezione di ossigeno. Pannello C), in quelli con un come acquistare combivir in italia punteggio di riferimento di 6 (ricezione di ossigeno ad alto flusso o ventilazione meccanica non invasiva.

Pannello D), e in quelli con un punteggio di riferimento di 7 (ricezione di ventilazione meccanica o ECMO. Pannello E) come acquistare combivir in italia. Tabella 2.

Tabella 2., Risultati complessivi e in base al punteggio sulla scala ordinale nella popolazione Intention-to-Treat. Figura 3 come acquistare combivir in italia. Figura 3.

Tempo di recupero in come acquistare combivir in italia base al sottogruppo. Le larghezze degli intervalli di confidenza non sono state aggiustate per la molteplicità e pertanto non possono essere utilizzate per dedurre gli effetti del trattamento. Razza e come acquistare combivir in italia gruppo etnico sono stati segnalati dai pazienti.

I pazienti del gruppo remdesivir hanno avuto un tempo di recupero più breve rispetto ai pazienti del gruppo placebo (mediana, 11 giorni, rispetto a 15 giorni. Tasso di recupero, come acquistare combivir in italia 1,32. Intervallo di confidenza del 95% [CI], da 1,12 a 1,55.

P<0.,001. 1059 pazienti (Figura 2 e Tabella 2). Tra i pazienti con un punteggio ordinale basale di 5 (421 pazienti), il ratio per il recupero è stato di 1,47 (IC al 95%, da 1,17 a 1,84).

Tra i pazienti con un punteggio basale di 4 (127 pazienti) e quelli con un punteggio basale di 6 (197 pazienti), le stime del ratio per il recupero sono state rispettivamente di 1,38 (IC al 95%, da 0,94 a 2,03) e 1,20 (IC al 95%, da 0,79 a 1,81). Per quelli che ricevevano ventilazione meccanica o ECMO all'arruolamento (punteggi ordinali basali di 7. 272 pazienti), il rapporto di tasso per il recupero era 0,95 (IC al 95%, da 0,64 a 1,42)., Un test di interazione del trattamento con il punteggio basale sulla scala ordinale non è stato significativo.

È stata condotta un'analisi che adegua il punteggio ordinale al basale come variabile di stratificazione per valutare l'effetto complessivo (della percentuale di pazienti in ciascuna categoria di punteggio ordinale al basale) sul risultato primario. Questa analisi aggiustata ha prodotto una stima dell'effetto terapeutico simile (tasso di recupero, 1,31. IC al 95%, da 1,12 a 1,54.

1017 pazienti). La tabella S2 dell'Appendice supplementare mostra i risultati in base allo strato basale di gravità da lieve a moderata rispetto a grave., I pazienti sottoposti a randomizzazione durante i primi 10 giorni dopo l'insorgenza dei sintomi aveva un rapporto di tasso per il recupero di 1,28 (95% CI, da 1,05 a 1.57. 664 pazienti), mentre i pazienti sottoposti a randomizzazione più di 10 giorni dopo l'insorgenza dei sintomi aveva un rapporto di tasso per il recupero di 1,38 (95% CI, da 1,05 a 1.81.

380 pazienti) (Figura 3). Risultato secondario chiave le probabilità di miglioramento del punteggio della scala ordinale erano più alte nel gruppo trattato con remdesivir, come determinato da un modello proporzionale di probabilità alla visita del giorno 15, rispetto al gruppo trattato con placebo (odds ratio per il miglioramento, 1,50. IC al 95%, 1,18 a 1.,91.

P=0,001. 844 pazienti) (Tabella 2 e Fig. S5).

La mortalità è stata numericamente inferiore nel gruppo trattato con remdesivir rispetto al gruppo trattato con placebo, ma la differenza non è stata significativa (hazard ratio per la morte, 0,70. IC al 95%, da 0,47 a 1,04. 1059 pazienti).

Le stime Kaplan–Meier di mortalità da 14 giorni sono stati 7,1% e 11,9% nei gruppi remdesivir e placebo, rispettivamente (Tabella 2). Le stime Kaplanâ € " Meier di mortalità di 28 giorni non sono riportati in questa analisi preliminare, dato il gran numero di pazienti che doveva ancora completare giorno 29 visite., Un'analisi con aggiustamento per il punteggio ordinale basale come variabile di stratificazione ha mostrato un hazard ratio per la morte di 0,74 (IC al 95%, da 0,50 a 1,10). Safety Outcomes eventi avversi gravi si sono verificati in 114 pazienti (21,1%) nel gruppo trattato con remdesivir e in 141 pazienti (27,0%) nel gruppo trattato con placebo (tabella S3).

4 eventi (2 in ciascun gruppo) sono stati giudicati dagli investigatori del sito come correlati a remdesivir o placebo. Ci sono stati 28 eventi avversi gravi di insufficienza respiratoria nel gruppo trattato con remdesivir (5,2% dei pazienti) e 42 nel gruppo trattato con placebo (8,0% dei pazienti)., Insufficienza respiratoria acuta, ipotensione, polmonite virale e danno renale acuto sono stati leggermente più comuni tra i pazienti del gruppo placebo. Nessun decesso è stato considerato correlato all'assegnazione del trattamento, come giudicato dagli investigatori del sito.

Gli eventi avversi di Grado 3 o 4 si sono verificati in 156 pazienti (28,8%) nel gruppo trattato con remdesivir e in 172 nel gruppo trattato con placebo (33,0%) (tabella S4). Gli eventi avversi più comuni nel gruppo remdesivir sono stati anemia o diminuzione dell'emoglobina (43 eventi [7,9%], rispetto a 47 [9.,0%] nel gruppo placebo). Il danno renale acuto, diminuzione del tasso stimato di filtrazione glomerulare o della clearance della creatinina, o aumento della creatinina nel sangue (40 eventi [7.4%], rispetto al 38 [7.3%]).

Piressia (27 eventi [5.0%], in quanto rispetto alle 17 [3.3%]). Iperglicemia o aumento del livello di glucosio nel sangue (22 eventi [4.1%], in quanto rispetto alle 17 [3.3%]) e l'incremento delle transaminasi quali alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, o entrambi (22 eventi [4.1%], rispetto al 31 [5.9%])., In caso contrario, l'incidenza degli eventi avversi non è risultata significativamente diversa tra il gruppo trattato con remdesivir e il gruppo trattato con placebo.Popolazione Dello Studio Tabella 1. Tabella 1.

Caratteristiche dei partecipanti al processo mRNA-1273 al momento dell'iscrizione. I 45 partecipanti iscritti hanno ricevuto la loro prima vaccinazione tra il 16 marzo e il 14 aprile 2020 (Fig. S1)., Tre partecipanti non hanno ricevuto la seconda vaccinazione, tra cui uno nel gruppo 25-μg che ha avuto orticaria su entrambe le gambe, con Inizio 5 giorni dopo la prima vaccinazione, e due (uno nel gruppo 25-μg e uno nel gruppo 250-μg) che hanno saltato la seconda finestra di vaccinazione a causa dell'isolamento per sospetto Covid-19 mentre i risultati del test, Tutti hanno continuato a partecipare alle visite di prova programmate.

Le caratteristiche demografiche dei partecipanti all'iscrizione sono riportate nella Tabella 1., Sicurezza del vaccino non sono stati osservati eventi avversi gravi e non sono state rispettate le regole di interruzione prespecificata degli Studi. Come notato sopra, un partecipante al gruppo 25-μg è stato ritirato a causa di un evento avverso non richiesto, orticaria transitoria, giudicato correlato alla prima vaccinazione. Figura 1.

Figura 1. Eventi avversi sistemici e locali. La gravità degli eventi avversi sollecitati è stata classificata come lieve, moderata o grave (vedere tabella S1).,Dopo la prima vaccinazione, gli eventi avversi sistemici sollecitati sono stati segnalati da 5 partecipanti (33%) nel gruppo 25-μg, 10 (67%) nel Gruppo 100-μg e 8 (53%) nel gruppo 250-μg.

Tutti erano di gravità lieve o moderata (Figura 1 e tabella S2). Gli eventi avversi sistemici sollecitati sono stati più comuni dopo la seconda vaccinazione e si sono verificati in 7 dei partecipanti 13 (54%) nel gruppo 25-μg, tutti i 15 nel Gruppo 100-μg e tutti i 14 nel gruppo 250-μg, con 3 di quei partecipanti (21%) che hanno segnalato uno o più eventi gravi. Nessuno dei partecipanti ha avuto febbre dopo la prima vaccinazione., Dopo la seconda vaccinazione, nessun partecipante nel gruppo 25-μg, 6 (40%) nel Gruppo 100-μg e 8 (57%) nel gruppo 250-μg ha riportato febbre.

Uno degli eventi (Temperatura massima, 39,6 °C) nel gruppo 250-μg è stato classificato grave. (Ulteriori dettagli sugli eventi avversi per quel partecipante sono forniti nell'Appendice supplementare.) Gli eventi avversi locali, quando presenti, erano quasi tutti lievi o moderati, e il dolore al sito di iniezione era comune., In entrambe le vaccinazioni, gli eventi avversi sistemici e locali sollecitati che si sono verificati in più della metà dei partecipanti hanno incluso affaticamento, brividi, mal di testa, mialgia e dolore al sito di iniezione. La valutazione della sicurezza dei valori clinici di laboratorio di grado 2 o superiore e degli eventi avversi non richiesti non ha rivelato alcun motivo di preoccupazione (Appendice supplementare e tabella S3).

Risposte anticorpali leganti SARS-CoV-2 Tabella 2. Tabella 2. Risposte medie geometriche del saggio di immunogenicità umorale all'mRNA-1273 nei partecipanti e nei campioni di siero convalescenti.

Figura 2. Figura 2., Anticorpi SARS-CoV - 2 e risposte di neutralizzazione. Sono mostrati i titoli IgG del test immunoassorbente enzimatico-collegato (ELISA) della media geometrica A S-2P (Pannello A) e dominio di legame del recettore (Pannello B), risposte PsVNA ID50 (Pannello C) e risposte live virus PRNT80 (pannello D).

Nel Pannello A e nel Pannello B, Le scatole e le barre orizzontali indicano rispettivamente l'intervallo interquartile (IQR) e l'area mediana sotto la curva (AUC). Gli endpoint dei baffi sono uguali ai valori massimo e minimo inferiori o superiori alla mediana ±1,5 volte l'IQR., Il pannello di siero convalescente comprende campioni di 41 partecipanti. I punti rossi indicano i campioni 3 che sono stati testati anche nel test PRNT.

Gli altri 38 campioni sono stati utilizzati per calcolare le statistiche di riepilogo per il box plot nel Pannello di siero convalescente. Nel Pannello C, Le scatole e le barre orizzontali indicano rispettivamente IQR e ID50 mediano. I punti finali del baffo sono uguali ai valori massimo e minimo inferiori o superiori alla mediana ±1,5 volte l'IQR.

Nel Pannello di siero convalescente, i punti rossi indicano i 3 campioni che sono stati testati anche nel test PRNT., Gli altri 38 esemplari sono stati utilizzati per calcolare le statistiche di riepilogo per il box plot nel pannello convalescente. Nel pannello D, Le scatole e le barre orizzontali indicano rispettivamente IQR e prnt80 mediano. I punti finali del baffo sono uguali ai valori massimo e minimo inferiori o superiori alla mediana ±1,5 volte l'IQR.

I tre campioni di siero convalescente sono stati testati anche in test ELISA e PsVNA. A causa della natura ad alta intensità di tempo del test PRNT, per questo rapporto preliminare, i risultati PRNT erano disponibili solo per i gruppi di dosaggio 25-μg e 100-μg.,I titoli Medi geometrici delle IgG degli anticorpi leganti (GMTs) A S-2P sono aumentati rapidamente dopo la prima vaccinazione, con sieroconversione in tutti i partecipanti entro il giorno 15 (Tabella 2 e figura 2a). Le risposte Dose-dipendenti alla prima e alla seconda vaccinazione erano evidenti.

Le risposte anticorpali specifiche di domain–sono state simili per modello e grandezza (figura 2B)., Per entrambi i test, la grandezza mediana delle risposte anticorpali dopo la prima vaccinazione nei gruppi di dose 100-μg e 250-μg era simile alla grandezza mediana nei campioni di siero convalescenti, e in tutti i gruppi di dose la grandezza mediana dopo la seconda vaccinazione era nel quartile superiore dei valori nei campioni di siero convalescenti., Le GMT ELISA s-2P al giorno 57 (299.751 [intervallo di confidenza al 95% {CI}, da 206.071 a 436.020] nel gruppo 25-μg, 782.719 [95% CI, da 619.310 a 989.244] nel Gruppo 100-μg e 1.192.154 [95% CI, da 924.878 a 1.536.669] nel gruppo 250-î¼g) ha superato quello nei campioni di siero convalescenti (142.140 [95% ci, da 81.543 a 247.768]). Risposte di neutralizzazione SARS-CoV-2 nessun partecipante ha avuto risposte rilevabili di PsVNA prima della vaccinazione. Dopo la prima vaccinazione, sono state rilevate risposte PsVNA in meno della metà dei partecipanti e si è osservato un effetto dose (diluizione inibitoria del 50% [ID50].

Figura 2C, Fig., S8 E Tabella 2. Diluizione inibitoria dell ' 80% [ID80]. Fig.

S2 E Tabella S6). Tuttavia, dopo la seconda vaccinazione, le risposte di PsVNA sono state identificate in campioni di siero di tutti i partecipanti. Il più basso risposte sono state di 25 μg dose di gruppo, con una media geometrica ID50 di 112.3 (95% CI, il 71,2 per 177.1) al giorno 43.

Più risposte nei 100 μg e 250-μg gruppi erano simili in grandezza (media geometrica ID50, 343.8 [95% CI, 261.2 per 452.7] e 332.2 [95% CI, 266.3 per 414.5], rispettivamente, al giorno 43)., Queste risposte sono state simili ai valori nella metà superiore della distribuzione dei valori per i campioni di siero convalescenti. Prima della vaccinazione, nessun partecipante aveva rilevato una neutralizzazione del virus vivo dell ' 80% alla più alta concentrazione sierica testata (diluizione 1:8) nel saggio PRNT. Al giorno 43, l'attività neutralizzante del virus wild-type in grado di ridurre l'infettività SARS-CoV-2 dell ' 80% o più (PRNT80) è stata rilevata in tutti i partecipanti, con risposte medie geometriche di PRNT80 di 339,7 (95% CI, da 184,0 a 627,1) nel gruppo 25-μg e 654,3 (95% CI, da 460,1 a 930,5) 2D)., Le risposte medie neutralizzanti di PRNT80 sono state generalmente pari o superiori ai valori dei tre campioni di siero convalescente testati in questo test.

Un buon accordo è stato notato all'interno e tra i valori dei saggi di legame per S-2P e il dominio di legame del recettore e l'attività neutralizzante misurata da PsVNA e PRNT (Figs. S3 attraverso S7), che fornisce il supporto ortogonale per ogni analisi nel caratterizzare la risposta umorale indotta da mRNA-1273. Risposte delle cellule T di SARS-CoV - 2 le dosi 25-μg e 100-μg hanno suscitato le risposte delle cellule T CD4 (Fig., S9 e S10) che sulla stimolazione da parte dei pool peptidici s-specifici erano fortemente orientati verso l'espressione delle citochine Th1 (fattore di necrosi tumorale α >.

Interleuchina 2 >. Interferone Î3), con espressione minima delle citochine di tipo 2 helper T-cell (Th2) (interleuchina 4 e interleuchina 13). Le risposte delle cellule T CD8 A S-2P sono state rilevate a bassi livelli dopo la seconda vaccinazione nel gruppo di dosaggio 100-μg (Fig.

S11).,Progettazione e supervisione dello studio lo studio di recupero è stato progettato per valutare gli effetti dei potenziali trattamenti nei pazienti ospedalizzati con Covid-19 presso 176 organizzazioni del Servizio Sanitario Nazionale nel Regno Unito ed è stato supportato dal National Institute for Health Research Clinical Research Network. (I dettagli relativi a questa sperimentazione sono forniti nell'Appendice supplementare, disponibile con il testo completo di questo articolo all'indirizzo NEJM.org.) il trial è coordinato dal Dipartimento Nuffield per la salute della popolazione dell'Università di Oxford, lo sponsor del trial., Anche se la randomizzazione dei pazienti a ricevere desametasone, idrossiclorochina, o lopinavir€“ritonavir è stato ora interrotto, lo studio continua randomizzazione ai gruppi che ricevono azitromicina, tocilizumab, o plasma convalescente. I pazienti ospedalizzati erano eleggibili per lo studio se avevano un'infezione da SARS-CoV-2 clinicamente sospetta o confermata in laboratorio e nessuna storia medica che, secondo il parere del medico curante, avrebbe potuto mettere i pazienti a rischio sostanziale se dovessero partecipare allo studio., Inizialmente, il reclutamento era limitato ai pazienti che avevano almeno 18 anni, ma il limite di età è stato rimosso a partire dal 9 maggio 2020.

Le donne in gravidanza o in allattamento erano eleggibili. Il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i pazienti o da un rappresentante legale se non erano in grado di fornire il consenso. Lo studio è stato condotto in conformità con i principi delle linee guida sulla buona pratica clinica della Conferenza Internazionale sull'armonizzazione ed è stato approvato dalla UK Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency e dal Cambridge East Research Ethics Committee., Il protocollo con il relativo piano di analisi statistica è disponibile all'indirizzo NEJM.org e sul sito Web di prova a www.recoverytrial.net.

La versione iniziale del manoscritto è stata redatta dal primo e dall'ultimo autore, sviluppata dal Comitato di scrittura e approvata da tutti i membri del comitato direttivo del processo. I finanziatori non hanno avuto alcun ruolo nell'analisi dei dati, nella preparazione o approvazione del manoscritto, o nella decisione di presentare il manoscritto per la pubblicazione., I primi e gli ultimi membri del Comitato di scrittura garantiscono la completezza e l'accuratezza dei dati e la fedeltà dello studio al protocollo e al piano di analisi statistica. Randomizzazione abbiamo raccolto i dati di base utilizzando un modulo di case-report basato sul Web che includeva dati demografici, il livello di supporto respiratorio, le principali malattie coesistenti, l'idoneità del trattamento di prova per un particolare paziente e la disponibilità del trattamento nel sito di prova.

La randomizzazione è stata eseguita con l'uso di un sistema basato sul Web con occultamento dell'assegnazione del gruppo di prova., I pazienti eleggibili e consenzienti sono stati assegnati in un rapporto 2. 1 a ricevere il solito standard di cura da solo o il solito standard di cura più desametasone orale o endovenoso (alla dose di 6 mg una volta al giorno) per un massimo di 10 giorni (o fino alla dimissione ospedaliera se prima) o a ricevere uno degli altri trattamenti adatti e disponibili che sono stati valutati nello studio. Per alcuni pazienti, il desametasone non era disponibile in ospedale al momento dell'iscrizione o era considerato dal medico curante come indicato o sicuramente controindicato., Questi pazienti sono stati esclusi dal confronto randomizzato tra Desametasone e cure usuali e quindi non sono stati inclusi in questo rapporto.

Il trattamento assegnato in modo casuale è stato prescritto dal medico curante. I pazienti e i membri locali dello staff dello studio erano a conoscenza dei trattamenti assegnati. Procedure un unico modulo di follow-up on-line doveva essere completato quando i pazienti sono stati dimessi o erano morti o a 28 giorni dopo la randomizzazione, a seconda di quale si è verificato prima., Le informazioni sono state registrate per quanto riguarda il patients’ aderenza al trattamento assegnato, la ricezione di altri trattamenti di prova, la durata del ricovero, la ricezione di supporto respiratorio (con la durata e il tipo), la ricezione di supporto renale, e lo stato vitale (compresa la causa della morte).

Inoltre, abbiamo ottenuto l'assistenza sanitaria di routine e i dati del registro, comprese le informazioni sullo stato vitale (con data e causa del decesso), la dimissione dall'ospedale e la terapia di supporto respiratorio e renale., Outcome Measures il risultato primario è stato la mortalità per tutte le cause entro 28 giorni dalla randomizzazione. Ulteriori analisi sono state specificate a 6 mesi. Gli esiti secondari erano il tempo fino alla dimissione dall'ospedale e, tra i pazienti che non ricevevano ventilazione meccanica invasiva al momento della randomizzazione, la successiva ricezione di ventilazione meccanica invasiva (inclusa l'ossigenazione della membrana extracorporea) o la morte., Altri risultati clinici prespecificati includevano mortalità specifica per causa, ricezione di emodialisi renale o emofiltrazione, aritmia cardiaca maggiore (registrata in un sottogruppo) e ricezione e durata della ventilazione.

Analisi statistica come indicato nel protocollo, non è stato possibile stimare adeguate dimensioni del campione quando lo studio era in programma all'inizio della pandemia di Covid-19., Come prova progredito, la prova del comitato direttivo, i cui membri erano a conoscenza dei risultati della prova di confronto, ha stabilito che se a 28 giorni di mortalità è stata del 20%, quindi l'iscrizione di almeno 2000 pazienti nel gruppo desametasone e 4000 in la consueta cura del gruppo è fornire una potenza di almeno il 90% a su due lati di P valore di 0,01 per rilevare un clinicamente rilevanti proporzionale riduzione del 20% (assoluta differenza di 4 punti percentuali) tra i due gruppi., Di conseguenza, l ' 8 giugno 2020, il comitato direttivo ha chiuso il reclutamento nel gruppo desametasone, poiché le iscrizioni avevano superato i 2000 pazienti. Per l 'esito primario della mortalità a 28 giorni, è stato utilizzato l' hazard ratio da regressione di Cox per stimare il tasso di mortalità. Tra i pochi pazienti (0,1%) che non erano stati seguiti per 28 giorni al momento del taglio dei dati il 6 luglio 2020, i dati sono stati censurati in quella data o il giorno 29 se il paziente era già stato dimesso., Cioè, in assenza di informazioni contrarie, si presumeva che questi pazienti fossero sopravvissuti per 28 giorni.

Le curve di sopravvivenza di Kaplan–Meier sono state costruite per mostrare la mortalità cumulativa nel periodo di 28 giorni. La regressione di Cox è stata utilizzata per analizzare l'esito secondario della dimissione ospedaliera entro 28 giorni, con la censura dei dati al giorno 29 per i pazienti che erano morti durante il ricovero., Per l'esito secondario composito prespecificato di ventilazione meccanica invasiva o morte entro 28 giorni (tra i pazienti che non ricevevano ventilazione meccanica invasiva alla randomizzazione), la data precisa di ventilazione meccanica invasiva non era disponibile, quindi è stato utilizzato un modello di regressione log-binomiale per stimare il rapporto di rischio. Tabella 1.

Tabella 1. Caratteristiche dei pazienti al basale, in base all'assegnazione del trattamento e al livello di supporto respiratorio. Attraverso il gioco d'azzardo nella randomizzazione non stratificata, l'età media era 1.,1 anno più vecchio fra i pazienti nel gruppo desametasone che fra quelli nel gruppo di cura usuale (Tabella 1).

Per tenere conto di questo squilibrio in un importante fattore prognostico, le stime dei rapporti di tasso sono state aggiustate per l'età di base in tre categorie (<70 anni, 70-79 anni e ≥80 anni). Questo aggiustamento non è stato specificato nella prima versione del piano di analisi statistica, ma è stato aggiunto una volta che lo squilibrio in età è diventato evidente. I risultati senza adeguamento dell'età (corrispondenti alla prima versione del piano di analisi) sono forniti nell'Appendice supplementare., Le analisi prespecificate del risultato primario sono state eseguite in cinque sottogruppi, come definito dalle caratteristiche alla randomizzazione.

Età, sesso, livello di supporto respiratorio, giorni dall'inizio dei sintomi e rischio di mortalità previsto a 28 giorni. (Un'ulteriore analisi prespecificata del sottogruppo riguardante la razza sarà condotta una volta completata la raccolta dei dati.) Nei sottogruppi prespecificati, abbiamo stimato i rapporti di tasso (o i rapporti di rischio in alcune analisi) e i loro intervalli di confidenza utilizzando modelli di regressione che includevano un termine di interazione tra l'assegnazione del trattamento e il sottogruppo di interesse., I test del Chi-quadrato per la tendenza lineare attraverso le stime di log specifiche del sottogruppo sono stati quindi eseguiti in conformità con il piano prespecificato. Tutti i valori P sono a due lati e sono mostrati senza regolazione per test multipli.

Tutte le analisi sono state eseguite secondo il principio intention-to-treat. Il database completo è detenuto dal team di prova, che ha raccolto i dati dai siti di prova ed eseguito le analisi presso il Nuffield Department of Population Health, Università di Oxford.,Progettazione e supervisione dello studio abbiamo condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare la profilassi post-esposizione con idrossiclorochina dopo l'esposizione a Covid-19.12 abbiamo assegnato in modo casuale i partecipanti in un rapporto 1:1 per ricevere idrossiclorochina o placebo. I partecipanti avevano un'esposizione nota (dal rapporto del partecipante) a una persona con Covid-19 confermato in laboratorio, sia come contatto domestico, un operatore sanitario o una persona con altre esposizioni professionali., L'iscrizione al Trial è iniziata il 17 Marzo 2020, con una soglia di ammissibilità per iscriversi entro 3 giorni dall'esposizione.

L'obiettivo era di intervenire prima del periodo di incubazione mediano di 5-6 giorni. A causa dell'accesso limitato ai test tempestivi, gli operatori sanitari potevano inizialmente essere arruolati sulla base di un'esposizione presuntiva ad alto rischio a pazienti con test in sospeso. Tuttavia, il 23 marzo, l'ammissibilità è stata cambiata in esposizione a una persona con un test di reazione a catena della polimerasi (PCR) positivo per SARS-CoV-2, con la finestra di ammissibilità estesa a, Questo studio è stato approvato dal Comitato di revisione istituzionale presso l'Università del Minnesota e condotto nell'ambito di una nuova applicazione di droga sperimentale della Food and Drug Administration.

In Canada, lo studio è stato approvato da Health Canada. Le approvazioni etiche sono state ottenute dall'Istituto di ricerca del McGill University Health Centre, Dall'Università di Manitoba e dall'Università di Alberta., Partecipanti abbiamo incluso i partecipanti che hanno avuto un'esposizione domestica o professionale a una persona con covid-19 confermato ad una distanza di meno di 6 piedi per più di 10 minuti mentre non indossa né una maschera facciale né una protezione oculare (esposizione ad alto rischio) o mentre indossa una maschera facciale ma nessuna protezione oculare (esposizione a rischio moderato). I partecipanti sono stati esclusi se erano più giovani di 18 anni di età, sono stati ricoverati in ospedale, o hanno soddisfatto altri criteri di esclusione (vedi L'Appendice supplementare, disponibile con il testo completo di questo articolo a NEJM.org)., Le persone con sintomi di Covid-19 o con infezione da SARS-CoV-2 COMPROVATA DA PCR sono state escluse da questo studio di prevenzione, ma sono state arruolate separatamente in uno studio clinico complementare per trattare l'infezione precoce.

L'impostazione del reclutamento è stata eseguita principalmente con l'uso di social media outreach e piattaforme multimediali tradizionali. I partecipanti sono stati iscritti a livello nazionale negli Stati Uniti e nelle province canadesi di Quebec, Manitoba e Alberta. I partecipanti si sono iscritti attraverso un sondaggio sicuro basato su Internet utilizzando il sistema di ricerca Electronic Data Capture (REDCap).,13 dopo che i partecipanti hanno letto il modulo di consenso, è stata valutata la loro comprensione del suo contenuto.

I partecipanti hanno fornito una firma digitalmente acquisita per indicare il consenso informato. Abbiamo inviato sondaggi e-mail di follow-up nei giorni 1, 5, 10 e 14. Un sondaggio a 4 a 6 settimane ha chiesto di eventuali test di follow-up, malattia o ricoveri.

I partecipanti che non hanno risposto alle indagini di follow-up ricevuto messaggi di testo, e-mail, telefonate, o una combinazione di questi per accertare i loro risultati., Quando questi metodi non hanno avuto successo, il contatto di emergenza fornito dal iscritto è stato contattato per determinare la malattia del participant’s e lo stato vitale. Quando tutti i metodi di comunicazione erano esauriti, sono state eseguite ricerche su Internet per necrologi per accertare lo stato vitale. Interventi randomizzazione si è verificato presso le farmacie di ricerca a Minneapolis e Montreal.

Gli statistici di prova hanno generato una sequenza di randomizzazione a blocchi permutati utilizzando blocchi di dimensioni variabili di 2, 4 o 8, con stratificazione in base al paese. Un farmacista di ricerca ha assegnato in sequenza i partecipanti., Gli incarichi erano nascosti agli investigatori e ai partecipanti. Solo le farmacie avevano accesso alla sequenza di randomizzazione.

Idrossiclorochina solfato o placebo è stato dispensato e spedito durante la notte ai partecipanti tramite corriere commerciale. Il regime posologico per l'idrossiclorochina era di 800 mg (4 compresse) una volta, poi di 600 mg (3 compresse) da 6 a 8 ore più tardi, poi di 600 mg (3 compresse) al giorno per altri 4 giorni per un ciclo totale di 5 giorni (19 compresse in totale). Se i partecipanti hanno avuto disturbi gastrointestinali, è stato consigliato di dividere la dose giornaliera in due o tre dosi., Abbiamo scelto questo regime di dosaggio di idrossiclorochina sulla base di simulazioni farmacocinetiche per ottenere concentrazioni plasmatiche al di sopra della concentrazione massima efficace di SARS-CoV-2 in vitro per 14 giorni.14 compresse di folato Placebo, che erano simili nell'aspetto alle compresse di idrossiclorochina, sono state prescritte come regime identico per il gruppo di controllo.

Rising Pharmaceuticals ha fornito una donazione di idrossiclorochina e alcuni idrossiclorochina sono stati acquistati., Risultati il risultato primario è stato prespecificato come malattia sintomatica confermata da un test molecolare positivo o, se il test non era disponibile, Covid-19€“sintomi correlati. Abbiamo ipotizzato che gli operatori sanitari avrebbero avuto accesso ai test Covid-19 se sintomatico. Tuttavia, l'accesso ai test è stato limitato per tutto il periodo di prova.

Covid-19â € " sintomi correlati sono stati basati su STATI UNITI., Consiglio di Stato e Territoriale Epidemiologi criteri per i casi confermati (positività per il SARS-Cov-2 su PCR assay), probabili casi (presenza di tosse, mancanza di respiro, difficoltà di respirazione, o la presenza di due o più sintomi di febbre, brividi, brividi, mialgia, mal di testa, mal di gola, e di nuovo olfattive e di gusto disturbi), e casi possibili (la presenza di uno o più compatibili sintomi, che possono includere diarrea).15 Tutti i partecipanti avevano un legame epidemiologico, 15 per criteri di ammissibilità dello studio., Quattro medici di malattie infettive che non erano a conoscenza delle assegnazioni del gruppo di prova hanno esaminato i partecipanti sintomatici per generare un consenso sul fatto che la loro condizione soddisfacesse la definizione del caso.,15 gli esiti Secondari includevano l'incidenza di ospedalizzazione per Covid-19 o morte, l'incidenza di PCR ha confermato la SARS-CoV-2 infezione, l'incidenza di Covid-19 sintomi, l'incidenza di interruzione del processo di intervento, dovuta a qualsiasi causa, la gravità dei sintomi (se del caso) nei giorni 5 e i 14 anni, secondo una scala analogica visiva (punteggi variava da 0 [no sintomi] di 10 [gravi sintomi]). I dati sugli eventi avversi sono stati raccolti anche con l'interrogatorio diretto per gli effetti collaterali comuni insieme a testo libero aperto. I dati sui risultati sono stati misurati entro 14 giorni dall'iscrizione al trial., I dati di esito tra cui i risultati dei test PCR, possibili Covid-19–sintomi correlati, aderenza all'intervento di prova, effetti collaterali, e ricoveri sono stati tutti raccolti attraverso rapporto partecipante.

I dettagli della condotta di prova sono forniti nel protocollo e nel piano di analisi statistica, disponibili all'indirizzo NEJM.org. Dimensione del campione abbiamo anticipato che la malattia compatibile con Covid-19 si sarebbe sviluppata nel 10% dei contatti stretti esposti a Covid-19.9 utilizzando Fisher’s metodo esatto con un 50% Dimensione effetto relativo per ridurre le nuove infezioni sintomatiche, un alfa a due lati di 0.,05, e il 90% di potenza, abbiamo stimato che 621 persone avrebbero bisogno di essere iscritti in ogni gruppo. Con una strategia di reclutamento pragmatica, basata su Internet, auto-referral, abbiamo pianificato un'incidenza di logoramento del 20% aumentando la dimensione del campione a 750 partecipanti per gruppo.

Abbiamo specificato A priori che i partecipanti che erano già sintomatici al giorno 1 prima di ricevere idrossiclorochina o placebo sarebbero stati esclusi dallo studio di profilassi e sarebbero invece stati arruolati separatamente nello studio di trattamento sintomatico associato., Poiché le stime per covid-19 sintomatico dell'incidente dopo un'esposizione e la perdita al follow-up erano relativamente sconosciute all'inizio di marzo 2020,9, il protocollo ha prespecificato una rivalutazione della dimensione del campione alla seconda analisi intermedia. Questa rivalutazione, che utilizzava l'incidenza di nuove infezioni nel gruppo placebo e la percentuale osservata di partecipanti persi al follow-up, mirava a mantenere la capacità di rilevare una dimensione dell'effetto di una riduzione relativa del 50% delle nuove infezioni sintomatiche., Analisi intermedie un comitato indipendente per il monitoraggio dei dati e della sicurezza ha esaminato esternamente i dati dopo che il 25% e il 50% dei partecipanti avevano completato 14 giorni di follow-up. Linee guida di arresto sono stati forniti al data and safety monitoring board con l'uso di una Lan–DeMets funzione di spesa analogica della O’Brien–Fleming confini per il risultato primario.

Un'analisi di potenza condizionale è stata eseguita alla seconda e alla terza analisi intermedia con l'opzione di arresto precoce per inutilità., Alla seconda analisi intermedia del 22 aprile 2020, La dimensione del campione è stata ridotta a 956 partecipanti che potrebbero essere valutati con una potenza del 90% sulla base del tasso di eventi di infezioni più alto del previsto nel gruppo di controllo. Alla terza analisi intermedia del 6 maggio, il processo è stato interrotto sulla base di un potere condizionale inferiore all ' 1%, poiché è stato ritenuto inutile continuare. Analisi statistica abbiamo valutato l'incidenza della malattia Covid-19 dal giorno 14 con Fisher’s test esatto.

Risultati secondari rispetto alla percentuale di pazienti sono stati anche confrontati con Fisherâ € ™s test esatto., Tra i partecipanti in cui la malattia incidente compatibile con Covid-19 sviluppato, abbiamo riassunto il punteggio di gravità dei sintomi al giorno 14 con la gamma mediana e interquartile e valutato le distribuzioni con un Kruskal–test di Wallis. Abbiamo condotto tutte le analisi con il software SAS, versione 9.4 (SAS Institute), secondo il principio intention-to-treat, con errore di tipo I bilaterale con un alfa di 0.05. Per i partecipanti con dati di esito mancanti, abbiamo condotto un'analisi di sensibilità con i loro risultati esclusi o inclusi come evento., I sottogruppi specificati a priori includevano il tipo di contatto (famiglia vs assistenza sanitaria), i giorni dall'esposizione all'iscrizione, l'età e il sesso.Annunciato il 15 maggio, operazione Warp Speed (OWS) †" una partnership del Dipartimento della Salute E Dei Servizi Umani (HHS), il Dipartimento della Difesa (DOD), e il settore privato — mira ad accelerare il controllo della pandemia di Covid-19 avanzando lo sviluppo, produzione, e la distribuzione di vaccini, terapie, e la diagnostica., OWS sta fornendo supporto a candidati promettenti e consentendo l'esecuzione rapida e parallela dei passaggi necessari verso l'approvazione o l'autorizzazione di prodotti sicuri da parte della Food and Drug Administration (FDA).La partnership è nata da una necessità riconosciuta di ristrutturare radicalmente il modo in cui il governo degli Stati Uniti sostiene in genere lo sviluppo del prodotto e la distribuzione dei vaccini.

L'iniziativa è stata fondata sulla creazione di un â € œstretch goalâ €  â € " uno che inizialmente sembrava impossibile, ma che sta diventando sempre più realizzabile.,Il concetto di una struttura integrata per la ricerca e lo sviluppo di contromisure Covid-19 in tutto il governo degli Stati Uniti si basava sull'esperienza con Zika e lo Zika Leadership Group guidato dal National Institutes of Health (NIH) e dall'Assistente Segretario per la preparazione e la risposta (ASPR). Uno di noi (ms) funge da consulente capo OWS., Stiamo attingendo alle competenze del NIH, DELL'ASPR, dei Centers for Disease Control and Prevention (CDC), della Biomedical Advanced Research and Development Authority (Barda) e del DOD, tra cui L'Ufficio Esecutivo del programma congiunto per la difesa chimica, biologica, radiologica e nucleare e L'Agenzia per i progetti di ricerca avanzata della Difesa. OWS ha coinvolto esperti in tutti gli aspetti critici della ricerca, sviluppo, produzione e distribuzione di contromisure mediche per lavorare in stretto coordinamento.,L'iniziativa ambiziosi obiettivi.

Fornire decine di milioni di dosi di SARS-CoV-2 vaccino — con dimostrato sicurezza ed efficacia, e approvato o autorizzato dalla FDA per l'uso nella popolazione degli stati UNITI — inizio alla fine del 2020 e di avere come molti come 300 milioni di dosi di tali vaccini disponibili e distribuito entro la metà del 2021. Il ritmo e la portata di tale sforzo vaccinale sono senza precedenti., L'epidemia di virus Ebola Dell'Africa Occidentale 2014 ha stimolato il rapido sviluppo del vaccino, ma sebbene esistessero Dati preclinici prima dell'epidemia, era necessario un periodo di 12 mesi per passare dalla fase 1 agli studi di efficacia di fase 3. OWS mira a comprimere ulteriormente questo lasso di tempo.

Lo sviluppo del vaccino SARS-CoV-2 è iniziato a gennaio, gli studi clinici di fase 1 a marzo e i primi studi di fase 3 a luglio., I nostri obiettivi si basano sui progressi nella tecnologia della piattaforma vaccinale, sulla migliore comprensione della progettazione sicura ed efficace del vaccino e sulle somiglianze tra i meccanismi della malattia SARS-CoV-1 e SARS-CoV-2.OWSâ € ™S ruolo è quello di consentire, accelerare, armonizzare, e consigliare le aziende che sviluppano i vaccini selezionati. Le aziende eseguiranno i piani di sviluppo e produzione clinici o di processo, mentre OWS sfrutta la piena capacità del governo degli Stati Uniti per garantire che nessun ostacolo tecnico, logistico o finanziario ostacoli lo sviluppo o la distribuzione del vaccino.,OWS ha selezionato i candidati al vaccino sulla base di quattro criteri. Abbiamo richiesto ai candidati di disporre di solidi dati preclinici o di dati di studi clinici in fase iniziale a supporto del loro potenziale di sicurezza ed efficacia clinica.

I candidati dovevano avere il potenziale, con il nostro supporto per l'accelerazione, di entrare in grandi studi di efficacia sul campo di fase 3 questa estate o autunno (da luglio a novembre 2020) e, supponendo che la trasmissione attiva del virus continuasse, di fornire risultati di efficacia entro la fine del 2020 o la prima metà del 2021., I candidati dovevano essere basati su tecnologie di piattaforma vaccinale che permettevano una produzione rapida ed efficace e i loro sviluppatori dovevano dimostrare la scalabilità del processo industriale, le rese e la coerenza necessarie per produrre in modo affidabile più di 100 milioni di dosi entro la metà del 2021., Infine, i candidati hanno dovuto utilizzare una delle quattro tecnologie della piattaforma vaccinale che riteniamo siano le più propense a produrre un vaccino sicuro ed efficace contro Covid-19. La piattaforma mRNA, la piattaforma live-vector difettosa di replicazione, la piattaforma proteica ricombinante-subunità-adiuvata o la piattaforma live-vector attenuata replicante.La strategia di OWS’s si basa su alcuni principi chiave. In primo luogo, abbiamo cercato di costruire un portafoglio di progetti diversificato che include due candidati al vaccino basati su ciascuna delle quattro tecnologie della piattaforma., Tale diversificazione mitiga il rischio di fallimento a causa di sicurezza, efficacia, producibilità industriale o fattori di pianificazione e può consentire la selezione della migliore piattaforma vaccinale per ogni sottopopolazione a rischio per contrarre o trasmettere Covid-19, compresi gli anziani, i lavoratori in prima linea e essenziali, i giovani adulti e le popolazioni pediatriche.

Inoltre, l'avanzamento di otto vaccini in parallelo aumenterà le possibilità di fornire 300 milioni di dosi nella prima metà del 2021.In secondo luogo, dobbiamo accelerare lo sviluppo del programma vaccinale senza compromettere la sicurezza, l'efficacia o la qualità del prodotto., Lo sviluppo clinico, lo sviluppo dei processi e lo scale-up di produzione possono essere sostanzialmente accelerati eseguendo tutti i flussi, con risorse complete, in parallelo. Ciò richiede l'assunzione di un rischio finanziario sostanziale, rispetto all'approccio convenzionale di sviluppo sequenziale. OWS massimizzerà le dimensioni degli Studi di fase 3 (da 30.000 a 50.000 partecipanti ciascuno) e ottimizzerà la posizione del sito di prova consultando modelli epidemiologici e di previsione delle malattie giornalieri per garantire il percorso più veloce verso una lettura dell'efficacia.

Tali studi di grandi dimensioni aumentano anche il set di dati di sicurezza per ciascun vaccino candidato.,Con pesanti investimenti iniziali, le aziende possono condurre operazioni cliniche e preparazione del sito per questi studi di efficacia di fase 3 anche mentre archiviano la loro nuova applicazione di droga sperimentale (IND) per i loro studi di fase 1, garantendo così l'avvio immediato della fase 3 quando ottengono un via libera dalla FDA., Per consentire confronti appropriati tra i candidati al vaccino e per ottimizzare l'utilizzo del vaccino dopo l'approvazione da parte della FDA, i punti finali dello studio di fase 3 e le letture del test sono stati armonizzati attraverso uno sforzo di collaborazione che coinvolge il National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), il Coronavirus Prevention Network, OWS e le aziende sponsor.Infine, OWS sta supportando le aziende finanziariamente e tecnicamente per iniziare lo sviluppo del processo e aumentare la produzione mentre i loro vaccini sono in fasi cliniche precliniche o molto precoci., Per garantire che i processi industriali siano impostati, funzionanti e convalidati per L'ispezione FDA al termine delle prove di fase 3, OWS supporta anche la costruzione o la ristrutturazione di strutture, il montaggio di attrezzature, l'assunzione e la formazione del personale, l'approvvigionamento di materie prime, il trasferimento e la convalida della tecnologia, l'elaborazione di prodotti sfusi in fiale e Il nostro obiettivo è quello di avere stoccato, a OWS’s spese, a poche decine di milioni di dosi di vaccino che potrebbero essere rapidamente distribuito una volta che L'approvazione della FDA si ottiene.,Questa strategia mira ad accelerare lo sviluppo dei vaccini senza limitare i passaggi critici richiesti da solide norme scientifiche e normative. La FDA ha recentemente ristampato le linee guida e gli standard che verranno utilizzati per valutare ogni vaccino per Un'applicazione di licenza biologica (Bla). In alternativa, l'agenzia potrebbe decidere di rilasciare Un'autorizzazione All'uso di emergenza per consentire la somministrazione del vaccino prima che tutte le procedure BLA siano completate.,Degli otto vaccini in ows’s portafoglio, sei sono stati annunciati e partnership eseguite con le aziende.

Moderna e Pfizer/BioNTech (entrambi mRNA), AstraZeneca e Janssen (entrambi replica-difettoso live-vector), e Novavax e Sanofi/GSK (entrambi ricombinante-subunità-proteina adiuvata). Questi candidati coprono tre delle quattro tecnologie della piattaforma e sono attualmente in studi clinici. I restanti due candidati entreranno presto in prova.,Moderna ha sviluppato il suo vaccino a RNA in collaborazione con il NIAID, ha iniziato il suo trial di fase 1 a marzo, recentemente pubblicato incoraggiando i dati di sicurezza e immunogenicità, 1 ed è entrato nella fase 3 a luglio 27.

Pfizer e BioNTechâ € ™s RNA vaccino anche prodotto incoraggiante Fase 1 results2 e ha iniziato la sua fase 3 di prova il 27 luglio. Il vaccino chadox replication-defective live-vector sviluppato da AstraZeneca e Oxford University è in fase 3 studi nel Regno Unito, Brasile e Sud Africa, e dovrebbe entrare negli Stati Uniti Fase 3 studi nel mese di agosto.,3 il vaccino vivo-vettore difettoso da replicazione Covid-19 di Janssen ad26 ha dimostrato un'eccellente protezione in modelli di primati non umani e ha iniziato il suo trial di fase 1 negli Stati Uniti il 27 luglio. Dovrebbe essere in fase 3 a metà settembre.

Novavax ha completato uno studio di fase 1 del suo vaccino proteico ricombinante-subunità-adiuvato in Australia e dovrebbe entrare negli studi di fase 3 negli Stati Uniti entro la fine di settembre.4 Sanofi / GSK sta completando fasi di sviluppo precliniche e prevede di iniziare una fase di prova 1 ai primi di settembre e di essere ben in fase 3 entro la fine dell'anno€,5 sul fronte dello sviluppo del processo, i vaccini a RNA vengono già prodotti su larga scala. Gli altri candidati sono ben avanzati nel loro sviluppo scale-up, e siti di produzione sono in fase di ristrutturazione.Mentre lo sviluppo e la produzione procedono, la partnership HHS–DOD sta gettando le basi per la distribuzione del vaccino, priorità sottopopolazione, finanziamento, e supporto logistico. Stiamo lavorando con bioeticisti ed esperti del NIH, del CDC, della BARDA e dei centri per i servizi Medicare e Medicaid per affrontare questi problemi critici., Riceveremo raccomandazioni dal Comitato Consultivo CDC sulle pratiche di immunizzazione e stiamo lavorando per garantire che le persone più vulnerabili e a rischio ricevano le dosi di vaccino una volta pronte.

La priorità dipenderà anche dalle prestazioni relative di ciascun vaccino e dalla sua idoneità per popolazioni particolari. Poiché alcune tecnologie hanno limitato i dati precedenti sulla sicurezza negli esseri umani, la sicurezza a lungo termine di questi vaccini sarà attentamente valutata utilizzando strategie di sorveglianza della farmacovigilanza.,Nessuna impresa scientifica potrebbe garantire il successo entro gennaio 2021, ma le decisioni strategiche e le scelte WEA€™ve fatto, il sostegno del governo ha fornito, e le realizzazioni fino ad oggi ci rendono ottimisti che riusciremo in questo sforzo senza precedenti..

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Pazienti Figura prezzi combivir walmart 1. Figura 1. Iscrizione e randomizzazione prezzi combivir walmart. Dei 1107 pazienti che sono stati valutati per l'ammissibilità, 1063 sono stati sottoposti a randomizzazione.

541 sono stati assegnati al gruppo remdesivir e 522 al gruppo placebo (Figura 1) prezzi combivir walmart. Di quelli assegnati a ricevere remdesivir, 531 pazienti (98,2%) hanno ricevuto il trattamento come assegnato. Quarantanove pazienti hanno interrotto il trattamento con remdesivir prima del giorno 10 a causa di un evento avverso o di un evento avverso grave diverso dalla morte (36 pazienti) o perché il paziente ha ritirato il consenso (13). Di quelli assegnati a ricevere placebo, 518 pazienti (99.,2%) ricevuto placebo prezzi combivir walmart come assegnato.

Cinquantatre pazienti hanno interrotto il placebo prima del giorno 10 a causa di un evento avverso o di un evento avverso grave diverso dalla morte (36 pazienti), perché il paziente ha ritirato il consenso (15) o perché il paziente è risultato non idoneo per l'iscrizione allo studio (2). A partire dal 28 aprile 2020, un totale di 391 pazienti nel gruppo remdesivir e 340 nel gruppo placebo avevano completato lo studio attraverso il prezzi combivir walmart giorno 29, recuperato o morto. Otto pazienti che hanno ricevuto remdesivir e 9 che hanno ricevuto placebo hanno terminato la loro partecipazione allo studio prima del giorno 29., Ci sono stati 132 pazienti nel gruppo remdesivir e 169 nel gruppo placebo che non avevano recuperato e non avevano completato il giorno 29 visita di follow-up. La popolazione di analisi ha incluso 1059 pazienti per i quali abbiamo almeno alcuni dati postbaseline disponibili (538 nel gruppo remdesivir e prezzi combivir walmart 521 nel gruppo placebo).

Quattro dei 1063 pazienti non sono stati inclusi nell'analisi primaria perché non erano disponibili dati postbaseline al momento del blocco del database. Tabella 1. Tabella 1 prezzi combivir walmart. Caratteristiche demografiche e cliniche al basale.

L'età media dei pazienti era di 58,9 prezzi combivir walmart anni e 64.,Il 3% era maschile (Tabella 1). Sulla base dell'epidemiologia in evoluzione di Covid-19 durante lo studio, il 79,8% dei pazienti è stato arruolato in siti in Nord America, il 15,3% in Europa e il 4,9% in Asia (tabella S1). Complessivamente, il 53,2% dei pazienti prezzi combivir walmart era bianco, il 20,6% era nero, il 12,6% era asiatico e il 13,6% era designato come altro o non segnalato. 249 (23,4%) erano ispanici o latini.

La maggior parte dei pazienti ha avuto uno (27,0%) o due o più (52,1%) delle condizioni di coesistenza pre-specificate all'arruolamento, più comunemente ipertensione (49,6%), obesità (37,0%) e diabete mellito di tipo 2 (29,7%)., Il numero mediano di giorni tra l'inizio dei sintomi e la randomizzazione era 9 (intervallo interquartile, da 6 a 12). Novecentoquarantatre pazienti prezzi combivir walmart (88,7%) hanno avuto una malattia grave all'arruolamento come definito Nell'Appendice supplementare. 272 pazienti (25,6%) hanno soddisfatto i criteri di categoria 7 sulla scala ordinale, 197 (18,5%) categoria 6, 421 (39,6%) Categoria 5 e 127 (11,9%) categoria 4. Ci sono stati 46 (4,3%) pazienti che avevano perso dati di scala ordinale all'arruolamento prezzi combivir walmart.

Non sono stati osservati squilibri sostanziali nelle caratteristiche basali tra il gruppo remdesivir e il gruppo placebo. Risultato Primario prezzi combivir walmart Figura 2. Figura 2., Per maggiori informazioni Clicca qui Cumulativo di recupero delle stime sono riportati nella popolazione complessiva (Pannello A), in pazienti con un punteggio di riferimento di 4 su scala ordinale (non riceve ossigeno. Pannello B), in quelli con un punteggio di riferimento di 5 (ricezione di ossigeno.

Pannello C), in quelli con un punteggio di riferimento di 6 (ricezione prezzi combivir walmart di ossigeno ad alto flusso o ventilazione meccanica non invasiva. Pannello D), e in quelli con un punteggio di riferimento di 7 (ricezione di ventilazione meccanica o ECMO. Pannello E) prezzi combivir walmart. Tabella 2.

Tabella 2., Risultati complessivi e in prezzi combivir walmart base al punteggio sulla scala ordinale nella popolazione Intention-to-Treat. Figura 3. Figura 3. Tempo di recupero in base al sottogruppo prezzi combivir walmart.

Le larghezze degli intervalli di confidenza non sono state adeguate per la molteplicità e quindi non possono essere utilizzate per dedurre gli effetti del trattamento. Razza e prezzi combivir walmart gruppo etnico sono stati segnalati dai pazienti. I pazienti del gruppo remdesivir hanno avuto un tempo di recupero più breve rispetto ai pazienti del gruppo placebo (mediana, 11 giorni, rispetto ai 15 giorni. Rapporto di frequenza per prezzi combivir walmart il recupero, intervallo di confidenza 1,32.

95% [CI], da 1,12 a 1,55;P<. 0.,001. 1059 pazienti prezzi combivir walmart (Figura 2 e Tabella 2). Tra i pazienti con un punteggio ordinale basale di 5 (421 pazienti), il rapporto di frequenza per il recupero è stato 1,47 (IC 95%, 1,17-1,84).

Tra i pazienti con un punteggio basale di 4 (127 pazienti) e quelli con un punteggio basale di 6 (197 pazienti), le stime del rapporto di frequenza per il recupero sono state 1,38 (IC 95%, 0,94-2,03) prezzi combivir walmart e 1,20 (IC 95%, 0,79-1,81), rispettivamente. Per coloro che ricevono ventilazione meccanica o ECMO all'arruolamento (punteggi ordinali al basale di 7. 272 pazienti), il rapporto di frequenza prezzi combivir walmart per il recupero è stato 0,95 (IC al 95%, da 0,64 a 1,42)., Un test di interazione del trattamento con il punteggio basale sulla scala ordinale non è stato significativo. È stata condotta un'analisi di aggiustamento per il punteggio ordinale basale come variabile di stratificazione per valutare l'effetto complessivo (della percentuale di pazienti in ciascuna categoria di punteggio ordinale al basale) sull'esito primario.

Questa analisi aggiustata ha prodotto una stima simile dell'effetto del trattamento (rapporto di tasso per il recupero, 1,31. IC al prezzi combivir walmart 95%, 1,12-1,54. 1017 pazienti). La tabella S2 nell'Appendice supplementare mostra i risultati in base allo strato di gravità basale da lieve a moderato rispetto a grave., I pazienti sottoposti a randomizzazione durante i primi 10 giorni dopo l'insorgenza dei sintomi aveva un rapporto di tasso per il recupero di 1,28 prezzi combivir walmart (95% CI, da 1,05 a 1.57.

664 pazienti), mentre i pazienti sottoposti a randomizzazione più di 10 giorni dopo l'insorgenza dei sintomi aveva un rapporto di tasso per il recupero di 1,38 (95% CI, da 1,05 a 1.81. 380 pazienti) prezzi combivir walmart (Figura 3). Key Secondary Outcome le probabilità di miglioramento nel punteggio della scala ordinale sono state più alte nel gruppo remdesivir, come determinato da un modello di probabilità proporzionale alla visita del giorno 15, rispetto al gruppo placebo (odds ratio for improvement, 1.50. 95% CI, 1.18 a 1.,91.

P=0,001. 844 pazienti) (Tabella 2 e Fig. S5). La mortalità era numericamente inferiore nel gruppo di remdesivir rispetto al gruppo placebo, ma la differenza non era significativa (hazard ratio for death, 0,70.

IC al 95%, da 0,47 a 1,04. 1059 pazienti). Le stime di mortalità di Kaplan–Meier di 14 giorni sono state del 7,1% e dell ' 11,9% nei gruppi remdesivir e placebo, rispettivamente (Tabella 2). Le stime Kaplanâ € " Meier di mortalità da 28 giorni non sono riportati in questa analisi preliminare, dato il gran numero di pazienti che avevano ancora completare giorno 29 visite., Un'analisi con aggiustamento per il punteggio ordinale basale come variabile di stratificazione ha mostrato un hazard ratio per la morte di 0,74 (IC al 95%, da 0,50 a 1,10).

Esiti di sicurezza si sono verificati eventi avversi gravi in 114 pazienti (21,1%) nel gruppo di remdesivir e 141 pazienti (27,0%) nel gruppo placebo (tabella S3). 4 eventi (2 in ciascun gruppo) sono stati giudicati dagli investigatori del sito come correlati a remdesivir o placebo. Nel gruppo trattato con remdesivir (5,2% dei pazienti) e 42 nel gruppo trattato con placebo (8,0% dei pazienti) sono stati osservati 28 eventi avversi gravi di insufficienza respiratoria., Insufficienza respiratoria acuta, ipotensione, polmonite virale e lesioni renali acute erano leggermente più comuni tra i pazienti del gruppo placebo. Non sono stati considerati decessi correlati all'assegnazione del trattamento, come giudicato dagli investigatori del sito.

Eventi avversi di grado 3 o 4 si sono verificati in 156 pazienti (28,8%) nel gruppo remdesivir e in 172 nel gruppo placebo (33,0%) (tabella S4). Gli eventi avversi più comuni nel gruppo remdesivir erano anemia o diminuzione dell'emoglobina (43 eventi [7,9%], rispetto a 47 [9.,0%] nel gruppo placebo). Il danno renale acuto, diminuzione del tasso stimato di filtrazione glomerulare o della clearance della creatinina, o aumento della creatinina nel sangue (40 eventi [7.4%], rispetto al 38 [7.3%]). Piressia (27 eventi [5.0%], in quanto rispetto alle 17 [3.3%]).

Iperglicemia o aumento del livello di glucosio nel sangue (22 eventi [4.1%], in quanto rispetto alle 17 [3.3%]) e l'incremento delle transaminasi quali alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, o entrambi (22 eventi [4.1%], rispetto al 31 [5.9%])., Altrimenti, l'incidenza degli eventi avversi non è risultata significativamente diversa tra il gruppo remdesivir e il gruppo placebo.Progettazione e supervisione dello studio lo studio di recupero è stato progettato per valutare gli effetti dei potenziali trattamenti nei pazienti ospedalizzati con Covid-19 presso 176 organizzazioni del Servizio Sanitario Nazionale nel Regno Unito ed è stato supportato dal National Institute for Health Research Clinical Research Network. (I dettagli relativi a questa sperimentazione sono forniti nell'Appendice supplementare, disponibile con il testo completo di questo articolo all'indirizzo NEJM.org.,) Lo studio è coordinato dal Dipartimento Nuffield per la salute della popolazione dell'Università di Oxford, lo sponsor dello studio. Anche se la randomizzazione dei pazienti a ricevere desametasone, idrossiclorochina, o lopinavir€“ritonavir è stato ora interrotto, lo studio continua randomizzazione ai gruppi che ricevono azitromicina, tocilizumab, o plasma convalescente., I pazienti ospedalizzati erano eleggibili per lo studio se avevano un'infezione da SARS-CoV-2 clinicamente sospetta o confermata in laboratorio e nessuna storia medica che, secondo il parere del medico curante, avrebbe potuto mettere i pazienti a rischio sostanziale se dovessero partecipare allo studio. Inizialmente, il reclutamento era limitato ai pazienti che avevano almeno 18 anni, ma il limite di età è stato rimosso a partire dal 9 maggio 2020.

Le donne in gravidanza o in allattamento erano eleggibili. Il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i pazienti o da un rappresentante legale se non erano in grado di fornire il consenso., Lo studio è stato condotto in conformità con i principi delle linee guida sulla buona pratica clinica della Conferenza Internazionale sull'armonizzazione ed è stato approvato dalla UK Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency e dal Cambridge East Research Ethics Committee. Il protocollo con il relativo piano di analisi statistica è disponibile all'indirizzo NEJM.org e sul sito Web di prova a www.recoverytrial.net. La versione iniziale del manoscritto è stata redatta dal primo e dall'ultimo autore, sviluppata dal Comitato di scrittura e approvata da tutti i membri del comitato direttivo del processo., I finanziatori non hanno avuto alcun ruolo nell'analisi dei dati, nella preparazione o approvazione del manoscritto, o nella decisione di presentare il manoscritto per la pubblicazione.

I primi e gli ultimi membri del Comitato di scrittura garantiscono la completezza e l'accuratezza dei dati e la fedeltà dello studio al protocollo e al piano di analisi statistica., Randomizzazione abbiamo raccolto i dati di base utilizzando un modulo di case-report basato sul Web che includeva dati demografici, il livello di supporto respiratorio, le principali malattie coesistenti, l'idoneità del trattamento di prova per un particolare paziente e la disponibilità del trattamento nel sito di prova. La randomizzazione è stata eseguita con l'uso di un sistema basato sul Web con occultamento dell'assegnazione del gruppo di prova., I pazienti eleggibili e consenzienti sono stati assegnati in un rapporto 2. 1 a ricevere il solito standard di cura da solo o il solito standard di cura più desametasone orale o endovenoso (alla dose di 6 mg una volta al giorno) per un massimo di 10 giorni (o fino alla dimissione ospedaliera se prima) o a ricevere uno degli altri trattamenti adatti e disponibili che sono stati valutati nello studio. Per alcuni pazienti, il desametasone non era disponibile in ospedale al momento dell'iscrizione o era considerato dal medico curante come indicato o sicuramente controindicato., Questi pazienti sono stati esclusi dal confronto randomizzato tra Desametasone e cure usuali e quindi non sono stati inclusi in questo rapporto.

Il trattamento assegnato in modo casuale è stato prescritto dal medico curante. I pazienti e i membri locali dello staff dello studio erano a conoscenza dei trattamenti assegnati. Procedure un unico modulo di follow-up on-line doveva essere completato quando i pazienti sono stati dimessi o erano morti o a 28 giorni dopo la randomizzazione, a seconda di quale si è verificato prima., Le informazioni sono state registrate per quanto riguarda il patients’ aderenza al trattamento assegnato, la ricezione di altri trattamenti di prova, la durata del ricovero, la ricezione di supporto respiratorio (con la durata e il tipo), la ricezione di supporto renale, e lo stato vitale (compresa la causa della morte). Inoltre, abbiamo ottenuto l'assistenza sanitaria di routine e i dati del registro, comprese le informazioni sullo stato vitale (con data e causa del decesso), la dimissione dall'ospedale e la terapia di supporto respiratorio e renale., Outcome Measures il risultato primario è stato la mortalità per tutte le cause entro 28 giorni dalla randomizzazione.

Ulteriori analisi sono state specificate a 6 mesi. Gli esiti secondari erano il tempo fino alla dimissione dall'ospedale e, tra i pazienti che non ricevevano ventilazione meccanica invasiva al momento della randomizzazione, la successiva ricezione di ventilazione meccanica invasiva (inclusa l'ossigenazione della membrana extracorporea) o la morte., Altri risultati clinici prespecificati includevano mortalità specifica per causa, ricezione di emodialisi renale o emofiltrazione, aritmia cardiaca maggiore (registrata in un sottogruppo) e ricezione e durata della ventilazione. Analisi statistica come indicato nel protocollo, non è stato possibile stimare adeguate dimensioni del campione quando lo studio era in programma all'inizio della pandemia di Covid-19., Come prova progredito, la prova del comitato direttivo, i cui membri erano a conoscenza dei risultati della prova di confronto, ha stabilito che se a 28 giorni di mortalità è stata del 20%, quindi l'iscrizione di almeno 2000 pazienti nel gruppo desametasone e 4000 in la consueta cura del gruppo è fornire una potenza di almeno il 90% a su due lati di P valore di 0,01 per rilevare un clinicamente rilevanti proporzionale riduzione del 20% (assoluta differenza di 4 punti percentuali) tra i due gruppi., Di conseguenza, l ' 8 giugno 2020, il comitato direttivo ha chiuso il reclutamento nel gruppo desametasone, poiché le iscrizioni avevano superato i 2000 pazienti. Per l 'esito primario della mortalità a 28 giorni, è stato utilizzato l' hazard ratio da regressione di Cox per stimare il tasso di mortalità.

Tra i pochi pazienti (0,1%) che non erano stati seguiti per 28 giorni al momento del taglio dei dati il 6 luglio 2020, i dati sono stati censurati in quella data o il giorno 29 se il paziente era già stato dimesso., Cioè, in assenza di informazioni contrarie, si presumeva che questi pazienti fossero sopravvissuti per 28 giorni. Le curve di sopravvivenza di Kaplan–Meier sono state costruite per mostrare la mortalità cumulativa nel periodo di 28 giorni. La regressione di Cox è stata utilizzata per analizzare l'esito secondario della dimissione ospedaliera entro 28 giorni, con la censura dei dati al giorno 29 per i pazienti che erano morti durante il ricovero., Per l'esito secondario composito prespecificato di ventilazione meccanica invasiva o morte entro 28 giorni (tra i pazienti che non ricevevano ventilazione meccanica invasiva alla randomizzazione), la data precisa di ventilazione meccanica invasiva non era disponibile, quindi è stato utilizzato un modello di regressione log-binomiale per stimare il rapporto di rischio. Tabella 1.

Tabella 1. Caratteristiche dei pazienti al basale, in base all'assegnazione del trattamento e al livello di supporto respiratorio. Attraverso il gioco d'azzardo nella randomizzazione non stratificata, l'età media era 1.,1 anno più vecchio fra i pazienti nel gruppo desametasone che fra quelli nel gruppo di cura usuale (Tabella 1). Per tenere conto di questo squilibrio in un importante fattore prognostico, le stime dei rapporti di tasso sono state aggiustate per l'età di base in tre categorie (<70 anni, 70-79 anni e ≥80 anni).

Questo aggiustamento non è stato specificato nella prima versione del piano di analisi statistica, ma è stato aggiunto una volta che lo squilibrio in età è diventato evidente. I risultati senza adeguamento dell'età (corrispondenti alla prima versione del piano di analisi) sono forniti nell'Appendice supplementare., Le analisi prespecificate del risultato primario sono state eseguite in cinque sottogruppi, come definito dalle caratteristiche alla randomizzazione. Età, sesso, livello di supporto respiratorio, giorni dall'inizio dei sintomi e rischio di mortalità previsto a 28 giorni. (Un'ulteriore analisi prespecificata del sottogruppo riguardante la razza sarà condotta una volta completata la raccolta dei dati.) Nei sottogruppi prespecificati, abbiamo stimato i rapporti di tasso (o i rapporti di rischio in alcune analisi) e i loro intervalli di confidenza utilizzando modelli di regressione che includevano un termine di interazione tra l'assegnazione del trattamento e il sottogruppo di interesse., I test del Chi-quadrato per la tendenza lineare attraverso le stime di log specifiche del sottogruppo sono stati quindi eseguiti in conformità con il piano prespecificato.

Tutti i valori P sono a due lati e sono mostrati senza regolazione per test multipli. Tutte le analisi sono state eseguite secondo il principio intention-to-treat. Il database completo è detenuto dal team di prova, che ha raccolto i dati dai siti di prova ed eseguito le analisi presso il Nuffield Department of Population Health, Università di Oxford.To L'Editore la risposta anticorpale positiva al vaccino dell'RNA messaggero (mRNA) descritto da Jackson et al., (pubblicato online luglio 14 a NEJM.org) 1 è un passo promettente verso il controllo della pandemia di Covid-19. Tuttavia, questo vaccino e altri vaccini a DNA e RNA contro SARS-CoV-2 stimolano continuamente la produzione cellulare dell'antigene bersaglio.

È necessario un meccanismo per essere in grado di fermare la produzione di antigene dopo un periodo di tempo per evitare la possibilità di un'eventuale desensibilizzazione, come si vede con l'immunoterapia allergenica.2-5 senza un tale meccanismo, una prolungata mancanza di risposta può rendere L'infezione da SARS-CoV-2 molto peggiore a lungo termine., Sarà importante valutare questo potenziale prima di dichiarare che qualsiasi vaccino a DNA o RNA è sicuro ed efficace. Ronald A. Schachar, MD, Ph. D.

Università del Texas a Arlington, Arlington, TX [email protected]Ira H. Schachar, MD Stanford University, Stanford, CA Dr. R. A.

Schachar rapporti di essere impiegato da Pfizer. Non sono stati segnalati altri potenziali conflitti di interesse pertinenti alla presente lettera. Questa lettera è stata pubblicata il 19 agosto 2020, alle referenze NEJM.org.51. Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG, et al.

Un vaccino mRNA contro la SARS-cov-2 — rapporto preliminare. N Ingl J Med. DOI. 10.,1056 / NEJMoa2022483.Libero Full TextGoogle Scholar2.

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Tuttavia, Jackson e colleghi,così come Heaton, 1 nel suo editoriale corrispondente all'articolo, non hanno commentato IgA., IgA è un fondamentale difesa di prima linea nei tessuti della mucosa, e ci chiediamo se ci sia stato alcun aumento della SARS-CoV-2–IgA specifico. Il ruolo delle IgA indotte dal vaccino è in discussione per la vaccinazione parenterale contro il rotavirus.2 poiché SARS-CoV-2 si infiltra principalmente tessuto mucoso, SARS-cov-2–IgA specifico può essere necessario per una protezione completa. Inoltre, la mancanza di IgA può causare la diffusione non protetta di SARS-CoV-2 dal tessuto della mucosa nasale. Chumakov e colleghi hanno discusso l'uso del vaccino antipolio orale per migliorare o prevenire Covid-19.3 In entrambe le cellule nasali e intestinali, sungnak et al., rilevato enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2), che è cruciale per il legame di SARS-CoV-2, e transmembrana serina proteasi 2 (TMPRSS2), che è cruciale per l'assorbimento del virus.4 Pertanto, la mucosa intestinale e nasale sono bersagli ideali per SARS-CoV-2 e per la vaccinazione per innescare le risposte IgA.

Sono giustificati studi su un vaccino orale contenente SARS-CoV-2 attenuato per stimolare una risposta immunitaria sistemica protettiva precoce da parte del sistema immunitario altamente efficace associato all'intestino. Juergen R. Schaefer, M. D.

Yulia Sharkova, M. D. Tanja Nickolaus, M. D.,Clinica universitaria Marburg, Marburg, Germania [email protected] non è stato segnalato alcun potenziale conflitto di interessi relativo a questa lettera.

Questa lettera è stata pubblicata il 19 agosto 2020, alle referenze NEJM.org.41. Heaton PM. Il Multiverso di sviluppo del vaccino Covid-19. N Ingl J Med.

DOI. 10.1056 / NEJMe2025111.Libero Full TextGoogle Scholar2. Bines JE, Kotloff KL. Vaccini contro il rotavirus di nuova generazione.

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Chumakov K, Benn CS, Aaby P, Kottilil S, Gallo R. I vaccini vivi esistenti possono prevenire COVID-19?. Scienza 2020;368:1187-1188. 4., I nostri servizi sono a vostra completa disposizione.

I fattori di ingresso SARS-CoV-2 sono altamente espressi nelle cellule epiteliali nasali insieme ai geni immunitari innati. Nat Med 2020. 26:681-687.Risposta gli autori rispondono. Siamo d'accordo con Schachar e Schachar sul fatto che i risultati provvisori dello studio di fase 1 del vaccino mRNA-1273 contro la SARS-CoV-2 sono promettenti.

Questi risultati hanno fornito supporto per l'avvio degli Studi di fase 2 e 3 in corso., Questo vaccino è un lipidico nanoparticle†"incapsidato, non replicante, nucleosidico-modificato mrnaâ €" vaccino basato che, dopo aver inserito il citoplasma cellulare, si traduce in rapida, espressione transitoria dell'antigene vaccino.1 la questione della durata dell'immunità è importante e gli studi di fase 1 e 2 sono progettati per seguire i partecipanti per 1 anno dopo la seconda vaccinazione e per ottenere campioni per caratterizzare le risposte immunologiche umorali e cellulari., Lo studio di fase 3 è progettato per seguire i partecipanti per 2 anni al fine di consentire la valutazione della durata dell'immunità protettiva durante tale intervallo. In risposta a Schaefer e colleghi. Le risposte IgA e IgM sono endpoint immunologici esplorativi nello studio di fase 1 e la segnalazione di questi risultati è pianificata come parte della segnalazione dei risultati finali. Il ruolo delle IgA monomeriche indotte dai vaccini parenterali non è noto ed è improbabile che le IgA monomeriche raggiungano il compartimento mucoso in quantità sostanziali., Per indurre in modo affidabile le IgA secretorie localizzate nei tessuti della mucosa sarebbe necessaria la somministrazione di vaccino a livello mucoso.

In uno studio sull'infezione da SARS-CoV-2 e sull'uso di mRNA-1273 in primati non umani, la somministrazione intramuscolare del vaccino ha protetto gli animali contro la sfida delle vie aeree superiori e inferiori con SARS - CoV-2, e IgG e IgA specifici per S sono stati rilevati nel liquido di lavaggio broncoalveolare dopo la sfida.2 sebbene questi risultati possano suggerire che le risposte anticorpali siano correlate alla protezione, come notato da Corbett et al.,, 2 ulteriori valutazioni, compresi gli studi di trasferimento passivo e gli studi di sfida di dosi di vaccino inferiori e subprotettive nei primati non umani, sono giustificate per chiarire ulteriormente le specificità o le funzioni degli anticorpi correlate alla protezione. Lisa A. Jackson, MD, M. P.

H. Kaiser Permanente Washington Health Research Institute, Seattle, WA [email protected]Paul C. Roberts, Ph. D.

Barney S. Graham, MD, Ph. D. National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Bethesda, MD dalla pubblicazione del loro articolo, gli autori non riportano ulteriori potenziali conflitti di interesse., Questa lettera è stata pubblicata il 19 agosto 2020, alle referenze NEJM.org.21.

Bahl K, Senn JJ, Yuzhakov O, et al. Dimostrazione preclinica e clinica dell'immunogenicità mediante vaccini mRNA contro i virus influenzali H10N8 e H7N9. Mol Ther 2017. 25:1316-1327.

2. I nostri servizi sono disponibili in tutte le aree. Valutazione del vaccino mRNA-1273 contro SARS-CoV-2 in primati non umani. N Ingl J Med.

DOI. 10.1056 / NEJMoa2024671.Free Full TextGoogle ScholarTrial Tabella Popolazione 1. Tabella 1. Caratteristiche dei partecipanti al processo mRNA-1273 al momento dell'iscrizione., I 45 partecipanti iscritti hanno ricevuto la loro prima vaccinazione tra il 16 marzo e il 14 aprile 2020 (Fig.

S1). Tre partecipanti non hanno ricevuto la seconda vaccinazione, tra cui uno nel gruppo 25-μg che ha avuto orticaria su entrambe le gambe, con Inizio 5 giorni dopo la prima vaccinazione, e due (uno nel gruppo 25-μg e uno nel gruppo 250-μg) che hanno saltato la seconda finestra di vaccinazione a causa dell'isolamento per sospetto Covid-19 mentre i risultati del test, Tutti hanno continuato a partecipare alle visite di prova programmate., Le caratteristiche demografiche dei partecipanti all'iscrizione sono riportate nella Tabella 1. Sicurezza del vaccino non sono stati osservati eventi avversi gravi e non sono state rispettate le regole di interruzione prespecificata degli Studi. Come notato sopra, un partecipante al gruppo 25-μg è stato ritirato a causa di un evento avverso non richiesto, orticaria transitoria, giudicato correlato alla prima vaccinazione.

Figura 1. Figura 1. Eventi avversi sistemici e locali. La gravità degli eventi avversi sollecitati è stata classificata come lieve, moderata o grave (vedere tabella S1).,Dopo la prima vaccinazione, gli eventi avversi sistemici sollecitati sono stati segnalati da 5 partecipanti (33%) nel gruppo 25-μg, 10 (67%) nel Gruppo 100-μg e 8 (53%) nel gruppo 250-μg.

Tutti erano di gravità lieve o moderata (Figura 1 e tabella S2). Gli eventi avversi sistemici sollecitati sono stati più comuni dopo la seconda vaccinazione e si sono verificati in 7 dei partecipanti 13 (54%) nel gruppo 25-μg, tutti i 15 nel Gruppo 100-μg e tutti i 14 nel gruppo 250-μg, con 3 di quei partecipanti (21%) che hanno segnalato uno o più eventi gravi. Nessuno dei partecipanti ha avuto febbre dopo la prima vaccinazione., Dopo la seconda vaccinazione, nessun partecipante nel gruppo 25-μg, 6 (40%) nel Gruppo 100-μg e 8 (57%) nel gruppo 250-μg ha riportato febbre. Uno degli eventi (Temperatura massima, 39,6 °C) nel gruppo 250-μg è stato classificato grave.

(Ulteriori dettagli sugli eventi avversi per quel partecipante sono forniti nell'Appendice supplementare.) Gli eventi avversi locali, quando presenti, erano quasi tutti lievi o moderati, e il dolore al sito di iniezione era comune., In entrambe le vaccinazioni, gli eventi avversi sistemici e locali sollecitati che si sono verificati in più della metà dei partecipanti hanno incluso affaticamento, brividi, mal di testa, mialgia e dolore al sito di iniezione. La valutazione della sicurezza dei valori clinici di laboratorio di grado 2 o superiore e degli eventi avversi non richiesti non ha rivelato alcun motivo di preoccupazione (Appendice supplementare e tabella S3). Risposte anticorpali leganti SARS-CoV-2 Tabella 2. Tabella 2.

Risposte medie geometriche del saggio di immunogenicità umorale all'mRNA-1273 nei partecipanti e nei campioni di siero convalescenti. Figura 2. Figura 2., Anticorpi SARS-CoV - 2 e risposte di neutralizzazione. Sono mostrati i titoli IgG del test immunoassorbente enzimatico-collegato (ELISA) della media geometrica A S-2P (Pannello A) e dominio di legame del recettore (Pannello B), risposte PsVNA ID50 (Pannello C) e risposte live virus PRNT80 (pannello D).

Nel Pannello A e nel Pannello B, Le scatole e le barre orizzontali indicano rispettivamente l'intervallo interquartile (IQR) e l'area mediana sotto la curva (AUC). Gli endpoint dei baffi sono uguali ai valori massimo e minimo inferiori o superiori alla mediana ±1,5 volte l'IQR., Il pannello di siero convalescente comprende campioni di 41 partecipanti. I punti rossi indicano i campioni 3 che sono stati testati anche nel test PRNT. Gli altri 38 campioni sono stati utilizzati per calcolare le statistiche di riepilogo per il box plot nel Pannello di siero convalescente.

Nel Pannello C, Le scatole e le barre orizzontali indicano rispettivamente IQR e ID50 mediano. I punti finali del baffo sono uguali ai valori massimo e minimo inferiori o superiori alla mediana ±1,5 volte l'IQR. Nel Pannello di siero convalescente, i punti rossi indicano i 3 campioni che sono stati testati anche nel test PRNT., Gli altri 38 esemplari sono stati utilizzati per calcolare le statistiche di riepilogo per il box plot nel pannello convalescente. Nel pannello D, Le scatole e le barre orizzontali indicano rispettivamente IQR e prnt80 mediano.

I punti finali del baffo sono uguali ai valori massimo e minimo inferiori o superiori alla mediana ±1,5 volte l'IQR. I tre campioni di siero convalescente sono stati testati anche in test ELISA e PsVNA. A causa della natura ad alta intensità di tempo del test PRNT, per questo rapporto preliminare, i risultati PRNT erano disponibili solo per i gruppi di dosaggio 25-μg e 100-μg.,I titoli Medi geometrici delle IgG degli anticorpi leganti (GMTs) A S-2P sono aumentati rapidamente dopo la prima vaccinazione, con sieroconversione in tutti i partecipanti entro il giorno 15 (Tabella 2 e figura 2a). Le risposte Dose-dipendenti alla prima e alla seconda vaccinazione erano evidenti.

Le risposte anticorpali specifiche di domain–sono state simili per modello e grandezza (figura 2B)., Per entrambi i test, la grandezza mediana delle risposte anticorpali dopo la prima vaccinazione nei gruppi di dose 100-μg e 250-μg era simile alla grandezza mediana nei campioni di siero convalescenti, e in tutti i gruppi di dose la grandezza mediana dopo la seconda vaccinazione era nel quartile superiore dei valori nei campioni di siero convalescenti., Le GMT ELISA s-2P al giorno 57 (299.751 [intervallo di confidenza al 95% {CI}, da 206.071 a 436.020] nel gruppo 25-μg, 782.719 [95% CI, da 619.310 a 989.244] nel Gruppo 100-μg e 1.192.154 [95% CI, da 924.878 a 1.536.669] nel gruppo 250-î¼g) ha superato quello nei campioni di siero convalescenti (142.140 [95% ci, da 81.543 a 247.768]). Risposte di neutralizzazione SARS-CoV-2 nessun partecipante ha avuto risposte rilevabili di PsVNA prima della vaccinazione. Dopo la prima vaccinazione, sono state rilevate risposte PsVNA in meno della metà dei partecipanti e si è osservato un effetto dose (diluizione inibitoria del 50% [ID50]. Figura 2C, Fig., S8 E Tabella 2.

Diluizione inibitoria dell ' 80% [ID80]. Fig. S2 E Tabella S6). Tuttavia, dopo la seconda vaccinazione, le risposte di PsVNA sono state identificate in campioni di siero di tutti i partecipanti.

Il più basso risposte sono state di 25 μg dose di gruppo, con una media geometrica ID50 di 112.3 (95% CI, il 71,2 per 177.1) al giorno 43. Più risposte nei 100 μg e 250-μg gruppi erano simili in grandezza (media geometrica ID50, 343.8 [95% CI, 261.2 per 452.7] e 332.2 [95% CI, 266.3 per 414.5], rispettivamente, al giorno 43)., Queste risposte sono state simili ai valori nella metà superiore della distribuzione dei valori per i campioni di siero convalescenti. Prima della vaccinazione, nessun partecipante aveva rilevato una neutralizzazione del virus vivo dell ' 80% alla più alta concentrazione sierica testata (diluizione 1:8) nel saggio PRNT. Al giorno 43, l'attività neutralizzante del virus wild-type in grado di ridurre l'infettività SARS-CoV-2 dell ' 80% o più (PRNT80) è stata rilevata in tutti i partecipanti, con risposte medie geometriche di PRNT80 di 339,7 (95% CI, da 184,0 a 627,1) nel gruppo 25-μg e 654,3 (95% CI, da 460,1 a 930,5) 2D)., Le risposte medie neutralizzanti di PRNT80 sono state generalmente pari o superiori ai valori dei tre campioni di siero convalescente testati in questo test.

Un buon accordo è stato notato all'interno e tra i valori dei saggi di legame per S-2P e il dominio di legame del recettore e l'attività neutralizzante misurata da PsVNA e PRNT (Figs. S3 attraverso S7), che fornisce il supporto ortogonale per ogni analisi nel caratterizzare la risposta umorale indotta da mRNA-1273. Risposte delle cellule T di SARS-CoV - 2 le dosi 25-μg e 100-μg hanno suscitato le risposte delle cellule T CD4 (Fig., S9 e S10) che sulla stimolazione da parte dei pool peptidici s-specifici erano fortemente orientati verso l'espressione delle citochine Th1 (fattore di necrosi tumorale α >. Interleuchina 2 >.

Interferone Î3), con espressione minima delle citochine di tipo 2 helper T-cell (Th2) (interleuchina 4 e interleuchina 13). Le risposte delle cellule T CD8 A S-2P sono state rilevate a bassi livelli dopo la seconda vaccinazione nel gruppo di dosaggio 100-μg (Fig. S11)..

Pazienti Figura come acquistare combivir in italia 1. Figura 1. Iscrizione e randomizzazione come acquistare combivir in italia. Dei 1107 pazienti che sono stati valutati per l'ammissibilità, 1063 sono stati sottoposti a randomizzazione.

541 sono stati assegnati al gruppo remdesivir e 522 al gruppo placebo (Figura 1) come acquistare combivir in italia. Di quelli assegnati a ricevere remdesivir, 531 pazienti (98,2%) hanno ricevuto il trattamento come assegnato. Quarantanove pazienti hanno interrotto il trattamento con remdesivir prima del giorno 10 a causa di un evento avverso o di un evento avverso grave diverso dalla morte (36 pazienti) o perché il paziente ha ritirato il consenso (13). Di quelli assegnati a ricevere placebo, 518 pazienti come acquistare combivir in italia (99.,2%) ricevuto placebo come assegnato.

Cinquantatre pazienti hanno interrotto il placebo prima del giorno 10 a causa di un evento avverso o di un evento avverso grave diverso dalla morte (36 pazienti), perché il paziente ha ritirato il consenso (15) o perché il paziente è risultato non idoneo per l'iscrizione allo studio (2). A partire dal 28 aprile 2020, un totale di 391 pazienti nel gruppo remdesivir e 340 nel gruppo placebo come acquistare combivir in italia avevano completato lo studio attraverso il giorno 29, recuperato o morto. Otto pazienti che hanno ricevuto remdesivir e 9 che hanno ricevuto placebo hanno terminato la loro partecipazione allo studio prima del giorno 29., Ci sono stati 132 pazienti nel gruppo remdesivir e 169 nel gruppo placebo che non avevano recuperato e non avevano completato il giorno 29 visita di follow-up. La popolazione come acquistare combivir in italia di analisi ha incluso 1059 pazienti per i quali abbiamo almeno alcuni dati postbaseline disponibili (538 nel gruppo remdesivir e 521 nel gruppo placebo).

Quattro dei 1063 pazienti non sono stati inclusi nell'analisi primaria perché non erano disponibili dati postbaseline al momento del blocco del database. Tabella 1. Tabella 1 come acquistare combivir in italia. Caratteristiche demografiche e cliniche al basale.

L'età media dei pazienti era di 58,9 come acquistare combivir in italia anni e 64.,Il 3% era maschile (Tabella 1). Sulla base dell'epidemiologia in evoluzione di Covid-19 durante lo studio, il 79,8% dei pazienti è stato arruolato in siti in Nord America, il 15,3% in Europa e il 4,9% in Asia (tabella S1). Complessivamente, il 53,2% dei pazienti era bianco, il 20,6% era nero, il 12,6% era asiatico e il 13,6% era designato come altro o come acquistare combivir in italia non segnalato. 249 (23,4%) erano ispanici o latini.

La maggior parte dei pazienti ha avuto uno (27,0%) o due o più (52,1%) delle condizioni di coesistenza pre-specificate all'arruolamento, più comunemente ipertensione (49,6%), obesità (37,0%) e diabete mellito di tipo 2 (29,7%)., Il numero mediano di giorni tra l'inizio dei sintomi e la randomizzazione era 9 (intervallo interquartile, da 6 a 12). Novecentoquarantatre pazienti (88,7%) hanno avuto una malattia grave all'arruolamento come come acquistare combivir in italia definito Nell'Appendice supplementare. 272 pazienti (25,6%) hanno soddisfatto i criteri di categoria 7 sulla scala ordinale, 197 (18,5%) categoria 6, 421 (39,6%) Categoria 5 e 127 (11,9%) categoria 4. Ci sono stati 46 (4,3%) pazienti che avevano perso dati di scala ordinale all'arruolamento come acquistare combivir in italia.

Non sono stati osservati squilibri sostanziali nelle caratteristiche basali tra il gruppo remdesivir e il gruppo placebo. Risultato Primario come acquistare combivir in italia Figura 2. Figura 2., Per maggiori informazioni Clicca qui Cumulativo di recupero delle stime sono riportati nella popolazione complessiva (Pannello A), in pazienti con un punteggio di riferimento di 4 su scala ordinale (non riceve ossigeno. Pannello B), in quelli con un punteggio di riferimento di 5 (ricezione di ossigeno.

Pannello C), in quelli con un punteggio di riferimento di 6 (ricezione come acquistare combivir in italia di ossigeno ad alto flusso o ventilazione meccanica non invasiva. Pannello D), e in quelli con un punteggio di riferimento di 7 (ricezione di ventilazione meccanica o ECMO. Pannello E) come acquistare combivir in italia. Tabella 2.

Tabella 2., Risultati complessivi come acquistare combivir in italia e in base al punteggio sulla scala ordinale nella popolazione Intention-to-Treat. Figura 3. Figura 3. Tempo di come acquistare combivir in italia recupero in base al sottogruppo.

Le larghezze degli intervalli di confidenza non sono state adeguate per la molteplicità e quindi non possono essere utilizzate per dedurre gli effetti del trattamento. Razza e come acquistare combivir in italia gruppo etnico sono stati segnalati dai pazienti. I pazienti del gruppo remdesivir hanno avuto un tempo di recupero più breve rispetto ai pazienti del gruppo placebo (mediana, 11 giorni, rispetto ai 15 giorni. Rapporto di frequenza per il recupero, intervallo di come acquistare combivir in italia confidenza 1,32.

95% [CI], da 1,12 a 1,55;P<. 0.,001. 1059 pazienti (Figura 2 e come acquistare combivir in italia Tabella 2). Tra i pazienti con un punteggio ordinale basale di 5 (421 pazienti), il rapporto di frequenza per il recupero è stato 1,47 (IC 95%, 1,17-1,84).

Tra i pazienti con un punteggio basale di 4 (127 pazienti) e quelli con un punteggio basale di 6 (197 pazienti), le stime del rapporto di frequenza per il recupero come acquistare combivir in italia sono state 1,38 (IC 95%, 0,94-2,03) e 1,20 (IC 95%, 0,79-1,81), rispettivamente. Per coloro che ricevono ventilazione meccanica o ECMO all'arruolamento (punteggi ordinali al basale di 7. 272 pazienti), il rapporto come acquistare combivir in italia di frequenza per il recupero è stato 0,95 (IC al 95%, da 0,64 a 1,42)., Un test di interazione del trattamento con il punteggio basale sulla scala ordinale non è stato significativo. È stata condotta un'analisi di aggiustamento per il punteggio ordinale basale come variabile di stratificazione per valutare l'effetto complessivo (della percentuale di pazienti in ciascuna categoria di punteggio ordinale al basale) sull'esito primario.

Questa analisi aggiustata ha prodotto una stima simile dell'effetto del trattamento (rapporto di tasso per il recupero, 1,31. IC al 95%, 1,12-1,54 come acquistare combivir in italia. 1017 pazienti). La tabella S2 nell'Appendice supplementare mostra i risultati in base allo strato di gravità basale da lieve a moderato rispetto a grave., I pazienti sottoposti a come acquistare combivir in italia randomizzazione durante i primi 10 giorni dopo l'insorgenza dei sintomi aveva un rapporto di tasso per il recupero di 1,28 (95% CI, da 1,05 a 1.57.

664 pazienti), mentre i pazienti sottoposti a randomizzazione più di 10 giorni dopo l'insorgenza dei sintomi aveva un rapporto di tasso per il recupero di 1,38 (95% CI, da 1,05 a 1.81. 380 pazienti) (Figura come acquistare combivir in italia 3). Key Secondary Outcome le probabilità di miglioramento nel punteggio della scala ordinale sono state più alte nel gruppo remdesivir, come determinato da un modello di probabilità proporzionale alla visita del giorno 15, rispetto al gruppo placebo (odds ratio for improvement, 1.50. 95% CI, 1.18 a 1.,91.

P=0,001. 844 pazienti) (Tabella 2 e Fig. S5). La mortalità era numericamente inferiore nel gruppo di remdesivir rispetto al gruppo placebo, ma la differenza non era significativa (hazard ratio for death, 0,70.

IC al 95%, da 0,47 a 1,04. 1059 pazienti). Le stime di mortalità di Kaplan–Meier di 14 giorni sono state del 7,1% e dell ' 11,9% nei gruppi remdesivir e placebo, rispettivamente (Tabella 2). Le stime Kaplanâ € " Meier di mortalità da 28 giorni non sono riportati in questa analisi preliminare, dato il gran numero di pazienti che avevano ancora completare giorno 29 visite., Un'analisi con aggiustamento per il punteggio ordinale basale come variabile di stratificazione ha mostrato un hazard ratio per la morte di 0,74 (IC al 95%, da 0,50 a 1,10).

Esiti di sicurezza si sono verificati eventi avversi gravi in 114 pazienti (21,1%) nel gruppo di remdesivir e 141 pazienti (27,0%) nel gruppo placebo (tabella S3). 4 eventi (2 in ciascun gruppo) sono stati giudicati dagli investigatori del sito come correlati a remdesivir o placebo. Nel gruppo trattato con remdesivir (5,2% dei pazienti) e 42 nel gruppo trattato con placebo (8,0% dei pazienti) sono stati osservati 28 eventi avversi gravi di insufficienza respiratoria., Insufficienza respiratoria acuta, ipotensione, polmonite virale e lesioni renali acute erano leggermente più comuni tra i pazienti del gruppo placebo. Non sono stati considerati decessi correlati all'assegnazione del trattamento, come giudicato dagli investigatori del sito.

Eventi avversi di grado 3 o 4 si sono verificati in 156 pazienti (28,8%) nel gruppo remdesivir e in 172 nel gruppo placebo (33,0%) (tabella S4). Gli eventi avversi più comuni nel gruppo remdesivir erano anemia o diminuzione dell'emoglobina (43 eventi [7,9%], rispetto a 47 [9.,0%] nel gruppo placebo). Il danno renale acuto, diminuzione del tasso stimato di filtrazione glomerulare o della clearance della creatinina, o aumento della creatinina nel sangue (40 eventi [7.4%], rispetto al 38 [7.3%]). Piressia (27 eventi [5.0%], in quanto rispetto alle 17 [3.3%]).

Iperglicemia o aumento del livello di glucosio nel sangue (22 eventi [4.1%], in quanto rispetto alle 17 [3.3%]) e l'incremento delle transaminasi quali alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, o entrambi (22 eventi [4.1%], rispetto al 31 [5.9%])., Altrimenti, l'incidenza degli eventi avversi non è risultata significativamente diversa tra il gruppo remdesivir e il gruppo placebo.Progettazione e supervisione dello studio lo studio di recupero è stato progettato per valutare gli effetti dei potenziali trattamenti nei pazienti ospedalizzati con Covid-19 presso 176 organizzazioni del Servizio Sanitario Nazionale nel Regno Unito ed è stato supportato dal National Institute for Health Research Clinical Research Network. (I dettagli relativi a questa sperimentazione sono forniti nell'Appendice supplementare, disponibile con il testo completo di questo articolo all'indirizzo NEJM.org.,) Lo studio è coordinato dal Dipartimento Nuffield per la salute della popolazione dell'Università di Oxford, lo sponsor dello studio. Anche se la randomizzazione dei pazienti a ricevere desametasone, idrossiclorochina, o lopinavir€“ritonavir è stato ora interrotto, lo studio continua randomizzazione ai gruppi che ricevono azitromicina, tocilizumab, o plasma convalescente., I pazienti ospedalizzati erano eleggibili per lo studio se avevano un'infezione da SARS-CoV-2 clinicamente sospetta o confermata in laboratorio e nessuna storia medica che, secondo il parere del medico curante, avrebbe potuto mettere i pazienti a rischio sostanziale se dovessero partecipare allo studio. Inizialmente, il reclutamento era limitato ai pazienti che avevano almeno 18 anni, ma il limite di età è stato rimosso a partire dal 9 maggio 2020.

Le donne in gravidanza o in allattamento erano eleggibili. Il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i pazienti o da un rappresentante legale se non erano in grado di fornire il consenso., Lo studio è stato condotto in conformità con i principi delle linee guida sulla buona pratica clinica della Conferenza Internazionale sull'armonizzazione ed è stato approvato dalla UK Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency e dal Cambridge East Research Ethics Committee. Il protocollo con il relativo piano di analisi statistica è disponibile all'indirizzo NEJM.org e sul sito Web di prova a www.recoverytrial.net. La versione iniziale del manoscritto è stata redatta dal primo e dall'ultimo autore, sviluppata dal Comitato di scrittura e approvata da tutti i membri del comitato direttivo del processo., I finanziatori non hanno avuto alcun ruolo nell'analisi dei dati, nella preparazione o approvazione del manoscritto, o nella decisione di presentare il manoscritto per la pubblicazione.

I primi e gli ultimi membri del Comitato di scrittura garantiscono la completezza e l'accuratezza dei dati e la fedeltà dello studio al protocollo e al piano di analisi statistica., Randomizzazione abbiamo raccolto i dati di base utilizzando un modulo di case-report basato sul Web che includeva dati demografici, il livello di supporto respiratorio, le principali malattie coesistenti, l'idoneità del trattamento di prova per un particolare paziente e la disponibilità del trattamento nel sito di prova. La randomizzazione è stata eseguita con l'uso di un sistema basato sul Web con occultamento dell'assegnazione del gruppo di prova., I pazienti eleggibili e consenzienti sono stati assegnati in un rapporto 2. 1 a ricevere il solito standard di cura da solo o il solito standard di cura più desametasone orale o endovenoso (alla dose di 6 mg una volta al giorno) per un massimo di 10 giorni (o fino alla dimissione ospedaliera se prima) o a ricevere uno degli altri trattamenti adatti e disponibili che sono stati valutati nello studio. Per alcuni pazienti, il desametasone non era disponibile in ospedale al momento dell'iscrizione o era considerato dal medico curante come indicato o sicuramente controindicato., Questi pazienti sono stati esclusi dal confronto randomizzato tra Desametasone e cure usuali e quindi non sono stati inclusi in questo rapporto.

Il trattamento assegnato in modo casuale è stato prescritto dal medico curante. I pazienti e i membri locali dello staff dello studio erano a conoscenza dei trattamenti assegnati. Procedure un unico modulo di follow-up on-line doveva essere completato quando i pazienti sono stati dimessi o erano morti o a 28 giorni dopo la randomizzazione, a seconda di quale si è verificato prima., Le informazioni sono state registrate per quanto riguarda il patients’ aderenza al trattamento assegnato, la ricezione di altri trattamenti di prova, la durata del ricovero, la ricezione di supporto respiratorio (con la durata e il tipo), la ricezione di supporto renale, e lo stato vitale (compresa la causa della morte). Inoltre, abbiamo ottenuto l'assistenza sanitaria di routine e i dati del registro, comprese le informazioni sullo stato vitale (con data e causa del decesso), la dimissione dall'ospedale e la terapia di supporto respiratorio e renale., Outcome Measures il risultato primario è stato la mortalità per tutte le cause entro 28 giorni dalla randomizzazione.

Ulteriori analisi sono state specificate a 6 mesi. Gli esiti secondari erano il tempo fino alla dimissione dall'ospedale e, tra i pazienti che non ricevevano ventilazione meccanica invasiva al momento della randomizzazione, la successiva ricezione di ventilazione meccanica invasiva (inclusa l'ossigenazione della membrana extracorporea) o la morte., Altri risultati clinici prespecificati includevano mortalità specifica per causa, ricezione di emodialisi renale o emofiltrazione, aritmia cardiaca maggiore (registrata in un sottogruppo) e ricezione e durata della ventilazione. Analisi statistica come indicato nel protocollo, non è stato possibile stimare adeguate dimensioni del campione quando lo studio era in programma all'inizio della pandemia di Covid-19., Come prova progredito, la prova del comitato direttivo, i cui membri erano a conoscenza dei risultati della prova di confronto, ha stabilito che se a 28 giorni di mortalità è stata del 20%, quindi l'iscrizione di almeno 2000 pazienti nel gruppo desametasone e 4000 in la consueta cura del gruppo è fornire una potenza di almeno il 90% a su due lati di P valore di 0,01 per rilevare un clinicamente rilevanti proporzionale riduzione del 20% (assoluta differenza di 4 punti percentuali) tra i due gruppi., Di conseguenza, l ' 8 giugno 2020, il comitato direttivo ha chiuso il reclutamento nel gruppo desametasone, poiché le iscrizioni avevano superato i 2000 pazienti. Per l 'esito primario della mortalità a 28 giorni, è stato utilizzato l' hazard ratio da regressione di Cox per stimare il tasso di mortalità.

Tra i pochi pazienti (0,1%) che non erano stati seguiti per 28 giorni al momento del taglio dei dati il 6 luglio 2020, i dati sono stati censurati in quella data o il giorno 29 se il paziente era già stato dimesso., Cioè, in assenza di informazioni contrarie, si presumeva che questi pazienti fossero sopravvissuti per 28 giorni. Le curve di sopravvivenza di Kaplan–Meier sono state costruite per mostrare la mortalità cumulativa nel periodo di 28 giorni. La regressione di Cox è stata utilizzata per analizzare l'esito secondario della dimissione ospedaliera entro 28 giorni, con la censura dei dati al giorno 29 per i pazienti che erano morti durante il ricovero., Per l'esito secondario composito prespecificato di ventilazione meccanica invasiva o morte entro 28 giorni (tra i pazienti che non ricevevano ventilazione meccanica invasiva alla randomizzazione), la data precisa di ventilazione meccanica invasiva non era disponibile, quindi è stato utilizzato un modello di regressione log-binomiale per stimare il rapporto di rischio. Tabella 1.

Tabella 1. Caratteristiche dei pazienti al basale, in base all'assegnazione del trattamento e al livello di supporto respiratorio. Attraverso il gioco d'azzardo nella randomizzazione non stratificata, l'età media era 1.,1 anno più vecchio fra i pazienti nel gruppo desametasone che fra quelli nel gruppo di cura usuale (Tabella 1). Per tenere conto di questo squilibrio in un importante fattore prognostico, le stime dei rapporti di tasso sono state aggiustate per l'età di base in tre categorie (<70 anni, 70-79 anni e ≥80 anni).

Questo aggiustamento non è stato specificato nella prima versione del piano di analisi statistica, ma è stato aggiunto una volta che lo squilibrio in età è diventato evidente. I risultati senza adeguamento dell'età (corrispondenti alla prima versione del piano di analisi) sono forniti nell'Appendice supplementare., Le analisi prespecificate del risultato primario sono state eseguite in cinque sottogruppi, come definito dalle caratteristiche alla randomizzazione. Età, sesso, livello di supporto respiratorio, giorni dall'inizio dei sintomi e rischio di mortalità previsto a 28 giorni. (Un'ulteriore analisi prespecificata del sottogruppo riguardante la razza sarà condotta una volta completata la raccolta dei dati.) Nei sottogruppi prespecificati, abbiamo stimato i rapporti di tasso (o i rapporti di rischio in alcune analisi) e i loro intervalli di confidenza utilizzando modelli di regressione che includevano un termine di interazione tra l'assegnazione del trattamento e il sottogruppo di interesse., I test del Chi-quadrato per la tendenza lineare attraverso le stime di log specifiche del sottogruppo sono stati quindi eseguiti in conformità con il piano prespecificato.

Tutti i valori P sono a due lati e sono mostrati senza regolazione per test multipli. Tutte le analisi sono state eseguite secondo il principio intention-to-treat. Il database completo è detenuto dal team di prova, che ha raccolto i dati dai siti di prova ed eseguito le analisi presso il Nuffield Department of Population Health, Università di Oxford.To L'Editore la risposta anticorpale positiva al vaccino dell'RNA messaggero (mRNA) descritto da Jackson et al., (pubblicato online luglio 14 a NEJM.org) 1 è un passo promettente verso il controllo della pandemia di Covid-19. Tuttavia, questo vaccino e altri vaccini a DNA e RNA contro SARS-CoV-2 stimolano continuamente la produzione cellulare dell'antigene bersaglio.

È necessario un meccanismo per essere in grado di fermare la produzione di antigene dopo un periodo di tempo per evitare la possibilità di un'eventuale desensibilizzazione, come si vede con l'immunoterapia allergenica.2-5 senza un tale meccanismo, una prolungata mancanza di risposta può rendere L'infezione da SARS-CoV-2 molto peggiore a lungo termine., Sarà importante valutare questo potenziale prima di dichiarare che qualsiasi vaccino a DNA o RNA è sicuro ed efficace. Ronald A. Schachar, MD, Ph. D.

Università del Texas a Arlington, Arlington, TX [email protected]Ira H. Schachar, MD Stanford University, Stanford, CA Dr. R. A.

Schachar rapporti di essere impiegato da Pfizer. Non sono stati segnalati altri potenziali conflitti di interesse pertinenti alla presente lettera. Questa lettera è stata pubblicata il 19 agosto 2020, alle referenze NEJM.org.51. Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG, et al.

Un vaccino mRNA contro la SARS-cov-2 — rapporto preliminare. N Ingl J Med. DOI. 10.,1056 / NEJMoa2022483.Libero Full TextGoogle Scholar2.

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Tuttavia, Jackson e colleghi,così come Heaton, 1 nel suo editoriale corrispondente all'articolo, non hanno commentato IgA., IgA è un fondamentale difesa di prima linea nei tessuti della mucosa, e ci chiediamo se ci sia stato alcun aumento della SARS-CoV-2–IgA specifico. Il ruolo delle IgA indotte dal vaccino è in discussione per la vaccinazione parenterale contro il rotavirus.2 poiché SARS-CoV-2 si infiltra principalmente tessuto mucoso, SARS-cov-2–IgA specifico può essere necessario per una protezione completa. Inoltre, la mancanza di IgA può causare la diffusione non protetta di SARS-CoV-2 dal tessuto della mucosa nasale. Chumakov e colleghi hanno discusso l'uso del vaccino antipolio orale per migliorare o prevenire Covid-19.3 In entrambe le cellule nasali e intestinali, sungnak et al., rilevato enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2), che è cruciale per il legame di SARS-CoV-2, e transmembrana serina proteasi 2 (TMPRSS2), che è cruciale per l'assorbimento del virus.4 Pertanto, la mucosa intestinale e nasale sono bersagli ideali per SARS-CoV-2 e per la vaccinazione per innescare le risposte IgA.

Sono giustificati studi su un vaccino orale contenente SARS-CoV-2 attenuato per stimolare una risposta immunitaria sistemica protettiva precoce da parte del sistema immunitario altamente efficace associato all'intestino. Juergen R. Schaefer, M. D.

Yulia Sharkova, M. D. Tanja Nickolaus, M. D.,Clinica universitaria Marburg, Marburg, Germania [email protected] non è stato segnalato alcun potenziale conflitto di interessi relativo a questa lettera.

Questa lettera è stata pubblicata il 19 agosto 2020, alle referenze NEJM.org.41. Heaton PM. Il Multiverso di sviluppo del vaccino Covid-19. N Ingl J Med.

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Chumakov K, Benn CS, Aaby P, Kottilil S, Gallo R. I vaccini vivi esistenti possono prevenire COVID-19?. Scienza 2020;368:1187-1188. 4., I nostri servizi sono a vostra completa disposizione.

I fattori di ingresso SARS-CoV-2 sono altamente espressi nelle cellule epiteliali nasali insieme ai geni immunitari innati. Nat Med 2020. 26:681-687.Risposta gli autori rispondono. Siamo d'accordo con Schachar e Schachar sul fatto che i risultati provvisori dello studio di fase 1 del vaccino mRNA-1273 contro la SARS-CoV-2 sono promettenti.

Questi risultati hanno fornito supporto per l'avvio degli Studi di fase 2 e 3 in corso., Questo vaccino è un lipidico nanoparticle†"incapsidato, non replicante, nucleosidico-modificato mrnaâ €" vaccino basato che, dopo aver inserito il citoplasma cellulare, si traduce in rapida, espressione transitoria dell'antigene vaccino.1 la questione della durata dell'immunità è importante e gli studi di fase 1 e 2 sono progettati per seguire i partecipanti per 1 anno dopo la seconda vaccinazione e per ottenere campioni per caratterizzare le risposte immunologiche umorali e cellulari., Lo studio di fase 3 è progettato per seguire i partecipanti per 2 anni al fine di consentire la valutazione della durata dell'immunità protettiva durante tale intervallo. In risposta a Schaefer e colleghi. Le risposte IgA e IgM sono endpoint immunologici esplorativi nello studio di fase 1 e la segnalazione di questi risultati è pianificata come parte della segnalazione dei risultati finali. Il ruolo delle IgA monomeriche indotte dai vaccini parenterali non è noto ed è improbabile che le IgA monomeriche raggiungano il compartimento mucoso in quantità sostanziali., Per indurre in modo affidabile le IgA secretorie localizzate nei tessuti della mucosa sarebbe necessaria la somministrazione di vaccino a livello mucoso.

In uno studio sull'infezione da SARS-CoV-2 e sull'uso di mRNA-1273 in primati non umani, la somministrazione intramuscolare del vaccino ha protetto gli animali contro la sfida delle vie aeree superiori e inferiori con SARS - CoV-2, e IgG e IgA specifici per S sono stati rilevati nel liquido di lavaggio broncoalveolare dopo la sfida.2 sebbene questi risultati possano suggerire che le risposte anticorpali siano correlate alla protezione, come notato da Corbett et al.,, 2 ulteriori valutazioni, compresi gli studi di trasferimento passivo e gli studi di sfida di dosi di vaccino inferiori e subprotettive nei primati non umani, sono giustificate per chiarire ulteriormente le specificità o le funzioni degli anticorpi correlate alla protezione. Lisa A. Jackson, MD, M. P.

H. Kaiser Permanente Washington Health Research Institute, Seattle, WA [email protected]Paul C. Roberts, Ph. D.

Barney S. Graham, MD, Ph. D. National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Bethesda, MD dalla pubblicazione del loro articolo, gli autori non riportano ulteriori potenziali conflitti di interesse., Questa lettera è stata pubblicata il 19 agosto 2020, alle referenze NEJM.org.21.

Bahl K, Senn JJ, Yuzhakov O, et al. Dimostrazione preclinica e clinica dell'immunogenicità mediante vaccini mRNA contro i virus influenzali H10N8 e H7N9. Mol Ther 2017. 25:1316-1327.

2. I nostri servizi sono disponibili in tutte le aree. Valutazione del vaccino mRNA-1273 contro SARS-CoV-2 in primati non umani. N Ingl J Med.

DOI. 10.1056 / NEJMoa2024671.Free Full TextGoogle ScholarTrial Tabella Popolazione 1. Tabella 1. Caratteristiche dei partecipanti al processo mRNA-1273 al momento dell'iscrizione., I 45 partecipanti iscritti hanno ricevuto la loro prima vaccinazione tra il 16 marzo e il 14 aprile 2020 (Fig.

S1). Tre partecipanti non hanno ricevuto la seconda vaccinazione, tra cui uno nel gruppo 25-μg che ha avuto orticaria su entrambe le gambe, con Inizio 5 giorni dopo la prima vaccinazione, e due (uno nel gruppo 25-μg e uno nel gruppo 250-μg) che hanno saltato la seconda finestra di vaccinazione a causa dell'isolamento per sospetto Covid-19 mentre i risultati del test, Tutti hanno continuato a partecipare alle visite di prova programmate., Le caratteristiche demografiche dei partecipanti all'iscrizione sono riportate nella Tabella 1. Sicurezza del vaccino non sono stati osservati eventi avversi gravi e non sono state rispettate le regole di interruzione prespecificata degli Studi. Come notato sopra, un partecipante al gruppo 25-μg è stato ritirato a causa di un evento avverso non richiesto, orticaria transitoria, giudicato correlato alla prima vaccinazione.

Figura 1. Figura 1. Eventi avversi sistemici e locali. La gravità degli eventi avversi sollecitati è stata classificata come lieve, moderata o grave (vedere tabella S1).,Dopo la prima vaccinazione, gli eventi avversi sistemici sollecitati sono stati segnalati da 5 partecipanti (33%) nel gruppo 25-μg, 10 (67%) nel Gruppo 100-μg e 8 (53%) nel gruppo 250-μg.

Tutti erano di gravità lieve o moderata (Figura 1 e tabella S2). Gli eventi avversi sistemici sollecitati sono stati più comuni dopo la seconda vaccinazione e si sono verificati in 7 dei partecipanti 13 (54%) nel gruppo 25-μg, tutti i 15 nel Gruppo 100-μg e tutti i 14 nel gruppo 250-μg, con 3 di quei partecipanti (21%) che hanno segnalato uno o più eventi gravi. Nessuno dei partecipanti ha avuto febbre dopo la prima vaccinazione., Dopo la seconda vaccinazione, nessun partecipante nel gruppo 25-μg, 6 (40%) nel Gruppo 100-μg e 8 (57%) nel gruppo 250-μg ha riportato febbre. Uno degli eventi (Temperatura massima, 39,6 °C) nel gruppo 250-μg è stato classificato grave.

(Ulteriori dettagli sugli eventi avversi per quel partecipante sono forniti nell'Appendice supplementare.) Gli eventi avversi locali, quando presenti, erano quasi tutti lievi o moderati, e il dolore al sito di iniezione era comune., In entrambe le vaccinazioni, gli eventi avversi sistemici e locali sollecitati che si sono verificati in più della metà dei partecipanti hanno incluso affaticamento, brividi, mal di testa, mialgia e dolore al sito di iniezione. La valutazione della sicurezza dei valori clinici di laboratorio di grado 2 o superiore e degli eventi avversi non richiesti non ha rivelato alcun motivo di preoccupazione (Appendice supplementare e tabella S3). Risposte anticorpali leganti SARS-CoV-2 Tabella 2. Tabella 2.

Risposte medie geometriche del saggio di immunogenicità umorale all'mRNA-1273 nei partecipanti e nei campioni di siero convalescenti. Figura 2. Figura 2., Anticorpi SARS-CoV - 2 e risposte di neutralizzazione. Sono mostrati i titoli IgG del test immunoassorbente enzimatico-collegato (ELISA) della media geometrica A S-2P (Pannello A) e dominio di legame del recettore (Pannello B), risposte PsVNA ID50 (Pannello C) e risposte live virus PRNT80 (pannello D).

Nel Pannello A e nel Pannello B, Le scatole e le barre orizzontali indicano rispettivamente l'intervallo interquartile (IQR) e l'area mediana sotto la curva (AUC). Gli endpoint dei baffi sono uguali ai valori massimo e minimo inferiori o superiori alla mediana ±1,5 volte l'IQR., Il pannello di siero convalescente comprende campioni di 41 partecipanti. I punti rossi indicano i campioni 3 che sono stati testati anche nel test PRNT. Gli altri 38 campioni sono stati utilizzati per calcolare le statistiche di riepilogo per il box plot nel Pannello di siero convalescente.

Nel Pannello C, Le scatole e le barre orizzontali indicano rispettivamente IQR e ID50 mediano. I punti finali del baffo sono uguali ai valori massimo e minimo inferiori o superiori alla mediana ±1,5 volte l'IQR. Nel Pannello di siero convalescente, i punti rossi indicano i 3 campioni che sono stati testati anche nel test PRNT., Gli altri 38 esemplari sono stati utilizzati per calcolare le statistiche di riepilogo per il box plot nel pannello convalescente. Nel pannello D, Le scatole e le barre orizzontali indicano rispettivamente IQR e prnt80 mediano.

I punti finali del baffo sono uguali ai valori massimo e minimo inferiori o superiori alla mediana ±1,5 volte l'IQR. I tre campioni di siero convalescente sono stati testati anche in test ELISA e PsVNA. A causa della natura ad alta intensità di tempo del test PRNT, per questo rapporto preliminare, i risultati PRNT erano disponibili solo per i gruppi di dosaggio 25-μg e 100-μg.,I titoli Medi geometrici delle IgG degli anticorpi leganti (GMTs) A S-2P sono aumentati rapidamente dopo la prima vaccinazione, con sieroconversione in tutti i partecipanti entro il giorno 15 (Tabella 2 e figura 2a). Le risposte Dose-dipendenti alla prima e alla seconda vaccinazione erano evidenti.

Le risposte anticorpali specifiche di domain–sono state simili per modello e grandezza (figura 2B)., Per entrambi i test, la grandezza mediana delle risposte anticorpali dopo la prima vaccinazione nei gruppi di dose 100-μg e 250-μg era simile alla grandezza mediana nei campioni di siero convalescenti, e in tutti i gruppi di dose la grandezza mediana dopo la seconda vaccinazione era nel quartile superiore dei valori nei campioni di siero convalescenti., Le GMT ELISA s-2P al giorno 57 (299.751 [intervallo di confidenza al 95% {CI}, da 206.071 a 436.020] nel gruppo 25-μg, 782.719 [95% CI, da 619.310 a 989.244] nel Gruppo 100-μg e 1.192.154 [95% CI, da 924.878 a 1.536.669] nel gruppo 250-î¼g) ha superato quello nei campioni di siero convalescenti (142.140 [95% ci, da 81.543 a 247.768]). Risposte di neutralizzazione SARS-CoV-2 nessun partecipante ha avuto risposte rilevabili di PsVNA prima della vaccinazione. Dopo la prima vaccinazione, sono state rilevate risposte PsVNA in meno della metà dei partecipanti e si è osservato un effetto dose (diluizione inibitoria del 50% [ID50]. Figura 2C, Fig., S8 E Tabella 2.

Diluizione inibitoria dell ' 80% [ID80]. Fig. S2 E Tabella S6). Tuttavia, dopo la seconda vaccinazione, le risposte di PsVNA sono state identificate in campioni di siero di tutti i partecipanti.

Il più basso risposte sono state di 25 μg dose di gruppo, con una media geometrica ID50 di 112.3 (95% CI, il 71,2 per 177.1) al giorno 43. Più risposte nei 100 μg e 250-μg gruppi erano simili in grandezza (media geometrica ID50, 343.8 [95% CI, 261.2 per 452.7] e 332.2 [95% CI, 266.3 per 414.5], rispettivamente, al giorno 43)., Queste risposte sono state simili ai valori nella metà superiore della distribuzione dei valori per i campioni di siero convalescenti. Prima della vaccinazione, nessun partecipante aveva rilevato una neutralizzazione del virus vivo dell ' 80% alla più alta concentrazione sierica testata (diluizione 1:8) nel saggio PRNT. Al giorno 43, l'attività neutralizzante del virus wild-type in grado di ridurre l'infettività SARS-CoV-2 dell ' 80% o più (PRNT80) è stata rilevata in tutti i partecipanti, con risposte medie geometriche di PRNT80 di 339,7 (95% CI, da 184,0 a 627,1) nel gruppo 25-μg e 654,3 (95% CI, da 460,1 a 930,5) 2D)., Le risposte medie neutralizzanti di PRNT80 sono state generalmente pari o superiori ai valori dei tre campioni di siero convalescente testati in questo test.

Un buon accordo è stato notato all'interno e tra i valori dei saggi di legame per S-2P e il dominio di legame del recettore e l'attività neutralizzante misurata da PsVNA e PRNT (Figs. S3 attraverso S7), che fornisce il supporto ortogonale per ogni analisi nel caratterizzare la risposta umorale indotta da mRNA-1273. Risposte delle cellule T di SARS-CoV - 2 le dosi 25-μg e 100-μg hanno suscitato le risposte delle cellule T CD4 (Fig., S9 e S10) che sulla stimolazione da parte dei pool peptidici s-specifici erano fortemente orientati verso l'espressione delle citochine Th1 (fattore di necrosi tumorale α >. Interleuchina 2 >.

Interferone Î3), con espressione minima delle citochine di tipo 2 helper T-cell (Th2) (interleuchina 4 e interleuchina 13). Le risposte delle cellule T CD8 A S-2P sono state rilevate a bassi livelli dopo la seconda vaccinazione nel gruppo di dosaggio 100-μg (Fig. S11)..

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Come la prossima ondata è iniziata ai primi di marzo, attraverso un caso importato dal Regno Unito, il governo sapeva che era fondamentale per contenere la trasmissione del virus il più velocemente possibile, al fine anche di salvaguardare la sua economia.,Il Vietnam ha quindi chiuso i suoi confini e sospeso i voli internazionali dalla Cina continentale a febbraio, estendendolo a REGNO UNITO, Europa, Stati Uniti e poi al resto del mondo progressivamente a marzo, richiedendo a tutti i viaggiatori che entrano nel paese, compresi i suoi cittadini, di sottoporsi a quarantena obbligatoria di 14 giorni all'arrivo.Ciò ha aiutato le autorità a tenere traccia dei casi importati di COVID-19 e prevenire ulteriori trasmissioni locali che avrebbero potuto quindi portare a una più ampia trasmissione comunitaria., Sia i governi militari e locali sono stati mobilitati per fornire test, pasti e servizi di amenità a tutte le strutture di quarantena che sono rimaste libere durante questo period.No lockdown requiredWhile non c " è mai stato un blocco a livello nazionale, alcune misure di allontanamento fisico restrittive sono state attuate in tutto il paese., Il 1 ° aprile 2020, il primo ministro ha emesso una direttiva di allontanamento fisico di due settimane a livello nazionale, che è acquista combivir online senza ricetta stata estesa di una settimana nelle principali città e hotspot. Alle persone è stato consigliato di rimanere a casa, alle imprese non essenziali è stato chiesto di chiudere e il trasporto pubblico è stato limitato.Tali misure hanno avuto un tale successo che, all'inizio di maggio, dopo due settimane senza un caso confermato localmente, le scuole e le imprese hanno ripreso le loro attività e le persone hanno potuto tornare alla routine regolare., Green One UN House, La Casa della maggior parte delle agenzie http://www.satyanandamission.it/acquista-combivir-italia/ delle Nazioni Unite in Vietnam, è rimasta aperta per tutto questo periodo, acquista combivir online senza ricetta Con il coordinatore residente, il rappresentante DELL'OMS e circa 200 dipendenti e consulenti delle Nazioni Unite fisicamente nell'ufficio durante questo periodo, per fornire un supporto vitale al Governo e alla gente del Vietnam.In particolare, il pubblico Vietnamita era stato eccezionalmente conforme alle direttive e ai consigli governativi, in parte a causa della fiducia accumulata grazie alla comunicazione trasparente e in tempo reale del Ministero della salute, supportato dall'OMS e da altre agenzie delle Nazioni Unite., Sono stati utilizzati metodi innovativi per mantenere il pubblico informato e sicuro. Per esempio, aggiornamenti di testo regolari sono stati inviati acquista combivir online senza ricetta dal Ministero della Salute, sulle misure preventive e COVID-19€™s sintomi. È stata pubblicata una canzone COVID-19, con testi che sensibilizzano l'opinione pubblica sulla malattia, che acquista combivir online senza ricetta in seguito è diventata virale sui social media con una sfida di danza su Tik Tok iniziata da Quang Dang, una celebrità locale.. Un Vietnam / Nguyen Duc HieuYoung persone in Vietnam prendono parte alla Giornata Internazionale della gioventù 2020 festeggiamenti nel mese di giugno., La protezione delle persone vulnerabili continua a far sì che le persone in tutto il paese, in particolare le persone più colpite, provenienti dalle piccole e medie imprese (PMI) e dai gruppi poveri e vulnerabili, siano ben servite da un pacchetto di protezione sociale acquista combivir online senza ricetta adeguatamente dotato di risorse ed efficacemente attuato.

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Prezzo combivir per pillola

Inizio preambolo centri learn the facts here now per prezzo combivir per pillola Medicare &. Servizi Medicaid (CMS), HHS. Estensione del calendario per prezzo combivir per pillola la pubblicazione della regola finale. Questo avviso annuncia un'estensione della linea temporale per la pubblicazione di una regola finale Medicare in conformità con la Legge sulla sicurezza sociale, che ci consente di estendere la linea temporale per la pubblicazione della regola finale.

A partire dal 26 agosto 2020, la tempistica per la pubblicazione della regola finale per finalizzare le disposizioni della regola proposta del 17 ottobre 2019 (84 FR 55766) è prorogata fino prezzo combivir per pillola al 31 agosto 2021. Inizia Ulteriori Informazioni Lisa O. Wilson, (410) 786-8852., Fine ulteriori informazioni fine preambolo inizio informazioni supplementari nel registro federale di ottobre 17, prezzo combivir per pillola 2019 (84 FR 55766), abbiamo pubblicato una norma proposta che affrontava l'impatto normativo eccessivo e l'onere della legge di auto-rinvio del medico. La regola proposta è stata emessa in collaborazione con i centri per Medicare & amp.

Medicaid Services' (CMS) pazienti oltre iniziativa lavoro di ufficio e il Dipartimento della Salute E Dei Servizi Umani' (il dipartimento o HHS) Sprint normativo per cure coordinate., Nella proposta di regola, abbiamo proposto eccezioni per il medico di self-referral legge per determinate sulla base del valore degli prezzo combivir per pillola accordi di compensazione tra medici, fornitori, fornitori. Una nuova eccezione per alcuni accordi in base ai quali un medico riceve limitata remunerazione per gli articoli o servizi effettivamente forniti dal medico. Una nuova eccezione per le donazioni di sicurezza informatica tecnologie e servizi connessi. E le modifiche dell'esistente eccezione per electronic health record (EHR) prodotti e servizi., La norma proposta fornisce anche una guida criticamente necessaria per i medici e gli operatori sanitari e fornitori i cui prezzo combivir per pillola rapporti finanziari sono regolati dallo statuto e dai regolamenti di auto-riferimento del medico.

Il presente avviso annuncia un'estensione del calendario per la pubblicazione della regola finale e il mantenimento dell'efficacia della norma proposta. La sezione 1871 (a)(3) (A) della Legge sulla sicurezza sociale (la legge) ci impone di stabilire e pubblicare un calendario regolare per la pubblicazione dei regolamenti finali basati sulla precedente pubblicazione di un regolamento proposto., In conformità con la sezione 1871(a)(3)(B) della legge, la tempistica può variare tra i diversi regolamenti in base alle differenze nella complessità del regolamento, il numero e la prezzo combivir per pillola portata delle osservazioni ricevute, e altri fattori rilevanti, ma non può essere più lungo di 3 anni, tranne in circostanze eccezionali., Inoltre, conformemente alla sezione 1871(a)(3)(B) della Legge, Il segretario può prorogare la data di pubblicazione iniziale mirata del regolamento finale se il Segretario, entro e non oltre la data di pubblicazione proposta precedentemente stabilita dal regolamento, pubblica un avviso con la nuova data obiettivo e tale avviso include una breve spiegazione della giustificazione della variazione. Abbiamo annunciato nella primavera 2020 Agenda unificata (30 giugno 2020, www.reginfo.gov) che avremmo emanato la regola finale nell'agosto 2020., Tuttavia, stiamo ancora lavorando attraverso la Pagina iniziale stampata 52941complessità delle questioni sollevate dai commenti ricevuti sulla norma proposta e quindi non siamo in grado di rispettare la data obiettivo di pubblicazione annunciata. Questo avviso estende prezzo combivir per pillola la tempistica per la pubblicazione della regola finale fino al 31 agosto 2021.

Inizio Firma Datata. 24 Agosto 2020 prezzo combivir per pillola. Wilma M. Robinson, Vice Segretario Esecutivo del Dipartimento, Dipartimento della Salute e dei Servizi prezzo combivir per pillola Umani.

Firma finale informazioni supplementari [FR Doc. 2020-18867 archiviato 8-26-20. 8. 45 sono] Codice di fatturazione 4120-01-PStart preambolo avviso di modifica., Il Segretario emette questo emendamento ai sensi della sezione 319F - 3 della legge sul Servizio Sanitario Pubblico per aggiungere ulteriori categorie di persone qualificate e modificare la categoria di malattia, condizione di salute o Minaccia per la quale raccomanda l'amministrazione o l'uso delle contromisure coperte.

La presente modifica alla dichiarazione pubblicata il 17 Marzo 2020 (85 FR 15198) è in vigore dal 24 agosto 2020. Inizia Ulteriori Informazioni Robert P., Kadlec, MD, MTM&. H, signorina, Assistente Segretario per la preparazione e la risposta, Ufficio del Segretario, Dipartimento della Salute E Dei Servizi Umani, 200 Independence Avenue SW, Washington, DC 20201. Telefono.

202-205-2882., Fine Ulteriori Informazioni al Fine Preambolo Avviare Informazioni Supplementari Pubblico la Prontezza e la Preparazione alle Emergenze (Agire (PREP Atto) autorizza il Segretario di Salute e Servizi Umani (il Segretario) il rilascio di una Dichiarazione di responsabilità di fornire l'immunità a determinate persone e entità (Persone interessate) contro qualsiasi richiesta di risarcimento di perdite causate da, derivanti da, connesse a, o derivanti dalla produzione, distribuzione, amministrazione, o l'uso di contromisure mediche (Coperto Contromisure), tranne che per i sinistri che coinvolgono “willful misconduct” come definito nella PREPARAZIONE di Agire., Ai sensi della legge PREP, una dichiarazione può essere modificata come circostanze lo giustificano. La legge PREP è stata emanata il 30 dicembre 2005, come legge pubblica 109-148, divisione C, â§â € ‰2. Ha modificato la legge sul Servizio Sanitario Pubblico (PHS), aggiungendo la sezione 319f-3, che affronta l'immunità di responsabilità, e la sezione 319f-4, che crea un programma di compensazione. Queste sezioni sono codificate in 42 U.

C. 247D-6E, rispettivamente., Sezione 319F-3 della legge PHS è stato modificato dalla pandemia e tutti i pericoli preparazione Reauthorization Act (PAHPRA), legge pubblica 113-5, emanato il 13 marzo 2013 e L'aiuto Coronavirus, sollievo, e la sicurezza economica (CARES) Act, legge pubblica 116-136, emanato il 27 marzo, inizio pagina stampata 521372020, per espandere le contromisure coperte ai sensi della legge PREP. Il 31 gennaio 2020, il segretario ha dichiarato un'emergenza sanitaria pubblica ai sensi della sezione 319 del PHS Act, 42 U. S.

C., 247D, a partire dal 27 gennaio 2020, per tutti gli Stati Uniti per aiutare nella risposta della comunità sanitaria della nazione per l'epidemia di COVID-19. Ai sensi della sezione 319 della legge PHS, il segretario ha rinnovato tale dichiarazione il 26 aprile 2020 e il 25 luglio 2020. Il 10 marzo 2020, Il segretario ha rilasciato una dichiarazione ai sensi della legge di preparazione per le contromisure mediche contro COVID-19 (85 FR 15198, Mar. 17, 2020) (La Dichiarazione)., Il 10 aprile, il segretario ha modificato la dichiarazione ai sensi della legge PREP per estendere l'immunità di Responsabilità alle contromisure coperte autorizzate ai sensi della legge CARES (85 FR 21012, Apr.

15, 2020). Il 4 giugno, il segretario ha modificato la dichiarazione per chiarire che le contromisure coperte dalla Dichiarazione includono contromisure qualificate che limitano il danno che COVID-19 potrebbe altrimenti causare., Il Segretario ora modifica il titolo V della Dichiarazione di individuare come soggetti qualificati coperto sotto la PREP Atto, e pertanto autorizza, a determinate Stato concesso in licenza farmacisti per l'ordine e l'amministrazione e la farmacia interna (che sono autorizzati o registrati dai rispettivi consiglio di Stato di farmacia e agisce sotto la supervisione di un farmacista autorizzato) per amministrare, per qualsiasi vaccino che il Comitato Consultivo sulle Pratiche di Immunizzazione (ACIP) raccomanda alle persone di età compresa da tre a 18 secondo ACIP standard di un programma di immunizzazione (ACIP-consigliati i vaccini).,[] Il Segretario, inoltre, modifica la sezione VIII della Dichiarazione per chiarire che la categoria di malattia, le condizioni di salute, o è una minaccia per la quale egli raccomanda la somministrazione o l'uso di Coperta Contromisure comprende non solo COVID-19 causato da SARS-CoV-2 o di un virus mutante che ne derivano, ma anche altre malattie, condizioni di salute o di minacce che potrebbero essere stati causati da COVID-19, SARS-CoV-2, o un virus mutante che ne derivano, tra cui la diminuzione del tasso di infanzia vaccinazioni, che porterà ad un aumento del tasso di malattie infettive., Descrizione di questo emendamento dalla Sezione Sezione v. Persone coperte ai sensi della legge PREP e la Dichiarazione, un â € œqualified person” è un â € œcovered persona.â €  fatte salve alcune limitazioni, una persona coperta è immune da causa e responsabilità ai sensi della Legge federale e statale per quanto riguarda tutte le richieste di Risarcimento Danni Causati da, derivanti da, relativi a, o derivanti dalla somministrazione o l'uso di una contromisura coperto se una dichiarazione ai sensi della Sottosezione (b) è stata rilasciata in relazione a tale contromisura., â € œQualified personâ €  include (A) un professionista sanitario autorizzato o altro individuo che è autorizzato a prescrivere, amministrare o dispensare tali contromisure secondo la legge dello stato in cui la contromisura è stata prescritta, amministrata o dispensata. O (B) “Una persona all'interno di una categoria di persone così identificate in una dichiarazione del Secretary” ai sensi della Sottosezione (b) della PREP Act.

42 U. S. C. 247d-6D (i) (8).[] Con questo emendamento alla dichiarazione, il Segretario identifica un'ulteriore categoria di persone che sono persone qualificate ai sensi della sezione 247d-6D(i)(8)(B).,[] L ' 8 maggio 2020, CDC ha riferito, â € œThe identificato Cali in routine di ordinazione vaccino pediatrico e dosi somministrate potrebbe indicare che i bambini degli Stati Uniti e le loro comunità devono affrontare un aumento dei rischi per le epidemie di malattie prevenibili con il vaccino, ” e ha suggerito che una diminuzione dei tassi di vaccinazioni infantili di routine erano[] Il rapporto ha anche dichiarato che â € œ [p]preoccupazioni arental circa potenzialmente esporre i loro figli a COVID-19 durante le visite ben bambino potrebbe contribuire ai cali osservati.,” € ‰ [] il 10 luglio 2020, CDC ha riportato i risultati di un sondaggio di maggio condotto per valutare la capacità delle pratiche sanitarie pediatriche di fornire servizi di immunizzazione ai bambini durante la pandemia di COVID-19.

Il sondaggio, che era limitato alle pratiche che partecipavano al programma Vaccines for Children, ha rilevato che, a metà maggio, il 15% delle pratiche pediatriche Del Nord-Est erano chiuse, il 12,5% delle pratiche del Midwest erano chiuse, il 6,2% delle pratiche nel sud erano chiuse e il 10% delle pratiche in Occidente erano chiuse., La maggior parte delle pratiche aveva ridotto le ore di ufficio per le visite di persona. Alla domanda se le loro pratiche sarebbero probabilmente in grado di ospitare nuovi pazienti per i servizi di immunizzazione fino ad agosto, 418 pratiche (21,3%) hanno risposto che questo non era probabile o che la pratica era definitivamente chiusa o non riprendeva i servizi di immunizzazione per tutti i pazienti, e 380 (19,6%) hanno risposto che non erano sicuri. Le pratiche urbane e quelle del Nord-Est avevano meno probabilità di essere in grado di ospitare nuovi pazienti rispetto alle pratiche rurali e a quelle del Sud, del Midwest o Dell'ovest.,[] In risposta a questi sviluppi preoccupanti, CDC e L'American Academy of Pediatrics hanno sottolineato, “Well-visite bambino e vaccinazioni sono servizi essenziali e aiutano a fare in modo che i bambini sono protetti.â € Â € ‰ [] Il Segretario ri-sottolinea che importante raccomandazione ai genitori e tutori legali qui. Se il vostro bambino è dovuto per una visita bene-bambino, contattare l'Ufficio del pediatra o altro fornitore di cure primarie e chiedere modi che l'ufficio offre in modo sicuro visite bene-bambino e vaccinazioni., Molti studi medici stanno prendendo misure extra per assicurarsi che le visite al bambino buono possano avvenire in modo sicuro durante la pandemia di COVID-19, tra cui.

Pianificazione delle visite ai malati e delle visite al bambino buono durante diversi momenti Dell'Inizio pagina stampata 52138giorno o giorni della settimana, o in luoghi diversi. Chiedendo ai pazienti di rimanere fuori fino a quando non è il momento per i loro appuntamenti di ridurre il numero di persone nelle sale d'attesa. Aderendo al allontanamento sociale (fisico) raccomandato e ad altre pratiche di controllo delle infezioni, come l'uso di maschere., La diminuzione dei tassi di vaccinazione infantile è una minaccia per la salute pubblica e un danno collaterale causato da COVID-19. Insieme, gli Stati Uniti devono rivolgersi a professionisti medici disponibili per limitare i danni e le minacce per la salute pubblica che possono derivare dalla diminuzione dei tassi di immunizzazione.

Dobbiamo farlo rapidamente per evitare infezioni prevenibili nei bambini, ulteriori ceppi sul nostro sistema sanitario, e qualsiasi ulteriore aumento delle conseguenze sanitarie avverse evitabili—in particolare se tali complicazioni coincidono con ulteriore rinascita di COVID-19., Insieme a pediatri e altri operatori sanitari, i farmacisti sono posizionati per espandere l'accesso alle vaccinazioni infantili. Molti Stati consentono già ai farmacisti di somministrare vaccini a bambini di qualsiasi età.[] Altri stati permettono ai farmacisti di somministrare vaccini ai bambini a seconda dell'age†" per esempio, 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11, o 12 anni di età e più anziani.[] Pochi stati limitano le vaccinazioni somministrate dal farmacista solo agli adulti.[] Molti Stati consentono anche individui adeguatamente addestrati sotto la supervisione di un farmacista addestrato per somministrare quei vaccini.,[] I farmacisti sono ben posizionati per aumentare l'accesso alle vaccinazioni, in particolare in alcune aree o per alcune popolazioni che hanno troppo pochi pediatri e altri fornitori di cure primarie, o che sono altrimenti scarsamente serviti dal punto di vista medico.[] A partire dal 2018, quasi il 90% degli americani viveva entro cinque miglia da una farmacia comunitaria.[] Farmacie more spesso offrono orari prolungati e maggiore comodità. Inoltre, i farmacisti sono professionisti sanitari di fiducia con relazioni consolidate con i loro pazienti., I farmacisti hanno anche forti relazioni con i fornitori medici locali e gli ospedali per indirizzare i pazienti come appropriato. Ad esempio, i farmacisti svolgono già un ruolo significativo nella vaccinazione antinfluenzale annuale.

All'inizio della stagione 2018-19, hanno somministrato il vaccino antinfluenzale a quasi un terzo di tutti gli adulti che hanno ricevuto il vaccino.,[] Dato il potenziale pericolo di influenza grave e continua covid-19 focolai questo autunno e l'impatto che tali focolai concomitanti possono avere sulla nostra popolazione, il nostro sistema sanitario, e la nostra risposta tutta la nazione alla pandemia di COVID-19, dobbiamo espandere rapidamente l'accesso alle vaccinazioni influenzali. Consentire a farmacisti più qualificati di somministrare il vaccino antinfluenzale ai bambini renderà le vaccinazioni più accessibili., Pertanto, il Segretario modifica la Dichiarazione di individuare Stato concesso in licenza farmacisti (farmacia e stagisti che agiscono sotto la loro vigilanza, qualora la farmacia interno è autorizzato o registrato dal suo consiglio di Stato di farmacia) come soggetti qualificati ai sensi della sezione 247d-6d(i)(8)(B) quando il farmacista gli ordini e il farmacista o la supervisione di farmacia interno amministra i vaccini per gli individui di età compresa da tre a 18 in base ai seguenti requisiti. Il vaccino deve essere dalla FDA autorizzato o approvato dalla FDA., La vaccinazione deve essere ordinata e somministrata secondo il programma di immunizzazione standard ACIP.[] Il farmacista autorizzato deve completare un programma di formazione pratica di almeno 20 ore che è approvato dal Consiglio di accreditamento per L'educazione Farmacia (ACPE). Questo inizio di formazione stampato pagina 52139programma deve includere hands-on tecnica di iniezione, valutazione clinica delle indicazioni e controindicazioni dei vaccini, e il riconoscimento e il trattamento delle reazioni di emergenza ai vaccini.,[] Lo stagista farmacia autorizzato o registrato deve completare un programma di formazione pratica che è approvato dal ACPE.

Questo programma di formazione deve includere hands-on tecnica di iniezione, valutazione clinica delle indicazioni e controindicazioni dei vaccini, e il riconoscimento e il trattamento delle reazioni di emergenza ai vaccini.[] Il farmacista autorizzato e lo stagista di farmacia autorizzato o registrato deve avere un certificato corrente nella rianimazione cardiopolmonare di base.,[] Il farmacista autorizzato deve completare un minimo di due ore di acpe-approvato, l'immunizzazione legati educazione farmacia continua durante ogni periodo di licenza statale.,[] Licenza farmacista deve rispettare contabili e di rendicontazione dei requisiti della giurisdizione in cui lui o lei amministra i vaccini, tra cui informare il paziente del medico curante, quando disponibili, di presentare la richiesta di immunizzazione informazioni di Stato o locali di immunizzazione del sistema informativo (vaccino del registro di sistema), nel rispetto delle prescrizioni per quanto riguarda la segnalazione di eventi avversi, e nel rispetto delle prescrizioni cui la persona che somministra un vaccino deve rivedere il vaccino del registro di sistema o altri record di vaccinazione prima della somministrazione di un vaccino.,[] Il farmacista autorizzato deve informare i suoi pazienti con vaccinazione infantile e gli operatori sanitari adulti che accompagnano i bambini dell'importanza di una visita al bambino con un pediatra o un altro fornitore di cure primarie con licenza e indirizzare i pazienti a seconda dei casi.[] Questi requisiti sono coerenti con quelli in molti Stati che consentono ai farmacisti autorizzati di ordinare e somministrare vaccini ai bambini e consentire agli stagisti di farmacia autorizzati o registrati di agire sotto la loro supervisione per somministrare vaccini ai bambini.,[] La somministrazione di vaccinazioni ai bambini di età pari o superiore a tre anni è meno complicata e richiede meno formazione e risorse rispetto alla somministrazione di vaccinazioni ai bambini più piccoli. Questo perché ACIP raccomanda generalmente di somministrare iniezioni intramuscolari nel muscolo deltoide per gli individui di età pari o superiore a tre anni.[] Per gli individui di età inferiore ai tre anni, ACIP raccomanda generalmente la somministrazione di iniezioni intramuscolari nell'aspetto anterolaterale del muscolo della coscia.,[] La somministrazione di iniezioni nel muscolo della coscia presenta spesso ulteriori complessità e richiede una formazione e risorse aggiuntive, tra cui personale aggiuntivo per posizionare in sicurezza il bambino mentre un altro operatore sanitario inietta il vaccino.[] Inoltre, a partire dal 2018, il 40% dei bambini di tre anni era iscritto a programmi di prima elementare (cioè programmi prescolari o di scuola materna).,[] I programmi di prima elementare stanno iniziando nelle prossime settimane o mesi, quindi il segretario ha concluso che è particolarmente importante per gli individui dai tre ai 18 anni ricevere vaccini raccomandati da ACIP secondo il programma di immunizzazione standard di ACIP. Tutti gli Stati richiedono che i bambini siano vaccinati contro alcune malattie trasmissibili come condizione di frequenza scolastica. Queste leggi si applicano spesso alle scuole pubbliche e private con identiche disposizioni di immunizzazione ed esenzione.,[] Come asili nido, asili, asili e scuole riaprono, un maggiore accesso alle vaccinazioni infantili è essenziale per garantire i bambini possono tornare.

Nonostante tutti i requisiti legali dello Stato o della portata locale della pratica, (1) i farmacisti autorizzati qualificati sono identificati come persone qualificate per ordinare e somministrare vaccini raccomandati da ACIP e (2) gli stagisti di farmacia autorizzati o registrati qualificati sono identificati come persone qualificate per somministrare i vaccini raccomandati da ACIP ordinati dal loro farmacista autorizzato qualificato di supervisione.,[] Sia il PREP Act e il 4 giugno 2020 Secondo Emendamento alla dichiarazione definire â € œcovered contromisure” per includere pandemia qualificato e prodotti epidemici che â € œlimit il danno tale pandemia o epidemia potrebbe altrimenti causare.â € Â € ‰ [] la preoccupante diminuzione delle vaccinazioni infantili raccomandate da ACIP e il conseguente aumento del rischio di malattie associate, condizioni di salute avverse e altre minacce sono categorie di danni altrimenti causati Dall'Inizio pagina stampata 52140covid-19 come stabilito nelle sezioni VI e VIII di questa dichiarazione.,[] Quindi, tali vaccinazioni sono â € œcovered contromisure” sotto la legge di preparazione e il 4 giugno 2020 Secondo Emendamento alla dichiarazione. Nulla nella presente dichiarazione deve essere interpretato in modo da influenzare il Programma Nazionale di compensazione delle lesioni da vaccino, inclusa la capacità di una parte lesa di ottenere un risarcimento nell'ambito di tale programma. Contromisure coperte che sono soggette al Programma Nazionale di compensazione delle lesioni da vaccino autorizzato ai sensi di 42 U. S.

C. 300aa-10 e segg., sono coperti dalla presente dichiarazione ai fini dell'immunità di responsabilità e del risarcimento del danno solo nella misura in cui il risarcimento del danno non è previsto nell'ambito di tale programma. Tutti gli altri termini e condizioni della dichiarazione si applicano a tali contromisure coperte. Sezione VIII.

Categoria di malattia, condizione di salute o Minaccia come discusso, la preoccupante diminuzione delle vaccinazioni infantili raccomandate da ACIP e il conseguente aumento del rischio di malattie associate, condizioni di salute avverse e altre minacce sono categorie di danni altrimenti causati da COVID-19.,, condizione di salute, o è una minaccia per la quale egli raccomanda la somministrazione o l'uso di Coperta Contromisure, per chiarire che la categoria di malattia, le condizioni di salute, o è una minaccia per la quale egli raccomanda la somministrazione o l'uso di Coperta Contromisure non è solo COVID-19 causato da SARS-CoV-2 o di un virus mutante che ne derivano, ma anche altre malattie, condizioni di salute o di minacce che potrebbero essere stati causati da COVID-19, SARS-CoV-2, o un virus mutante che ne derivano, tra cui la diminuzione del tasso di infanzia vaccinazioni, che porterà ad un aumento del tasso di malattie infettive., Modifiche alla dichiarazione dichiarazione modificata per la disponibilità pubblica e la copertura della Legge sulla preparazione alle emergenze per le contromisure mediche contro COVID-19. Le sezioni V e VIII della dichiarazione del 10 marzo 2020 ai sensi della legge di preparazione per le contromisure mediche contro COVID-19, come modificato il 10 aprile 2020 e il 4 giugno 2020, sono ulteriormente modificate ai sensi della sezione 319f-3(b)(4) della legge PHS come descritto di seguito. Tutte le altre sezioni della Dichiarazione rimangono in vigore come pubblicato a 85 FR 15198 (Mar. 17, 2020) e modificato a 85 FR 21012 (Apr.

15, 2020) e 85 FR 35100 (8 giugno 2020). 1., Le Persone interessate, sezione V, eliminare in pieno e sostituire con. V. Le Persone interessate 42 U.

S. C. 247d-6d(mi)(2), (3), (4), (6), (8)(A) e (B) le Persone interessate che si sono offerte di responsabilità immunità ambito di questa Dichiarazione sono “manufacturers,” “distributors,” “program pianificatori,” “qualified persone,” e i loro funzionari, agenti, e i dipendenti, come definita nella PREPARAZIONE di Agire, e gli Stati Uniti.,Sezione h 564 del FD&C Legge. (c) le persone autorizzate a prescrivere, amministrare, o dispensare Coperto Contromisure in conformità con la Sezione 564A della FD&C Legge.

E (d) uno Stato di licenza farmacista che gli ordini e gestisce, farmacia e gli stagisti che amministrare (se la farmacia interno agisce sotto la supervisione di tali farmacista e la farmacia interno è autorizzato o registrato dal suo consiglio di Stato di farmacia), i vaccini che il Comitato Consultivo sulle Pratiche di Immunizzazione (ACIP) raccomanda alle persone di età compresa da tre a 18 secondo ACIP standard di un programma di immunizzazione., Tali farmacisti con licenza statale e gli stagisti con licenza statale o registrati sotto la loro supervisione sono persone qualificate solo se sono soddisfatti i seguenti requisiti. Il vaccino deve essere autorizzato dalla FDA o approvato DALLA FDA. La vaccinazione deve essere ordinata e somministrata secondo il programma di immunizzazione standard ACIP. Il farmacista autorizzato deve completare un programma di formazione pratica di almeno 20 ore che è approvato dal Consiglio di accreditamento per L'educazione Farmacia (ACPE)., Questo programma di formazione deve includere hands-on tecnica di iniezione, valutazione clinica delle indicazioni e controindicazioni dei vaccini, e il riconoscimento e il trattamento delle reazioni di emergenza ai vaccini.

Lo stagista di farmacia autorizzato o registrato deve completare un programma di formazione pratica approvato DALL'ACPE. Questo programma di formazione deve includere hands-on tecnica di iniezione, valutazione clinica delle indicazioni e controindicazioni dei vaccini, e il riconoscimento e il trattamento delle reazioni di emergenza ai vaccini., Il farmacista autorizzato e lo stagista di farmacia autorizzato o registrato devono avere un certificato corrente in rianimazione cardiopolmonare di base. Il farmacista autorizzato deve completare un minimo di due ore di acpe-approvato, immunizzazione legati formazione continua farmacia durante ogni periodo di licenza statale., La licenza farmacista deve rispettare contabili e di rendicontazione dei requisiti della giurisdizione in cui lui o lei amministra i vaccini, tra cui informare il paziente del medico curante, quando disponibili, di presentare la richiesta di immunizzazione informazioni di Stato o locali di immunizzazione del sistema informativo (vaccino del registro di sistema), nel rispetto delle prescrizioni per quanto riguarda la segnalazione di eventi avversi, e nel rispetto delle prescrizioni cui la persona che somministra un vaccino deve rivedere il vaccino del registro di sistema o altri record di vaccinazione prima della somministrazione di un vaccino., Il farmacista autorizzato deve informare i suoi pazienti con vaccinazione infantile e il caregiver ADULTO che accompagna il bambino dell'importanza di una visita al bambino con un pediatra o un altro fornitore di cure primarie autorizzato e indirizzare i pazienti a seconda dei casi. Nulla nella presente dichiarazione deve essere interpretato in modo da influenzare il Programma Nazionale di compensazione delle lesioni da vaccino, inclusa la capacità di una parte lesa di ottenere un risarcimento nell'ambito di tale programma.

Contromisure coperte che sono soggette al Programma Nazionale di compensazione delle lesioni da vaccino autorizzato ai sensi di 42 U. S. C. 300aa-10 e segg., sono coperti dalla presente dichiarazione ai fini dell'immunità di responsabilità e del risarcimento del danno solo nella misura in cui il risarcimento del danno non è previsto nell'ambito di tale programma.

Tutte le altre contromisure contemplate si applicano ai Termini e alle condizioni della Dichiarazione. 2. Categoria di malattia, stato di salute o Minaccia, sezione VIII, cancellare per intero e sostituire con. VIII.

Categoria di malattia, stato di salute o Minaccia 42 U. S. C., 247d-6d(b)(2)(A) La categoria di malattia, le condizioni di salute, o è una minaccia per il quale mi consiglia di amministrazione o l'uso di Coperta Contromisure non è solo COVID-19 causato da SARS-CoV-2 o di un virus mutante che ne derivano, ma anche altre malattie, condizioni di salute o di minacce che potrebbero essere stati causati da COVID-19, SARS-CoV-2, o un virus mutante che ne derivano, tra cui la diminuzione del tasso di infanzia vaccinazioni, che porterà ad un aumento del tasso di malattie infettive. Inizio autorità 42 U.

S. C. 247D-6D. Fine autorità inizio firma datata.

19 agosto 2020. Alex M., Azar II, Segretario della Sanità e dei Servizi Umani. Firma finale informazioni supplementari [FR Doc. 2020-18542 archiviato 8-20-20.

Inizio preambolo come acquistare combivir in italia centri Go Here per Medicare &. Servizi Medicaid (CMS), HHS. Estensione del calendario per la pubblicazione come acquistare combivir in italia della regola finale. Questo avviso annuncia un'estensione della linea temporale per la pubblicazione di una regola finale Medicare in conformità con la Legge sulla sicurezza sociale, che ci consente di estendere la linea temporale per la pubblicazione della regola finale. A partire dal 26 agosto 2020, la tempistica per la pubblicazione della regola finale per finalizzare le disposizioni della regola come acquistare combivir in italia proposta del 17 ottobre 2019 (84 FR 55766) è prorogata fino al 31 agosto 2021.

Inizia Ulteriori Informazioni Lisa O. Wilson, (410) 786-8852., Fine ulteriori informazioni fine preambolo inizio informazioni supplementari nel registro federale di ottobre 17, 2019 (84 FR 55766), abbiamo pubblicato una norma proposta che affrontava l'impatto normativo come acquistare combivir in italia eccessivo e l'onere della legge di auto-rinvio del medico. La regola proposta è stata emessa in collaborazione con i centri per Medicare & amp. Medicaid Services' (CMS) pazienti oltre iniziativa lavoro di ufficio e il Dipartimento della Salute E Dei Servizi Umani' (il dipartimento o HHS) Sprint normativo per cure coordinate., Nella proposta di regola, abbiamo proposto eccezioni per il medico di come acquistare combivir in italia self-referral legge per determinate sulla base del valore degli accordi di compensazione tra medici, fornitori, fornitori. Una nuova eccezione per alcuni accordi in base ai quali un medico riceve limitata remunerazione per gli articoli o servizi effettivamente forniti dal medico.

Una nuova eccezione per le donazioni di sicurezza informatica tecnologie e servizi connessi. E le come acquistare combivir in italia modifiche dell'esistente eccezione per electronic health record (EHR) prodotti e servizi., La norma proposta fornisce anche una guida criticamente necessaria per i medici e gli operatori sanitari e fornitori i cui rapporti finanziari sono regolati dallo statuto e dai regolamenti di auto-riferimento del medico. Il presente avviso annuncia un'estensione del calendario per la pubblicazione della regola finale e il mantenimento dell'efficacia della norma proposta. La sezione 1871 (a)(3) (A) della Legge sulla sicurezza sociale (la legge) ci impone di stabilire e pubblicare un calendario regolare per la pubblicazione dei regolamenti finali basati sulla precedente pubblicazione di un regolamento proposto., In conformità con la sezione 1871(a)(3)(B) della legge, la tempistica può variare tra i diversi regolamenti in base alle differenze nella complessità del regolamento, il numero e la portata delle osservazioni ricevute, e altri fattori rilevanti, ma non può essere più lungo di 3 anni, tranne in circostanze eccezionali., Inoltre, conformemente come acquistare combivir in italia alla sezione 1871(a)(3)(B) della Legge, Il segretario può prorogare la data di pubblicazione iniziale mirata del regolamento finale se il Segretario, entro e non oltre la data di pubblicazione proposta precedentemente stabilita dal regolamento, pubblica un avviso con la nuova data obiettivo e tale avviso include una breve spiegazione della giustificazione della variazione. Abbiamo annunciato nella primavera 2020 Agenda unificata (30 giugno 2020, www.reginfo.gov) che avremmo emanato la regola finale nell'agosto 2020., Tuttavia, stiamo ancora lavorando attraverso la Pagina iniziale stampata 52941complessità delle questioni sollevate dai commenti ricevuti sulla norma proposta e quindi non siamo in grado di rispettare la data obiettivo di pubblicazione annunciata.

Questo avviso estende la tempistica come acquistare combivir in italia per la pubblicazione della regola finale fino al 31 agosto 2021. Inizio Firma Datata. 24 Agosto 2020 come acquistare combivir in italia. Wilma M. Robinson, Vice Segretario Esecutivo del Dipartimento, Dipartimento della Salute e dei Servizi Umani come acquistare combivir in italia.

Firma finale informazioni supplementari [FR Doc. 2020-18867 archiviato 8-26-20. 8. 45 sono] Codice di fatturazione 4120-01-PStart preambolo avviso di modifica., Il Segretario emette questo emendamento ai sensi della sezione 319F - 3 della legge sul Servizio Sanitario Pubblico per aggiungere ulteriori categorie di persone qualificate e modificare la categoria di malattia, condizione di salute o Minaccia per la quale raccomanda l'amministrazione o l'uso delle contromisure coperte. La presente modifica alla dichiarazione pubblicata il 17 Marzo 2020 (85 FR 15198) è in vigore dal 24 agosto 2020.

Inizia Ulteriori Informazioni Robert P., Kadlec, MD, MTM&. H, signorina, Assistente Segretario per la preparazione e la risposta, Ufficio del Segretario, Dipartimento della Salute E Dei Servizi Umani, 200 Independence Avenue SW, Washington, DC 20201. Telefono. 202-205-2882., Fine Ulteriori Informazioni al Fine Preambolo Avviare Informazioni Supplementari Pubblico la Prontezza e la Preparazione alle Emergenze (Agire (PREP Atto) autorizza il Segretario di Salute e Servizi Umani (il Segretario) il rilascio di una Dichiarazione di responsabilità di fornire l'immunità a determinate persone e entità (Persone interessate) contro qualsiasi richiesta di risarcimento di perdite causate da, derivanti da, connesse a, o derivanti dalla produzione, distribuzione, amministrazione, o l'uso di contromisure mediche (Coperto Contromisure), tranne che per i sinistri che coinvolgono “willful misconduct” come definito nella PREPARAZIONE di Agire., Ai sensi della legge PREP, una dichiarazione può essere modificata come circostanze lo giustificano. La legge PREP è stata emanata il 30 dicembre 2005, come legge pubblica 109-148, divisione C, â§â € ‰2.

Ha modificato la legge sul Servizio Sanitario Pubblico (PHS), aggiungendo la sezione 319f-3, che affronta l'immunità di responsabilità, e la sezione 319f-4, che crea un programma di compensazione. Queste sezioni sono codificate in 42 U. S. C. 247D-6D e 42 U.

S. C. 247D-6E, rispettivamente., Sezione 319F-3 della legge PHS è stato modificato dalla pandemia e tutti i pericoli preparazione Reauthorization Act (PAHPRA), legge pubblica 113-5, emanato il 13 marzo 2013 e L'aiuto Coronavirus, sollievo, e la sicurezza economica (CARES) Act, legge pubblica 116-136, emanato il 27 marzo, inizio pagina stampata 521372020, per espandere le contromisure coperte ai sensi della legge PREP. Il 31 gennaio 2020, il segretario ha dichiarato un'emergenza sanitaria pubblica ai sensi della sezione 319 del PHS Act, 42 U. S.

C., 247D, a partire dal 27 gennaio 2020, per tutti gli Stati Uniti per aiutare nella risposta della comunità sanitaria della nazione per l'epidemia di COVID-19. Ai sensi della sezione 319 della legge PHS, il segretario ha rinnovato tale dichiarazione il 26 aprile 2020 e il 25 luglio 2020. Il 10 marzo 2020, Il segretario ha rilasciato una dichiarazione ai sensi della legge di preparazione per le contromisure mediche contro COVID-19 (85 FR 15198, Mar. 17, 2020) (La Dichiarazione)., Il 10 aprile, il segretario ha modificato la dichiarazione ai sensi della legge PREP per estendere l'immunità di Responsabilità alle contromisure coperte autorizzate ai sensi della legge CARES (85 FR 21012, Apr. 15, 2020).

Il 4 giugno, il segretario ha modificato la dichiarazione per chiarire che le contromisure coperte dalla Dichiarazione includono contromisure qualificate che limitano il danno che COVID-19 potrebbe altrimenti causare., Il Segretario ora modifica il titolo V della Dichiarazione di individuare come soggetti qualificati coperto sotto la PREP Atto, e pertanto autorizza, a determinate Stato concesso in licenza farmacisti per l'ordine e l'amministrazione e la farmacia interna (che sono autorizzati o registrati dai rispettivi consiglio di Stato di farmacia e agisce sotto la supervisione di un farmacista autorizzato) per amministrare, per qualsiasi vaccino che il Comitato Consultivo sulle Pratiche di Immunizzazione (ACIP) raccomanda alle persone di età compresa da tre a 18 secondo ACIP standard di un programma di immunizzazione (ACIP-consigliati i vaccini).,[] Il Segretario, inoltre, modifica la sezione VIII della Dichiarazione per chiarire che la categoria di malattia, le condizioni di salute, o è una minaccia per la quale egli raccomanda la somministrazione o l'uso di Coperta Contromisure comprende non solo COVID-19 causato da SARS-CoV-2 o di un virus mutante che ne derivano, ma anche altre malattie, condizioni di salute o di minacce che potrebbero essere stati causati da COVID-19, SARS-CoV-2, o un virus mutante che ne derivano, tra cui la diminuzione del tasso di infanzia vaccinazioni, che porterà ad un aumento del tasso di malattie infettive., Descrizione di questo emendamento dalla Sezione Sezione v. Persone coperte ai sensi della legge PREP e la Dichiarazione, un â € œqualified person” è un â € œcovered persona.â €  fatte salve alcune limitazioni, una persona coperta è immune da causa e responsabilità ai sensi della Legge federale e statale per quanto riguarda tutte le richieste di Risarcimento Danni Causati da, derivanti da, relativi a, o derivanti dalla somministrazione o l'uso di una contromisura coperto se una dichiarazione ai sensi della Sottosezione (b) è stata rilasciata in relazione a tale contromisura., â € œQualified personâ €  include (A) un professionista sanitario autorizzato o altro individuo che è autorizzato a prescrivere, amministrare o dispensare tali contromisure secondo la legge dello stato in cui la contromisura è stata prescritta, amministrata o dispensata. O (B) “Una persona all'interno di una categoria di persone così identificate in una dichiarazione del Secretary” ai sensi della Sottosezione (b) della PREP Act. 42 U. S.

C. 247d-6D (i) (8).[] Con questo emendamento alla dichiarazione, il Segretario identifica un'ulteriore categoria di persone che sono persone qualificate ai sensi della sezione 247d-6D(i)(8)(B).,[] L ' 8 maggio 2020, CDC ha riferito, â € œThe identificato Cali in routine di ordinazione vaccino pediatrico e dosi somministrate potrebbe indicare che i bambini degli Stati Uniti e le loro comunità devono affrontare un aumento dei rischi per le epidemie di malattie prevenibili con il vaccino, ” e ha suggerito che una diminuzione dei tassi di vaccinazioni infantili di routine erano[] Il rapporto ha anche dichiarato che â € œ [p]preoccupazioni arental circa potenzialmente esporre i loro figli a COVID-19 durante le visite ben bambino potrebbe contribuire ai cali osservati.,” € ‰ [] il 10 luglio 2020, CDC ha riportato i risultati di un sondaggio di maggio condotto per valutare la capacità delle pratiche sanitarie pediatriche di fornire servizi di immunizzazione ai bambini durante la pandemia di COVID-19. Il sondaggio, che era limitato alle pratiche che partecipavano al programma Vaccines for Children, ha rilevato che, a metà maggio, il 15% delle pratiche pediatriche Del Nord-Est erano chiuse, il 12,5% delle pratiche del Midwest erano chiuse, il 6,2% delle pratiche nel sud erano chiuse e il 10% delle pratiche in Occidente erano chiuse., La maggior parte delle pratiche aveva ridotto le ore di ufficio per le visite di persona. Alla domanda se le loro pratiche sarebbero probabilmente in grado di ospitare nuovi pazienti per i servizi di immunizzazione fino ad agosto, 418 pratiche (21,3%) hanno risposto che questo non era probabile o che la pratica era definitivamente chiusa o non riprendeva i servizi di immunizzazione per tutti i pazienti, e 380 (19,6%) hanno risposto che non erano sicuri. Le pratiche urbane e quelle del Nord-Est avevano meno probabilità di essere in grado di ospitare nuovi pazienti rispetto alle pratiche rurali e a quelle del Sud, del Midwest o Dell'ovest.,[] In risposta a questi sviluppi preoccupanti, CDC e L'American Academy of Pediatrics hanno sottolineato, “Well-visite bambino e vaccinazioni sono servizi essenziali e aiutano a fare in modo che i bambini sono protetti.â € Â € ‰ [] Il Segretario ri-sottolinea che importante raccomandazione ai genitori e tutori legali qui.

Se il vostro bambino è dovuto per una visita bene-bambino, contattare l'Ufficio del pediatra o altro fornitore di cure primarie e chiedere modi che l'ufficio offre in modo sicuro visite bene-bambino e vaccinazioni., Molti studi medici stanno prendendo misure extra per assicurarsi che le visite al bambino buono possano avvenire in modo sicuro durante la pandemia di COVID-19, tra cui. Pianificazione delle visite ai malati e delle visite al bambino buono durante diversi momenti Dell'Inizio pagina stampata 52138giorno o giorni della settimana, o in luoghi diversi. Chiedendo ai pazienti di rimanere fuori fino a quando non è il momento per i loro appuntamenti di ridurre il numero di persone nelle sale d'attesa. Aderendo al allontanamento sociale (fisico) raccomandato e ad altre pratiche di controllo delle infezioni, come l'uso di maschere., La diminuzione dei tassi di vaccinazione infantile è una minaccia per la salute pubblica e un danno collaterale causato da COVID-19. Insieme, gli Stati Uniti devono rivolgersi a professionisti medici disponibili per limitare i danni e le minacce per la salute pubblica che possono derivare dalla diminuzione dei tassi di immunizzazione.

Dobbiamo farlo rapidamente per evitare infezioni prevenibili nei bambini, ulteriori ceppi sul nostro sistema sanitario, e qualsiasi ulteriore aumento delle conseguenze sanitarie avverse evitabili—in particolare se tali complicazioni coincidono con ulteriore rinascita di COVID-19., Insieme a pediatri e altri operatori sanitari, i farmacisti sono posizionati per espandere l'accesso alle vaccinazioni infantili. Molti Stati consentono già ai farmacisti di somministrare vaccini a bambini di qualsiasi età.[] Altri stati permettono ai farmacisti di somministrare vaccini ai bambini a seconda dell'age†" per esempio, 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11, o 12 anni di età e più anziani.[] Pochi stati limitano le vaccinazioni somministrate dal farmacista solo agli adulti.[] Molti Stati consentono anche individui adeguatamente addestrati sotto la supervisione di un farmacista addestrato per somministrare quei vaccini.,[] I farmacisti sono ben posizionati per aumentare l'accesso alle vaccinazioni, in particolare in alcune aree o per alcune popolazioni che hanno troppo pochi pediatri e altri fornitori di cure primarie, o che sono altrimenti scarsamente serviti dal punto di vista medico.[] A partire dal 2018, quasi il 90% degli americani viveva entro cinque miglia da una farmacia comunitaria.[] Farmacie spesso offrono orari prolungati e maggiore comodità. Inoltre, i farmacisti sono professionisti sanitari di fiducia con relazioni consolidate con i loro pazienti., I farmacisti hanno anche forti relazioni con i fornitori medici locali e gli ospedali per indirizzare i pazienti come appropriato. Ad esempio, i farmacisti svolgono già un ruolo significativo nella vaccinazione antinfluenzale annuale. All'inizio della stagione 2018-19, hanno somministrato il vaccino antinfluenzale a quasi un terzo di tutti gli adulti che hanno ricevuto il vaccino.,[] Dato il potenziale pericolo di influenza grave e continua covid-19 focolai questo autunno e l'impatto che tali focolai concomitanti possono avere sulla nostra popolazione, il nostro sistema sanitario, e la nostra risposta tutta la nazione alla pandemia di COVID-19, dobbiamo espandere rapidamente l'accesso alle vaccinazioni influenzali.

Consentire a farmacisti più qualificati di somministrare il vaccino antinfluenzale ai bambini renderà le vaccinazioni più accessibili., Pertanto, il Segretario modifica la Dichiarazione di individuare Stato concesso in licenza farmacisti (farmacia e stagisti che agiscono sotto la loro vigilanza, qualora la farmacia interno è autorizzato o registrato dal suo consiglio di Stato di farmacia) come soggetti qualificati ai sensi della sezione 247d-6d(i)(8)(B) quando il farmacista gli ordini e il farmacista o la supervisione di farmacia interno amministra i vaccini per gli individui di età compresa da tre a 18 in base ai seguenti requisiti. Il vaccino deve essere dalla FDA autorizzato o approvato dalla FDA., La vaccinazione deve essere ordinata e somministrata secondo il programma di immunizzazione standard ACIP.[] Il farmacista autorizzato deve completare un programma di formazione pratica di almeno 20 ore che è approvato dal Consiglio di accreditamento per L'educazione Farmacia (ACPE). Questo inizio di formazione stampato pagina 52139programma deve includere hands-on tecnica di iniezione, valutazione clinica delle indicazioni e controindicazioni dei vaccini, e il riconoscimento e il trattamento delle reazioni di emergenza ai vaccini.,[] Lo stagista farmacia autorizzato o registrato deve completare un programma di formazione pratica che è approvato dal ACPE. Questo programma di formazione deve includere hands-on tecnica di iniezione, valutazione clinica delle indicazioni e controindicazioni dei vaccini, e il riconoscimento e il trattamento delle reazioni di emergenza ai vaccini.[] Il farmacista autorizzato e lo stagista di farmacia autorizzato o registrato deve avere un certificato corrente nella rianimazione cardiopolmonare di base.,[] Il farmacista autorizzato deve completare un minimo di due ore di acpe-approvato, l'immunizzazione legati educazione farmacia continua durante ogni periodo di licenza statale.,[] Licenza farmacista deve rispettare contabili e di rendicontazione dei requisiti della giurisdizione in cui lui o lei amministra i vaccini, tra cui informare il paziente del medico curante, quando disponibili, di presentare la richiesta di immunizzazione informazioni di Stato o locali di immunizzazione del sistema informativo (vaccino del registro di sistema), nel rispetto delle prescrizioni per quanto riguarda la segnalazione di eventi avversi, e nel rispetto delle prescrizioni cui la persona che somministra un vaccino deve rivedere il vaccino del registro di sistema o altri record di vaccinazione prima della somministrazione di un vaccino.,[] Il farmacista autorizzato deve informare i suoi pazienti con vaccinazione infantile e gli operatori sanitari adulti che accompagnano i bambini dell'importanza di una visita al bambino con un pediatra o un altro fornitore di cure primarie con licenza e indirizzare i pazienti a seconda dei casi.[] Questi requisiti sono coerenti con quelli in molti Stati che consentono ai farmacisti autorizzati di ordinare e somministrare vaccini ai bambini e consentire agli stagisti di farmacia autorizzati o registrati di agire sotto la loro supervisione per somministrare vaccini ai bambini.,[] La somministrazione di vaccinazioni ai bambini di età pari o superiore a tre anni è meno complicata e richiede meno formazione e risorse rispetto alla somministrazione di vaccinazioni ai bambini più piccoli. Questo perché ACIP raccomanda generalmente di somministrare iniezioni intramuscolari nel muscolo deltoide per gli individui di età pari o superiore a tre anni.[] Per gli individui di età inferiore ai tre anni, ACIP raccomanda generalmente la somministrazione di iniezioni intramuscolari nell'aspetto anterolaterale del muscolo della coscia.,[] La somministrazione di iniezioni nel muscolo della coscia presenta spesso ulteriori complessità e richiede una formazione e risorse aggiuntive, tra cui personale aggiuntivo per posizionare in sicurezza il bambino mentre un altro operatore sanitario inietta il vaccino.[] Inoltre, a partire dal 2018, il 40% dei bambini di tre anni era iscritto a programmi di prima elementare (cioè programmi prescolari o di scuola materna).,[] I programmi di prima elementare stanno iniziando nelle prossime settimane o mesi, quindi il segretario ha concluso che è particolarmente importante per gli individui dai tre ai 18 anni ricevere vaccini raccomandati da ACIP secondo il programma di immunizzazione standard di ACIP.

Tutti gli Stati richiedono che i bambini siano vaccinati contro alcune malattie trasmissibili come condizione di frequenza scolastica. Queste leggi si applicano spesso alle scuole pubbliche e private con identiche disposizioni di immunizzazione ed esenzione.,[] Come asili nido, asili, asili e scuole riaprono, un maggiore accesso alle vaccinazioni infantili è essenziale per garantire i bambini possono tornare. Nonostante tutti i requisiti legali dello Stato o della portata locale della pratica, (1) i farmacisti autorizzati qualificati sono identificati come persone qualificate per ordinare e somministrare vaccini raccomandati da ACIP e (2) gli stagisti di farmacia autorizzati o registrati qualificati sono identificati come persone qualificate per somministrare i vaccini raccomandati da ACIP ordinati dal loro farmacista autorizzato qualificato di supervisione.,[] Sia il PREP Act e il 4 giugno 2020 Secondo Emendamento alla dichiarazione definire â € œcovered contromisure” per includere pandemia qualificato e prodotti epidemici che â € œlimit il danno tale pandemia o epidemia potrebbe altrimenti causare.â € Â € ‰ [] la preoccupante diminuzione delle vaccinazioni infantili raccomandate da ACIP e il conseguente aumento del rischio di malattie associate, condizioni di salute avverse e altre minacce sono categorie di danni altrimenti causati Dall'Inizio pagina stampata 52140covid-19 come stabilito nelle sezioni VI e VIII di questa dichiarazione.,[] Quindi, tali vaccinazioni sono â € œcovered contromisure” sotto la legge di preparazione e il 4 giugno 2020 Secondo Emendamento alla dichiarazione. Nulla nella presente dichiarazione deve essere interpretato in modo da influenzare il Programma Nazionale di compensazione delle lesioni da vaccino, inclusa la capacità di una parte lesa di ottenere un risarcimento nell'ambito di tale programma. Contromisure coperte che sono soggette al Programma Nazionale di compensazione delle lesioni da vaccino autorizzato ai sensi di 42 U.

S. C. 300aa-10 e segg., sono coperti dalla presente dichiarazione ai fini dell'immunità di responsabilità e del risarcimento del danno solo nella misura in cui il risarcimento del danno non è previsto nell'ambito di tale programma. Tutti gli altri termini e condizioni della dichiarazione si applicano a tali contromisure coperte. Sezione VIII.

Categoria di malattia, condizione di salute o Minaccia come discusso, la preoccupante diminuzione delle vaccinazioni infantili raccomandate da ACIP e il conseguente aumento del rischio di malattie associate, condizioni di salute avverse e altre minacce sono categorie di danni altrimenti causati da COVID-19.,, condizione di salute, o è una minaccia per la quale egli raccomanda la somministrazione o l'uso di Coperta Contromisure, per chiarire che la categoria di malattia, le condizioni di salute, o è una minaccia per la quale egli raccomanda la somministrazione o l'uso di Coperta Contromisure non è solo COVID-19 causato da SARS-CoV-2 o di un virus mutante che ne derivano, ma anche altre malattie, condizioni di salute o di minacce che potrebbero essere stati causati da COVID-19, SARS-CoV-2, o un virus mutante che ne derivano, tra cui la diminuzione del tasso di infanzia vaccinazioni, che porterà ad un aumento del tasso di malattie infettive., Modifiche alla dichiarazione dichiarazione modificata per la disponibilità pubblica e la copertura della Legge sulla preparazione alle emergenze per le contromisure mediche contro COVID-19. Le sezioni V e VIII della dichiarazione del 10 marzo 2020 ai sensi della legge di preparazione per le contromisure mediche contro COVID-19, come modificato il 10 aprile 2020 e il 4 giugno 2020, sono ulteriormente modificate ai sensi della sezione 319f-3(b)(4) della legge PHS come descritto di seguito. Tutte le altre sezioni della Dichiarazione rimangono in vigore come pubblicato a 85 FR 15198 (Mar. 17, 2020) e modificato a 85 FR 21012 (Apr. 15, 2020) e 85 FR 35100 (8 giugno 2020).

1., Le Persone interessate, sezione V, eliminare in pieno e sostituire con. V. Le Persone interessate 42 U. S. C.

247d-6d(mi)(2), (3), (4), (6), (8)(A) e (B) le Persone interessate che si sono offerte di responsabilità immunità ambito di questa Dichiarazione sono “manufacturers,” “distributors,” “program pianificatori,” “qualified persone,” e i loro funzionari, agenti, e i dipendenti, come definita nella PREPARAZIONE di Agire, e gli Stati Uniti.,Sezione h 564 del FD&C Legge. (c) le persone autorizzate a prescrivere, amministrare, o dispensare Coperto Contromisure in conformità con la Sezione 564A della FD&C Legge. E (d) uno Stato di licenza farmacista che gli ordini e gestisce, farmacia e gli stagisti che amministrare (se la farmacia interno agisce sotto la supervisione di tali farmacista e la farmacia interno è autorizzato o registrato dal suo consiglio di Stato di farmacia), i vaccini che il Comitato Consultivo sulle Pratiche di Immunizzazione (ACIP) raccomanda alle persone di età compresa da tre a 18 secondo ACIP standard di un programma di immunizzazione., Tali farmacisti con licenza statale e gli stagisti con licenza statale o registrati sotto la loro supervisione sono persone qualificate solo se sono soddisfatti i seguenti requisiti. Il vaccino deve essere autorizzato dalla FDA o approvato DALLA FDA. La vaccinazione deve essere ordinata e somministrata secondo il programma di immunizzazione standard ACIP.

Il farmacista autorizzato deve completare un programma di formazione pratica di almeno 20 ore che è approvato dal Consiglio di accreditamento per L'educazione Farmacia (ACPE)., Questo programma di formazione deve includere hands-on tecnica di iniezione, valutazione clinica delle indicazioni e controindicazioni dei vaccini, e il riconoscimento e il trattamento delle reazioni di emergenza ai vaccini. Lo stagista di farmacia autorizzato o registrato deve completare un programma di formazione pratica approvato DALL'ACPE. Questo programma di formazione deve includere hands-on tecnica di iniezione, valutazione clinica delle indicazioni e controindicazioni dei vaccini, e il riconoscimento e il trattamento delle reazioni di emergenza ai vaccini., Il farmacista autorizzato e lo stagista di farmacia autorizzato o registrato devono avere un certificato corrente in rianimazione cardiopolmonare di base. Il farmacista autorizzato deve completare un minimo di due ore di acpe-approvato, immunizzazione legati formazione continua farmacia durante ogni periodo di licenza statale., La licenza farmacista deve rispettare contabili e di rendicontazione dei requisiti della giurisdizione in cui lui o lei amministra i vaccini, tra cui informare il paziente del medico curante, quando disponibili, di presentare la richiesta di immunizzazione informazioni di Stato o locali di immunizzazione del sistema informativo (vaccino del registro di sistema), nel rispetto delle prescrizioni per quanto riguarda la segnalazione di eventi avversi, e nel rispetto delle prescrizioni cui la persona che somministra un vaccino deve rivedere il vaccino del registro di sistema o altri record di vaccinazione prima della somministrazione di un vaccino., Il farmacista autorizzato deve informare i suoi pazienti con vaccinazione infantile e il caregiver ADULTO che accompagna il bambino dell'importanza di una visita al bambino con un pediatra o un altro fornitore di cure primarie autorizzato e indirizzare i pazienti a seconda dei casi. Nulla nella presente dichiarazione deve essere interpretato in modo da influenzare il Programma Nazionale di compensazione delle lesioni da vaccino, inclusa la capacità di una parte lesa di ottenere un risarcimento nell'ambito di tale programma.

Contromisure coperte che sono soggette al Programma Nazionale di compensazione delle lesioni da vaccino autorizzato ai sensi di 42 U. S. C. 300aa-10 e segg., sono coperti dalla presente dichiarazione ai fini dell'immunità di responsabilità e del risarcimento del danno solo nella misura in cui il risarcimento del danno non è previsto nell'ambito di tale programma. Tutte le altre contromisure contemplate si applicano ai Termini e alle condizioni della Dichiarazione.

2. Categoria di malattia, stato di salute o Minaccia, sezione VIII, cancellare per intero e sostituire con. VIII. Categoria di malattia, stato di salute o Minaccia 42 U. S.

C., 247d-6d(b)(2)(A) La categoria di malattia, le condizioni di salute, o è una minaccia per il quale mi consiglia di amministrazione o l'uso di Coperta Contromisure non è solo COVID-19 causato da SARS-CoV-2 o di un virus mutante che ne derivano, ma anche altre malattie, condizioni di salute o di minacce che potrebbero essere stati causati da COVID-19, SARS-CoV-2, o un virus mutante che ne derivano, tra cui la diminuzione del tasso di infanzia vaccinazioni, che porterà ad un aumento del tasso di malattie infettive. Inizio autorità 42 U. S. C. 247D-6D.

Fine autorità inizio firma datata. 19 agosto 2020. Alex M., Azar II, Segretario della Sanità e dei Servizi Umani. Firma finale informazioni supplementari [FR Doc. 2020-18542 archiviato 8-20-20.

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Citochine proinfiammatorie come IL-1 e TNF-α inducono ogni other’s espressione genica, scatenando un ciclo di amplificazione che sostiene la tempesta citochine., La cellula endoteliale è un obiettivo chiave delle citochine, poiché inducono l'azione di un hub trascrizionale proinfiammatorio centrale, il fattore nucleare-κB. IL-1 inoltre causa gli aumenti sostanziali nella produzione dove posso acquistare combivir da banco dall'endoteliale ed altre cellule di IL-6, l'istigatore della risposta acuta di fase dell'epatocita. I reagenti di fase acuta includono il fibrinogeno, il precursore del coagulo e il PAI-1, il principale inibitore del nostro sistema fibrinolitico endogeno. La proteina C-reattiva, comunemente elevata in COVID-19, fornisce un biomarcatore prontamente misurato dello stato infiammatorio., Le alterazioni dell'equilibrio trombotico/fibrinolitico dovute alla risposta in fase acuta predispongono alla trombosi nelle arterie, nella microvascolatura dove posso acquistare combivir da banco compresa quella di organi come il miocardio e il rene, e nelle vene, causando trombosi venosa profonda e predisponendo all'embolia polmonare.

Così, le stesse citochine che suscitano funzioni endoteliali anormali possono scatenare la risposta di fase acuta che insieme alla disfunzione endoteliale locale può cospirare per causare le complicanze cliniche di COVID-19., Il lato destro di questo diagramma allinea gli agenti terapeutici che attaccano questi meccanismi della tempesta di citochine e possono quindi limitare le sue conseguenze devastanti (da Libby P, LüSCHER T. COVID-19 è, alla fine, una malattia endoteliale. Vedi pagine 3038†" dove posso acquistare combivir da banco 3044).Figura 1cytokine storm. Citochine proinfiammatorie come IL-1 e TNF-α inducono ogni other’s espressione genica, scatenando un ciclo di amplificazione che sostiene la tempesta citochine.

La cellula endoteliale è un obiettivo chiave delle citochine, poiché inducono l'azione di un hub trascrizionale proinfiammatorio centrale, il fattore nucleare-κB., IL-1 inoltre causa gli aumenti sostanziali nella produzione dall'endoteliale ed altre cellule di IL-6, l'istigatore della risposta acuta di fase dell'epatocita. I reagenti di fase acuta includono il fibrinogeno, il precursore del coagulo e il PAI-1, il principale inibitore del nostro dove posso acquistare combivir da banco sistema fibrinolitico endogeno. La proteina C-reattiva, comunemente elevata in COVID-19, fornisce un biomarcatore prontamente misurato dello stato infiammatorio., Le alterazioni dell'equilibrio trombotico/fibrinolitico dovute alla risposta in fase acuta predispongono alla trombosi nelle arterie, nella microvascolatura compresa quella di organi come il miocardio e il rene, e nelle vene, causando trombosi venosa profonda e predisponendo all'embolia polmonare. Così, le stesse citochine che suscitano funzioni endoteliali anormali possono dove posso acquistare combivir da banco scatenare la risposta di fase acuta che insieme alla disfunzione endoteliale locale può cospirare per causare le complicanze cliniche di COVID-19., Il lato destro di questo diagramma allinea gli agenti terapeutici che attaccano questi meccanismi della tempesta di citochine e possono quindi limitare le sue conseguenze devastanti (da Libby P, LüSCHER T.

COVID-19 è, alla fine, una malattia endoteliale. Vedi pagine 3038†" 3044). Produce manifestazioni proteiche che dove posso acquistare combivir da banco vanno dalla testa ai piedi, scatenando il caos apparentemente indiscriminato su più sistemi di organi tra cui i polmoni, cuore, cervello, rene, e la vascolarizzazione. Questo punto di vista presenta l'ipotesi che COVID-19, in particolare nelle fasi complicate successive, rappresenti una malattia endoteliale., Le citochine, mediatori proinfiammatori proteici, sono segnali chiave che spostano la funzione endoteliale dall'omeostatica alla modalità difensiva.

Il finale di COVID-19 comporta una tempesta di citochine con cicli di feedback positivi che regolano la produzione di citochine che sopraffanno i meccanismi controregolatori. Questo concetto fornisce un concetto dove posso acquistare combivir da banco unificante di questa infezione infuria e un quadro per strategie di trattamento razionali in un momento in cui possediamo una base di prove solo modesta per guidare i nostri tentativi terapeutici per affrontare questa nuova pandemia.,11sorprendentemente, le visite alle unità di emergenza per condizioni cardiache acute sono diminuite notevolmente.12 sono state suggerite diverse ragioni. In primo luogo, i pazienti potrebbero essere stati diffidenti nei confronti di visitare gli ospedali durante la pandemia.12,13 in secondo luogo, con la vita ferma, le rotture della placca e le dissezioni aortiche possono essere diventate meno probabili e, in terzo luogo, la marcata riduzione dell'inquinamento può anche aver avuto un'influenza.,14 la prima ipotesi è supportata dal manoscritto Fast Track â € covid-19 kills at home. The close relationship between the epidemic and the increase of out-of-hospital cardiac arrests’ di Simone Savastano e colleghi della Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo in Italia.15 hanno incluso tutti gli arresti cardiaci extraospedalieri consecutivi (Ohca) dove posso acquistare combivir da banco verificatisi nelle province di Lodi, Cremona, Pavia e Mantova nei 2 mesi successivi al primo caso documentato di COVID-19 in Lombardia rispetto a quelli verificatisi nella stessa finestra temporale nel 2019., L'incidenza cumulativa di COVID-19 Dal 21 febbraio al 20 aprile 2020 è stata di 956/100 000 abitanti e l'incidenza cumulativa di OHCA è stata di 21/100 000 abitanti, con un aumento del 52% rispetto al 2019 (Figura 2).

È stata trovata una correlazione significativa tra la differenza nell'incidenza cumulativa di OHCA e l'incidenza cumulativa di COVID-19. Pertanto, L'eccesso di OHCA nel 2020 è strettamente correlato alla pandemia di COVID-19., Questi risultati sono importanti per promuovere la comprensione delle visite alle unità di emergenza ridotte e per la pianificazione delle future pandemie, come delineato in un editoriale Di Hanno Tan dell'Academic Medical Center di Amsterdam, nei Paesi Bassi.,16 Figura 2(A) per un periodo di 60 giorni dal 20 febbraio, l'incidenza cumulativa di COVID-19 per 100 000 abitanti in quattro province e in generale del territorio (linea tratteggiata) (parte alta), e l'andamento della differenza di OHCA tra il 2020 e il 2019 per 100 000 abitanti in quattro province e in generale del territorio (linea tratteggiata) (parte inferiore). B) l'incidenza cumulativa della differenza di OHCA tra il 2020 e il 2019 per 100 000 abitanti in funzione dell'incidenza cumulativa di COVID-19 per 100 000 abitanti, dal 20 febbraio dove posso acquistare combivir da banco 2020. I punti sono i valori osservati., La linea rossa è la funzione montata usando polinomi frazionari.

L'area ombreggiata è L'IC al 95% per le stime (da Baldi e, Maria Sechi G, Mare c, Canevari F, Brancaglione A, Primi R, Klersy C, Palo A, Contri e, Ronchi V, Beretta G, Reali F, Parogni P, Facchin F, Rizzi U, Bussi D, Ruggeri S, Visconti lo, Savastano S, per conto dei ricercatori Lombardia CARe. Covid-19 uccide a casa dove posso acquistare combivir da banco. La stretta relazione tra l'epidemia e l'aumento degli arresti cardiaci fuori dall'ospedale. Vedi pagine 3045†" 3054).,Figura 2(A) per un periodo di 60 giorni dal 20 febbraio, l'incidenza cumulativa di COVID-19 per 100 000 abitanti in quattro province e in generale del territorio (linea tratteggiata) (parte alta), e l'andamento della differenza di OHCA tra il 2020 e dove posso acquistare combivir da banco il 2019 per 100 000 abitanti in quattro province e in generale del territorio (linea tratteggiata) (parte inferiore).

B) l'incidenza cumulativa della differenza di OHCA tra il 2020 e il 2019 per 100 000 abitanti in funzione dell'incidenza cumulativa di COVID-19 per 100 000 abitanti, dal 20 febbraio 2020. I punti sono i valori osservati., La linea rossa è la funzione montata usando polinomi frazionari. L'area ombreggiata è L'IC al 95% per le stime (da Baldi e, Maria Sechi G, Mare c, Canevari F, Brancaglione A, Primi R, Klersy C, Palo A, Contri e, Ronchi V, Beretta G, Reali F, Parogni P, Facchin F, Rizzi U, Bussi D, Ruggeri S, dove posso acquistare combivir da banco Visconti lo, Savastano S, per conto dei ricercatori Lombardia CARe. Covid-19 uccide a casa.

La stretta relazione tra l'epidemia e l'aumento dove posso acquistare combivir da banco degli arresti cardiaci fuori dall'ospedale. Vedi pagine 3045†" 3054).,Con uno stato protrombotico dell'endotelio, il tromboembolismo dovrebbe aumentare durante la pandemia di COVID-19.17 questa ipotesi è perseguita in una pista veloce dal titolo â € embolia polmonare in pazienti COVID-19. Una coorte multicentrica francese study’ da Ariel Cohen dal Hopital Saint-Antoine a Parigi, Francia.18 in uno studio osservazionale multicentrico retrospettivo, gli autori hanno incluso pazienti consecutivi ospedalizzati per COVID-19. Tra i 1527 pazienti, il 6,7% dei pazienti ha avuto embolia polmonare confermata mediante tomografia computata angiografia polmonare (CTPA)., Il trasferimento dell'unità di terapia intensiva (ICU) e la ventilazione meccanica erano dove posso acquistare combivir da banco significativamente più alti nel gruppo di embolia polmonare.

In un'analisi univariabile, i tradizionali fattori di rischio tromboembolico venoso e l'estensione della lesione polmonare nella TC toracica non sono stati associati all'embolia polmonare, mentre i pazienti sotto anticoagulazione prima del ricovero o nei quali è stato introdotto durante il ricovero avevano un rischio inferiore di embolia polmonare, con un odds ratio di 0,37., Il genere maschile, l'anticoagulazione profilattica o terapeutica, la proteina C-reattiva e il tempo dall'inizio dei sintomi all'ospedalizzazione sono stati associati all'embolia polmonare. Pertanto, i fattori di rischio per l'embolia polmonare in COVID-19 non includono i tradizionali fattori di rischio tromboembolico, ma piuttosto i risultati clinici e biologici indipendenti al momento del ricovero. In linea con il concetto descritto sopra, l'infiammazione è un importante fattore di embolia polmonare nella COVID-19, Come ulteriormente discusso in un editoriale stimolante di Adam Torbicki del centro di formazione medica post-laurea di Otwock, in Polonia.,19l'infiammazione è anche un trigger per dove posso acquistare combivir da banco la fibrillazione atriale in quanto modifica le proprietà elettriche del miocardio atriale e alla fine favorisce la fibrosi tissutale.20 inoltre, l 'infiammazione può innescare l' espressione del fattore tissutale nell ' endotelio atriale e favorire la formazione di trombi.21 d'altra parte, la vita ferma può ridurre la pulsione simpatica e quindi ridurre la probabilità di fibrillazione atriale di nuova insorgenza.22 nel loro articolo intitolato â€nuova insorgenza fibrillazione atriale. Incidenza, caratteristiche, e gli eventi correlati a seguito di un blocco nazionale COVID-19 di 5.,6 milioni di people’, Anders Holt e colleghi del Copenhagen University Hospital, Herlev e Gentofte a Hellerup, Danimarca risolto questo enigma.23 durante 3 settimane di blocco, i tassi di incidenza settimanali di AF di nuova insorgenza erano 2.3, 1.8 e 1.5 per 1000 persona-anno, mentre durante le settimane corrispondenti in 2019, i tassi di incidenza erano 3.5, 3.4 e 3.6 per 1000 persona-anno.

I rapporti del tasso di incidenza che confrontano le stesse settimane sono stati 0,66, 0,53 dove posso acquistare combivir da banco e 0,41. I pazienti diagnosticati durante il lockdown erano più giovani e avevano punteggi CHA2DS2-VASc inferiori. Durante le prime 3 settimane di isolamento, 7.,L ' 8% dei pazienti ha avuto un ictus ischemico o un decesso entro 7 giorni dalla fibrillazione atriale di nuova insorgenza rispetto al 5,6% durante le settimane equivalenti del 2019, corrispondente ad un odds ratio di 1,41. Pertanto, a dove posso acquistare combivir da banco seguito di un blocco nazionale in Danimarca, la fibrillazione atriale di nuova insorgenza è diminuita del 47%, mentre l'ictus ischemico o la morte entro 7 giorni sono aumentati.

Questi risultati complessi sono messi in contesto in un eccellente editoriale di Carina Blomstrom-Lundqvist del Dipartimento di Scienze Mediche di Uppsala, in Svezia.,24myocardial lesioni dopo chirurgia non cardiaca o MIN è causata da ischemia miocardica a causa di un supply–disallineamento domanda o trombo ed è associato ad un aumentato rischio di mortalità e principali eventi avversi CV o mazza.,25 Nella loro revisione â€ferita del Miocardio dopo non un intervento cardiaco. Diagnosi e management’ Filippo Devereaux e colleghi della McMaster University di Hamilton, Canada notare che i criteri diagnostici per MINUTI includono elevata post-operatorio troponina livelli con nessuna evidenza di una non-ischemica eziologia durante o entro 30 giorni dopo la non-chirurgia cardiaca, e senza queste caratteristiche, come dolore al petto o modifiche dell'ECG.26 pazienti con MIN devono ricevere aspirina e una statina, a meno che non siano controindicati, e un NOAC (anticoagulante orale non antagonista della vitamina K) se non ad alto rischio di sanguinamento., Il cateterismo cardiaco è raccomandato solo per quelli con ischemia ricorrente, insufficienza cardiaca o alto rischio basato su imaging non invasivo. La troponina deve essere misurata per i primi giorni dove posso acquistare combivir da banco dopo l'intervento chirurgico in pazienti ≥65 anni o con malattia aterosclerotica per evitare di perdere minuti e l'opportunità di misure profilattiche secondarie e follow-up.Infine, la questione è completata da vari contributi del Forum di discussione su questo argomento molto attuale. In un contributo intitolato â € dovrebbe fibrillazione atriale essere considerato un fattore di rischio cardiovascolare per una prognosi peggiore nei pazienti COVID-19?.

,’, Fabian Sanchis-Gomar dalla Facoltà di Medicina presso l'Università di Valencia, Spagna discutere dove posso acquistare combivir da banco la recente pubblicazione €caratteristiche e risultati dei pazienti ricoverati per COVID-19 e malattie cardiache nel Nord Italy’ da Marco Metra e colleghi di Brescia, Italia.9,27 Metra et al. Rispondi a turno. In un commento dal titolo â€ACE2 è sul cromosoma X. Potrebbe questo spiegare le differenze di dove posso acquistare combivir da banco genere COVID-19?.

,’ Felix Hernandez presso la Universidad Autonoma de Madrid, Centro de Biologia Molecolare Severo Ochoa, a Madrid, e il suo collega Esther Culebras discutere la recente pubblicazione dal titolo â€Circolazione delle concentrazioni plasmatiche dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 in uomini e donne con insufficienza cardiaca e per gli effetti di renin–angiotensin–aldosterone inhibitors’ da Adriaan Voors e colleghi della University Medical Center di Groningen nei paesi Bassi.3,28 Voors et al. Rispondi in un commento separato.,29in un contributo dal titolo â€Circulating dove posso acquistare combivir da banco plasma angiotensina-converting enzyme 2 concentrazioni in pazienti con rene disease’, Insa Marie Schmidt e colleghi della Boston University in Massachusetts, USA anche commentare l'articolo di Voors et al.3,30 Voors e colleghi rispondono in un messaggio Separato a questo pezzo.31 Tempo per le ultime parolequesto è il mio ultimo numero @ aGlance nel European Heart Journal nel mio ruolo di redattore capo. È stato un piacere e un onore servire sia gli autori che i lettori di questa bella rivista e della Società Europea di Cardiologia per più di un decennio., Il mio obiettivo è sempre stato quello di renderlo più attraente e informativo per i medici e importante e stimolante per gli scienziati di tutto il mondo. Spero che vi sia piaciuto.

Inutile dire che questo dove posso acquistare combivir da banco è stato possibile solo grazie a un incredibile team di redattori, revisori, autori e redazione. Spero che vi piaccia questo ultimo numero sotto la mia guida. È giunto il momento di consegnare L'European Heart Journal al nuovo caporedattore, Filippo Crea di Roma. Sono certo che il Professor Crea farà un ottimo lavoro dove posso acquistare combivir da banco con il suo nuovo team, mantenendo parte della redazione esperta di Zurigo., Grazie per la presentazione, la revisione per, e la lettura della rivista cuore europeo, e goodbye†" sono sicuro che rimarremo in contatto.Grazie a Amelia Meier-Batschelet per aiuto con la compilazione di questo articolo., References1Anker SD, Maggiordomo, J, Khan MS, Abramo WT, Bauersachs J, Bocchi E, Bozkurt B, Braunwald E, Chopra VK, Cleland JG, Ezekowitz J, Filippatos G, Friede T, Hernandez AF, Lam CSP, Lindenfeld J, McMurray JJV, Mehra M, Metra M, Packer M, Pieske B, Pocock SJ, Ponikowski P, Rosano, GMC, Teerlink JR, Tsutsui H, Van Veldhuisen DJ, Verma S, Voors AA, Wittes J, Zannad F, Zhang J, Seferovic P, Cappotti AJS., Condurre studi clinici nell'insufficienza cardiaca durante (e dopo) la pandemia di COVID-19.

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None none  per il come acquistare combivir in italia podcast associato a questo articolo, si prega di visitare https://academic.oup.com/eurheartj/pages/Podcasts. Prima scienzala pandemia di COVID-19 ha cambiato il mondo e ha riorientato la scienza, inclusa la Ricerca Cardiovascolare (CV).1 questo virus non solo colpisce la gola e i polmoni, ma ha anche un impatto profondo sul sistema CV. Prima di tutto, il sesso maschile, l'obesità,l'ipertensione, il diabete 2 e le condizioni cardiache in generale hanno aumentato il rischio di infezione,probabilmente correlata all'espressione DELL'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), 3, 4 e di un decorso sfavorevole della malattia., In secondo luogo, COVID-19 colpisce il cuore,portando a miocardite,5,6 lesioni miocardiche, 7 formazione di cicatrici e aritmie e blocco cardiaco,8 oltre a colpire i vasi sanguigni, portando a occlusione vascolare a causa della formazione di trombi locali o embolia e infine morte cardiaca.9 i meccanismi coinvolti sono i soliti sospetti, come delineato nel punto di vista â € COVID-19 è, alla fine, un diseaseâ endoteliale€™, da Peter Libby dal Brigham e Womenâ € ™ s Hospital di Boston, Stati Uniti d'America e me stesso., È ben noto che l'endotelio vascolare fornisce l'interfaccia come acquistare combivir in italia cruciale tra il sangue circolante e i tessuti e mostra proprietà notevoli che normalmente mantengono l'omeostasi.10 Questa serie strettamente regolata di funzioni include il controllo di emostasi, fibrinolisi, infiammazione, stress ossidativo, permeabilità vascolare e, infine, vasomotion e struttura vascolare., Mentre queste funzioni partecipano alla regolazione momento per momento della circolazione e coordinano molti meccanismi di difesa dell'ospite, possono anche contribuire alla malattia quando le loro funzioni solitamente omeostatiche e difensive superano e si rivolgono contro l'ospite, come nel caso di SARS-CoV-2, il virus che causa l'attuale pandemia (Figura 1). Figura 1cytokine storm.

Citochine proinfiammatorie come IL-1 e TNF-α inducono ogni other’s espressione genica, scatenando un ciclo di amplificazione che sostiene la tempesta citochine., La cellula endoteliale è un obiettivo chiave delle citochine, poiché inducono l'azione di un hub trascrizionale proinfiammatorio centrale, il fattore nucleare-κB. IL-1 inoltre causa gli aumenti sostanziali nella come acquistare combivir in italia produzione dall'endoteliale ed altre cellule di IL-6, l'istigatore della risposta acuta di fase dell'epatocita. I reagenti di fase acuta includono il fibrinogeno, il precursore del coagulo e il PAI-1, il principale inibitore del nostro sistema fibrinolitico endogeno. La proteina C-reattiva, comunemente elevata in COVID-19, fornisce come acquistare combivir in italia un biomarcatore prontamente misurato dello stato infiammatorio., Le alterazioni dell'equilibrio trombotico/fibrinolitico dovute alla risposta in fase acuta predispongono alla trombosi nelle arterie, nella microvascolatura compresa quella di organi come il miocardio e il rene, e nelle vene, causando trombosi venosa profonda e predisponendo all'embolia polmonare.

Così, le stesse citochine che suscitano funzioni endoteliali anormali possono scatenare la risposta di fase acuta che insieme alla disfunzione endoteliale locale può cospirare per causare le complicanze cliniche di COVID-19., Il lato destro di questo diagramma allinea gli agenti terapeutici che attaccano questi meccanismi della tempesta di citochine e possono quindi limitare le sue conseguenze devastanti (da Libby P, LüSCHER T. COVID-19 è, alla fine, una malattia endoteliale. Vedi pagine 3038†" come acquistare combivir in italia 3044).Figura 1cytokine storm. Citochine proinfiammatorie come IL-1 e TNF-α inducono ogni other’s espressione genica, scatenando un ciclo di amplificazione che sostiene la tempesta citochine.

La cellula endoteliale è un obiettivo chiave delle citochine, poiché inducono l'azione di un hub trascrizionale proinfiammatorio centrale, il fattore nucleare-κB., IL-1 inoltre causa gli aumenti sostanziali nella produzione dall'endoteliale ed altre cellule di IL-6, l'istigatore della risposta acuta di fase dell'epatocita. I reagenti di fase acuta includono il fibrinogeno, il precursore del coagulo e il PAI-1, il principale inibitore del nostro come acquistare combivir in italia sistema fibrinolitico endogeno. La proteina C-reattiva, comunemente elevata in COVID-19, fornisce un biomarcatore prontamente misurato dello stato infiammatorio., Le alterazioni dell'equilibrio trombotico/fibrinolitico dovute alla risposta in fase acuta predispongono alla trombosi nelle arterie, nella microvascolatura compresa quella di organi come il miocardio e il rene, e nelle vene, causando trombosi venosa profonda e predisponendo all'embolia polmonare. Così, le stesse citochine che suscitano funzioni endoteliali anormali possono scatenare la risposta di fase acuta che insieme alla disfunzione endoteliale locale può cospirare per causare le complicanze cliniche di COVID-19., Il lato destro di questo diagramma allinea gli agenti terapeutici che attaccano questi meccanismi della tempesta di citochine e possono quindi limitare le sue conseguenze devastanti come acquistare combivir in italia (da Libby P, LüSCHER T.

COVID-19 è, alla fine, una malattia endoteliale. Vedi pagine 3038†" 3044). Produce manifestazioni proteiche che vanno dalla testa ai piedi, scatenando il caos apparentemente indiscriminato su più sistemi di organi tra cui i polmoni, cuore, cervello, come acquistare combivir in italia rene, e la vascolarizzazione. Questo punto di vista presenta l'ipotesi che COVID-19, in particolare nelle fasi complicate successive, rappresenti una malattia endoteliale., Le citochine, mediatori proinfiammatori proteici, sono segnali chiave che spostano la funzione endoteliale dall'omeostatica alla modalità difensiva.

Il finale di COVID-19 comporta una tempesta di citochine con cicli di feedback positivi che regolano la produzione di citochine che sopraffanno i meccanismi controregolatori. Questo concetto fornisce un concetto unificante di questa infezione infuria e un quadro per strategie di trattamento razionali in un momento in cui possediamo una base di prove solo modesta per guidare i come acquistare combivir in italia nostri tentativi terapeutici per affrontare questa nuova pandemia.,11sorprendentemente, le visite alle unità di emergenza per condizioni cardiache acute sono diminuite notevolmente.12 sono state suggerite diverse ragioni. In primo luogo, i pazienti potrebbero essere stati diffidenti nei confronti di visitare gli ospedali durante la pandemia.12,13 in secondo luogo, con la vita ferma, le rotture della placca e le dissezioni aortiche possono essere diventate meno probabili e, in terzo luogo, la marcata riduzione dell'inquinamento può anche aver avuto un'influenza.,14 la prima ipotesi è supportata dal manoscritto Fast Track â € covid-19 kills at home. The close relationship between the epidemic and the increase of out-of-hospital cardiac arrests’ di Simone Savastano e colleghi della Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo in Italia.15 hanno incluso tutti gli arresti cardiaci extraospedalieri consecutivi (Ohca) verificatisi nelle province di Lodi, Cremona, Pavia e Mantova come acquistare combivir in italia nei 2 mesi successivi al primo caso documentato di COVID-19 in Lombardia rispetto a quelli verificatisi nella stessa finestra temporale nel 2019., L'incidenza cumulativa di COVID-19 Dal 21 febbraio al 20 aprile 2020 è stata di 956/100 000 abitanti e l'incidenza cumulativa di OHCA è stata di 21/100 000 abitanti, con un aumento del 52% rispetto al 2019 (Figura 2).

È stata trovata una correlazione significativa tra la differenza nell'incidenza cumulativa di OHCA e l'incidenza cumulativa di COVID-19. Pertanto, L'eccesso di OHCA nel 2020 è strettamente correlato alla pandemia di COVID-19., Questi risultati sono importanti per promuovere la comprensione delle visite alle unità di emergenza ridotte e per la pianificazione delle future pandemie, come delineato in un editoriale Di Hanno Tan dell'Academic Medical Center di Amsterdam, nei Paesi Bassi.,16 Figura 2(A) per un periodo di 60 giorni dal 20 febbraio, l'incidenza cumulativa di COVID-19 per 100 000 abitanti in quattro province e in generale del territorio (linea tratteggiata) (parte alta), e l'andamento della differenza di OHCA tra il 2020 e il 2019 per 100 000 abitanti in quattro province e in generale del territorio (linea tratteggiata) (parte inferiore). B) l'incidenza cumulativa della differenza di come acquistare combivir in italia OHCA tra il 2020 e il 2019 per 100 000 abitanti in funzione dell'incidenza cumulativa di COVID-19 per 100 000 abitanti, dal 20 febbraio 2020. I punti sono i valori osservati., La linea rossa è la funzione montata usando polinomi frazionari.

L'area ombreggiata è L'IC al 95% per le stime (da Baldi e, Maria Sechi G, Mare c, Canevari F, Brancaglione A, Primi R, Klersy C, Palo A, Contri e, Ronchi V, Beretta G, Reali F, Parogni P, Facchin F, Rizzi U, Bussi D, Ruggeri S, Visconti lo, Savastano S, per conto dei ricercatori Lombardia CARe. Covid-19 uccide come acquistare combivir in italia a casa. La stretta relazione tra l'epidemia e l'aumento degli arresti cardiaci fuori dall'ospedale. Vedi pagine 3045†" 3054).,Figura 2(A) per un periodo di 60 giorni dal 20 febbraio, l'incidenza cumulativa di COVID-19 come acquistare combivir in italia per 100 000 abitanti in quattro province e in generale del territorio (linea tratteggiata) (parte alta), e l'andamento della differenza di OHCA tra il 2020 e il 2019 per 100 000 abitanti in quattro province e in generale del territorio (linea tratteggiata) (parte inferiore).

B) l'incidenza cumulativa della differenza di OHCA tra il 2020 e il 2019 per 100 000 abitanti in funzione dell'incidenza cumulativa di COVID-19 per 100 000 abitanti, dal 20 febbraio 2020. I punti sono i valori osservati., La linea rossa è la funzione montata usando polinomi frazionari. L'area ombreggiata è L'IC al 95% per le stime (da Baldi come acquistare combivir in italia e, Maria Sechi G, Mare c, Canevari F, Brancaglione A, Primi R, Klersy C, Palo A, Contri e, Ronchi V, Beretta G, Reali F, Parogni P, Facchin F, Rizzi U, Bussi D, Ruggeri S, Visconti lo, Savastano S, per conto dei ricercatori Lombardia CARe. Covid-19 uccide a casa.

La stretta relazione tra l'epidemia e l'aumento degli arresti come acquistare combivir in italia cardiaci fuori dall'ospedale. Vedi pagine 3045†" 3054).,Con uno stato protrombotico dell'endotelio, il tromboembolismo dovrebbe aumentare durante la pandemia di COVID-19.17 questa ipotesi è perseguita in una pista veloce dal titolo â € embolia polmonare in pazienti COVID-19. Una coorte multicentrica francese study’ da Ariel Cohen dal Hopital Saint-Antoine a Parigi, Francia.18 in uno studio osservazionale multicentrico retrospettivo, gli autori hanno incluso pazienti consecutivi ospedalizzati per COVID-19. Tra i 1527 pazienti, il 6,7% dei pazienti ha avuto embolia polmonare confermata mediante tomografia computata angiografia polmonare (CTPA)., Il trasferimento dell'unità di terapia intensiva (ICU) e la ventilazione meccanica erano significativamente più alti nel gruppo di embolia polmonare come acquistare combivir in italia.

In un'analisi univariabile, i tradizionali fattori di rischio tromboembolico venoso e l'estensione della lesione polmonare nella TC toracica non sono stati associati all'embolia polmonare, mentre i pazienti sotto anticoagulazione prima del ricovero o nei quali è stato introdotto durante il ricovero avevano un rischio inferiore di embolia polmonare, con un odds ratio di 0,37., Il genere maschile, l'anticoagulazione profilattica o terapeutica, la proteina C-reattiva e il tempo dall'inizio dei sintomi all'ospedalizzazione sono stati associati all'embolia polmonare. Pertanto, i fattori di rischio per l'embolia polmonare in COVID-19 non includono i tradizionali fattori di rischio tromboembolico, ma piuttosto i risultati clinici e biologici indipendenti al momento del ricovero. In linea con il concetto descritto sopra, l'infiammazione è un importante fattore di come acquistare combivir in italia embolia polmonare nella COVID-19, Come ulteriormente discusso in un editoriale stimolante di Adam Torbicki del centro di formazione medica post-laurea di Otwock, in Polonia.,19l'infiammazione è anche un trigger per la fibrillazione atriale in quanto modifica le proprietà elettriche del miocardio atriale e alla fine favorisce la fibrosi tissutale.20 inoltre, l 'infiammazione può innescare l' espressione del fattore tissutale nell ' endotelio atriale e favorire la formazione di trombi.21 d'altra parte, la vita ferma può ridurre la pulsione simpatica e quindi ridurre la probabilità di fibrillazione atriale di nuova insorgenza.22 nel loro articolo intitolato â€nuova insorgenza fibrillazione atriale. Incidenza, caratteristiche, e gli eventi correlati a seguito di un blocco nazionale COVID-19 di 5.,6 milioni di people’, Anders Holt e colleghi del Copenhagen University Hospital, Herlev e Gentofte a Hellerup, Danimarca risolto questo enigma.23 durante 3 settimane di blocco, i tassi di incidenza settimanali di AF di nuova insorgenza erano 2.3, 1.8 e 1.5 per 1000 persona-anno, mentre durante le settimane corrispondenti in 2019, i tassi di incidenza erano 3.5, 3.4 e 3.6 per 1000 persona-anno.

I rapporti del tasso di incidenza che confrontano le stesse settimane come acquistare combivir in italia sono stati 0,66, 0,53 e 0,41. I pazienti diagnosticati durante il lockdown erano più giovani e avevano punteggi CHA2DS2-VASc inferiori. Durante le prime 3 settimane di isolamento, 7.,L ' 8% dei pazienti ha avuto un ictus ischemico o un decesso entro 7 giorni dalla fibrillazione atriale di nuova insorgenza rispetto al 5,6% durante le settimane equivalenti del 2019, corrispondente ad un odds ratio di 1,41. Pertanto, a come acquistare combivir in italia seguito di un blocco nazionale in Danimarca, la fibrillazione atriale di nuova insorgenza è diminuita del 47%, mentre l'ictus ischemico o la morte entro 7 giorni sono aumentati.

Questi risultati complessi sono messi in contesto in un eccellente editoriale di Carina Blomstrom-Lundqvist del Dipartimento di Scienze Mediche di Uppsala, in Svezia.,24myocardial lesioni dopo chirurgia non cardiaca o MIN è causata da ischemia miocardica a causa di un supply–disallineamento domanda o trombo ed è associato ad un aumentato rischio di mortalità e principali eventi avversi CV o mazza.,25 Nella loro revisione â€ferita del Miocardio dopo non un intervento cardiaco. Diagnosi e management’ Filippo Devereaux e colleghi della McMaster University di Hamilton, Canada notare che i criteri diagnostici per MINUTI includono elevata post-operatorio troponina livelli con nessuna evidenza di una non-ischemica eziologia durante o entro 30 giorni dopo la non-chirurgia cardiaca, e senza queste caratteristiche, come dolore al petto o modifiche dell'ECG.26 pazienti con MIN devono ricevere aspirina e una statina, a meno che non siano controindicati, e un NOAC (anticoagulante orale non antagonista della vitamina K) se non ad alto rischio di sanguinamento., Il cateterismo cardiaco è raccomandato solo per quelli con ischemia ricorrente, insufficienza cardiaca o alto rischio basato su imaging non invasivo. La troponina deve essere misurata per i primi giorni dopo l'intervento chirurgico in pazienti ≥65 anni o con malattia aterosclerotica per evitare di perdere minuti e l'opportunità come acquistare combivir in italia di misure profilattiche secondarie e follow-up.Infine, la questione è completata da vari contributi del Forum di discussione su questo argomento molto attuale. In un contributo intitolato â € dovrebbe fibrillazione atriale essere considerato un fattore di rischio cardiovascolare per una prognosi peggiore nei pazienti COVID-19?.

,’, Fabian Sanchis-Gomar dalla Facoltà di Medicina presso l'Università di Valencia, Spagna discutere la recente pubblicazione €caratteristiche e risultati dei pazienti ricoverati per COVID-19 e malattie cardiache nel Nord Italy’ da Marco Metra e colleghi di Brescia, come acquistare combivir in italia Italia.9,27 Metra et al. Rispondi a turno. In un commento dal titolo â€ACE2 è sul cromosoma X. Potrebbe questo spiegare le differenze di genere COVID-19? come acquistare combivir in italia.

,’ Felix Hernandez presso la Universidad Autonoma de Madrid, Centro de Biologia Molecolare Severo Ochoa, a Madrid, e il suo collega Esther Culebras discutere la recente pubblicazione dal titolo â€Circolazione delle concentrazioni plasmatiche dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 in uomini e donne con insufficienza cardiaca e per gli effetti di renin–angiotensin–aldosterone inhibitors’ da Adriaan Voors e colleghi della University Medical Center di Groningen nei paesi Bassi.3,28 Voors et al. Rispondi in un commento separato.,29in un contributo dal titolo â€Circulating plasma angiotensina-converting enzyme 2 concentrazioni in pazienti con rene disease’, Insa Marie Schmidt e colleghi della Boston University in Massachusetts, USA anche commentare l'articolo di Voors et al.3,30 Voors e colleghi rispondono in un messaggio Separato a questo pezzo.31 Tempo per le ultime parolequesto è il mio ultimo numero @ aGlance nel European Heart Journal nel come acquistare combivir in italia mio ruolo di redattore capo. È stato un piacere e un onore servire sia gli autori che i lettori di questa bella rivista e della Società Europea di Cardiologia per più di un decennio., Il mio obiettivo è sempre stato quello di renderlo più attraente e informativo per i medici e importante e stimolante per gli scienziati di tutto il mondo. Spero che vi sia piaciuto.

Inutile dire come acquistare combivir in italia che questo è stato possibile solo grazie a un incredibile team di redattori, revisori, autori e redazione. Spero che vi piaccia questo ultimo numero sotto la mia guida. È giunto il momento di consegnare L'European Heart Journal al nuovo caporedattore, Filippo Crea di Roma. Sono certo che il Professor Crea farà un ottimo lavoro con il suo nuovo team, mantenendo parte della redazione esperta di Zurigo., Grazie per la presentazione, la revisione per, e la lettura della rivista cuore europeo, e goodbye†" sono sicuro che rimarremo in contatto.Grazie a Amelia Meier-Batschelet per aiuto con la compilazione di questo articolo., References1Anker SD, Maggiordomo, J, Khan MS, Abramo WT, Bauersachs J, Bocchi E, Bozkurt B, Braunwald E, Chopra VK, Cleland JG, Ezekowitz J, Filippatos G, Friede T, Hernandez AF, Lam CSP, Lindenfeld J, McMurray JJV, Mehra M, Metra M, Packer M, Pieske B, Pocock SJ, Ponikowski P, Rosano, GMC, Teerlink JR, come acquistare combivir in italia Tsutsui H, Van Veldhuisen DJ, Verma S, Voors AA, Wittes J, Zannad F, Zhang J, Seferovic P, Cappotti AJS., Condurre studi clinici nell'insufficienza cardiaca durante (e dopo) la pandemia di COVID-19.

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Pillole combivir economiche

None none none none none none none none none none none none none Heads Up-cambiamenti prossimi aprile 2021 ancora una volta, NYS sta cambiando il modo pillole combivir economiche in cui le persone senza Medicare accesso farmaci da prescrizione. Da ottobre 2011, la maggior parte delle persone che non hanno Medicare ottenuto i loro farmaci throug loro Medicaid managed care plan. A quel tempo, questo beneficio di droga è stato "scolpito in" il Medicaid managed care benefit package., Prima di tale data, le persone iscritte a un piano Medicaid managed care hanno ottenuto tutte le loro cure sanitarie attraverso il piano, ma hanno utilizzato la loro regolare scheda Medicaid per accedere a qualsiasi farmaco disponibile sul formulario statale su base "a pillole combivir economiche pagamento per il servizio" senza dover utilizzare una rete di farmacie limitata o rispettare le regole del piano di assistenza gestita. Venendo ad aprile 2021 - nel bilancio NYS emanato ad aprile 2020, il beneficio della farmacia è stato "ritagliato" dai piani di assistenza gestiti da Medicaid "mainstream"., Ciò significa che i membri dei piani di assistenza gestita accederanno ai loro farmaci al di fuori del loro piano, a differenza del resto delle loro cure mediche, a cui si accede dai fornitori in rete.

Come si ottengono i farmaci da prescrizione attraverso i piani di Managed Care No-fino ad aprile 2020 In che modo i piani di MANAGED CARE definiscono il beneficio della farmacia per i consumatori?. Il Medicaid pharmacy pillole combivir economiche benefit include tutti i farmaci da prescrizione approvati dalla FDA, così come alcuni farmaci da banco e forniture mediche. Sotto Medicaid managed care. Piano formulari saranno paragonabili a ma non lo stesso come il formulario Medicaid., Piani di cura gestiti sono tenuti ad avere formulari di droga che sono â € œcomparable” per la tassa Medicaid per formulary servizio.

I formulari del piano non devono includere tutti i farmaci coperti elencati nella tariffa per il pillole combivir economiche servizio formulario, ma devono includere equivalenti generici o terapeutici di tutti i farmaci coperti da Medicaid. Il beneficio della farmacia varierà in base al piano. Ogni piano avrà le proprie politiche di copertura formulario e droga come previa autorizzazione e step therapy. Le reti di farmacie possono anche differire pillole combivir economiche da piano a piano.

Prescrittore prevale si applica in alcune classi di farmaci., Il prescrittore prevale si applica ai farmaci di precrizione medicalmente necessari nelle seguenti classi. Antipsicotici atipici, antidepressivi, anti-retrovirali, anti-rigetto, convulsioni, epilessia, terapie endocrine, emotologiche e immunologiche. I prescrittori dovranno pillole combivir economiche dimostrare un ragionevole giudizio professionale e fornire piani con le informazioni richieste e / o la documentazione clinica. Sito Web di informazioni sui benefici della farmacia -- http://mmcdruginformation.nysdoh.suny.edu / -- questo sito fornisce informazioni molto utili su un piano per piano di base per quanto riguarda le reti di farmacie e formulari di droga., Il Dipartimento della salute prevede di costruire capacità per ricerche interattive che consentano il confronto della copertura tra i piani nel prossimo futuro.

Standardizzato previa autorizzazione (PA) modulo-il Dipartimento della Salute ha lavorato con piani di assistenza gestita, organizzazioni provider e altre agenzie statali per sviluppare un modulo di autorizzazione preventiva standard per il beneficio farmacia in Medicaid managed care. Il modulo sarà pubblicato sul sito Web di informazioni sulla farmacia a pillole combivir economiche luglio di 2013., Mail Order Drugs-Medicaid managed care membri possono ottenere per corrispondenza / specialità farmaci in qualsiasi farmacia rete di vendita al dettaglio, fino a quando quella farmacia rete di vendita al dettaglio si impegna a un prezzo che è paragonabile al prezzo di vendita per corrispondenza/specialità farmacia. I CONSUMATORI POSSONO CAMBIARE PIANO PER ACCEDERE AI FARMACI?. Cambiare i piani è spesso una strategia efficace per i consumatori ammissibili sia per Medicaid che per pillole combivir economiche Medicare (Dual eligibles) che ricevono il loro servizio di farmacia attraverso Medicare Part D, Perché i dual eligibles sono autorizzati a cambiare piano in qualsiasi momento., I consumatori di Medicaid avranno questa opzione solo in circostanze limitate durante il primo anno di iscrizione a managed care.

Gli iscritti a Medicaid managed care possono lasciare e aderire a un altro piano solo entro i primi 90 giorni dall'adesione a un piano sanitario. Dopo i 90 giorni è scaduto, iscritti sono “locked in” al piano per il resto dell'anno. I consumatori possono cambiare i piani durante il periodo pillole combivir economiche â € œlock in” solo per una buona causa. I cambiamenti di beneficio della farmacia non sono considerati una buona causa.

Dopo i primi 12 mesi di iscrizione, gli iscritti a Medicaid managed care possono cambiare piano in qualsiasi momento., Passi che i consumatori possono intraprendere quando un Plam MANAGED CARE nega L'accesso A un farmaco necessario come primo passo, i consumatori dovrebbero cercare di lavorare con i loro fornitori per soddisfare i requisiti del piano di autorizzazione preventiva o step therapy o qualsiasi altro requisito di controllo dell'utilizzo. Se il piano nega ancora l'accesso, i consumatori possono perseguire processi di revisione specifici pillole combivir economiche per managed care e allo stesso tempo perseguire un processo equo. Tutti i piani sono tenuti a mantenere un processo di revisione interna ed esterna per reclami e ricorsi di smentite di servizio. Alcuni piani possono sviluppare procedure speciali per i rifiuti di droga., Le informazioni su queste procedure dovrebbero essere fornite nei manuali dei membri.

A partire dal 1 aprile 2018, Gli iscritti a Medicaid managed care il cui piano nega l'approvazione preventiva di un farmaco da prescrizione o interrompe un farmaco che era stato approvato, riceveranno un avviso iniziale di determinazione avversa dal piano - vedi Model Denial IAD Notice pillole combivir economiche e IAD Notice per ridurre, sospendere o interrompere i servizi L'iscritto deve prima richiedere un appello interno al piano e attendere la decisione del piano. Una decisione avversa è chiamata "determinazione finale avversa" o FAD., Per ridurre, sospendere o interrompere i servizi, vedere avviso FAD Denial model E avviso FAD. L'iscritto ha il diritto di richiedere un equo processo per appellarsi a una moda. L'iscritto può richiedere un'udienza equa prima di ricevere il FAD solo se il piano non pillole combivir economiche riesce a inviare il FAD nel limite di tempo richiesto, che è di 30 giorni di calendario nei ricorsi standard e 72 ore nei ricorsi accelerati.

Il piano può estendere il tempo per decidere sia i ricorsi standard che quelli accelerati fino a 14 giorni se sono necessarie ulteriori informazioni ed è nell'interesse dell'iscritto., AID CONTINUING If se un iscritto richiede un appello piano e poi un fair hearing perché l'accesso a un farmaco è stato ridotto o terminato, l'iscritto ha il diritto di aiuto continua (accesso continuato al farmaco in questione) in attesa del piano di Appello e poi il fair hearing. L'iscritto deve richiedere L'appello piano e poi il Fair Hearing prima della data di efficacia degli avvisi IAD e FAD, che è un tempo molto breve - solo 10 giorni compreso il tempo di spedizione. Scopri di più sui cambiamenti negli appelli Managed Care qui., Anche se questo articolo è incentrato Sull'assistenza a lungo termine gestita,i nuovi requisiti di appello si applicano anche pillole combivir economiche alle cure gestite da Medicaid. Gli iscritti che si trovano nei primi 90 giorni di iscrizione o oltre i primi 12 mesi di iscrizione hanno anche la possibilità di cambiare piano per migliorare l'accesso ai loro farmaci.

I consumatori che hanno problemi con l'accesso ai farmaci da prescrizione dovrebbero sempre presentare un reclamo con il Dipartimento di Stato della Health’s Managed Care Hotline, numero elencato di seguito., Accesso Medicaid farmacia beneficio in Tassa per il servizio MEDICAID per quei destinatari Medicaid che non sono ancora in un programma di assistenza Medicaid gestito, e che non hanno Medicare Parte D, Il programma Medicaid Farmacia copre la maggior parte dei loro pillole combivir economiche farmaci da prescrizione e selezionare farmaci senza prescrizione medica e forniture mediche per la salute della famiglia più iscritti. Alcuni farmaci / categorie di farmaci richiedono ai prescrittori di ottenere l'autorizzazione preventiva., Questi includono farmaci di marca che hanno un'alternativa generica sotto il programma di farmaci generici obbligatori di New York o farmaci prescritti che non sono nella lista dei farmaci preferiti di New York. Il formulario completo di Medicaid può essere cercato sul sito web di eMedNY. Anche a pagamento per il servizio Medicaid, i prescrittori devono ottenere l'autorizzazione preventiva prima di prescrivere pillole combivir economiche farmaci non preferiti se non diversamente indicato.

È richiesta un'autorizzazione preventiva per le prescrizioni originali, non per le ricariche. Un'autorizzazione preventiva è efficace per l'erogazione originale e fino a cinque ricariche di tale prescrizione entro i prossimi sei mesi., Clicca qui per ulteriori informazioni sul processo di autorizzazione preventiva di NY. Il New York State pillole combivir economiche Board of Pharmacy pubblica un elenco annuale dei 150 farmaci più frequentemente prescritti, nelle quantità più comuni. Il Dipartimento di Stato della salute raccoglie informazioni sui prezzi al dettaglio su questi farmaci dalle farmacie che partecipano al programma Medicaid.

Clicca qui per cercare un farmaco specifico dalla lista dei farmaci più frequentemente prescritti e questo sito può anche fornire le posizioni delle farmacie che forniscono questo farmaco così come i loro costi., Clicca qui per visualizzare lo stato di New York Medicaid’S Farmacia fornitore manuale. Chi è possibile chiamare aiuto Community Health Advocates Hotline pillole combivir economiche. 1-888-614-5400 NY State Department of Health's Managed Care Hotline. 1-800-206-8125 (Mon.

- VEN pillole combivir economiche. 8:30 am - 4. 30 pm) NY State Department of Insurance. 1-800-400-8882 NY pillole combivir economiche State Attorney General Health Care Bureau.

1-800-771-7755haitian individui e immigrati provenienti da alcuni altri paesi che hanno fatto Domanda per lo status di protezione temporanea (TPS) possono beneficiare di assicurazione sanitaria pubblica nello Stato di New York., Aggiornamenti 2019 - L'amministrazione Trump ha adottato misure per porre fine allo stato TPS. Due tribunali hanno temporaneamente ingiunto la cessazione del TPS, uno nello Stato di New York nell'aprile 2019 e uno pillole combivir economiche in California nell'ottobre 2018. Il caso della California è stato discusso in una corte d'appello ad agosto 14, 2019, che il LA Times ha riferito che sembrava in grado di sostenere l'azione federale che poneva fine al TPS. Vedi US immigrazione sito web su TPS-generale sito TPS con link allo stato in tutti i paesi, tra cui HAITI.

Vedi anche Pew Research marzo 2019 articolo., I tribunali bloccano le modifiche alla regola della carica pubblica-vedi gli aggiornamenti sulla regola della carica pubblica qui, bloccata dalle pillole combivir economiche ingiunzioni della Corte Federale nell'ottobre 2019. Per saperne di più su questo cambiamento nelle regole di carica pubblica qui. Che cos'è lo stato protetto temporaneo?. TPS è uno status di immigrazione temporanea concesso agli individui ammissibili di un determinato paese designato dal Department of Homeland Security perché gravi condizioni temporanee in quel paese, come conflitti armati o disastri ambientali, impedisce alle persone provenienti da quel paese di tornare in sicurezza., Il 21 gennaio 2010 gli Stati Uniti hanno stabilito che gli individui di Haiti hanno pillole combivir economiche garantito il TPS a causa del devastante terremoto che si è verificato lì il 12 gennaio.

TPS offre ai residenti Haitiani privi di documenti, che vivevano negli Stati Uniti il 12 gennaio 2010, protezione dalla deportazione forzata e consente loro di lavorare legalmente. È importante notare che gli Stati Uniti concedono TPS anche a persone provenienti da altri paesi, inclusi individui provenienti da El Salvador, Honduras, Nicaragua, Somalia e Sudan., TPS e assicurazione sanitaria pubblica candidati TPS residenti a New York sono ammissibili per Medicaid e Family Health Plus fintanto che soddisfano anche i requisiti di reddito per questi programmi. A New pillole combivir economiche York, i candidati per TPS sono considerati immigrati PRUCOL (che risiedono permanentemente sotto il colore della legge) ai fini dell'ammissibilità dell'assistenza medica e quindi soddisfano i requisiti di status di immigrazione per Medicaid, Family Health Plus e il programma di benefici per la pianificazione familiare., Quasi tutti i bambini a New York rimangono ammissibili per Child Health Plus compresi i candidati TPS e bambini che non hanno lo status di immigrazione. Per ulteriori informazioni sull'ammissibilità degli immigrati per l'assicurazione sanitaria pubblica a New York, vedere 08 GIS MA/009 E il grafico allegato.

Dove applicare cosa Portaregli individui che hanno fatto Domanda per TPS dovranno portare diversi documenti per dimostrare la loro idoneità all'assicurazione sanitaria pubblica., Gli individui dovranno portare. 1) Prova di pillole combivir economiche identità. 2) Prova di residenza a New York. 3) Prova di reddito.

4) Prova di domanda di TPS pillole combivir economiche. 5) LA PROVA CHE US Citizenship and Immigration Services (USCIS) ha ricevuto la domanda di TPS. Assistenza alla comunicazione gratuita tutti pillole combivir economiche i candidati per l'assicurazione sanitaria pubblica, compresi i parlanti creoli Haitiani, hanno il diritto di ottenere aiuto in una lingua che possono capire. Tutti gli uffici Medicaid e gli iscritti sono tenuti a offrire servizi di traduzione e interpretazione gratuiti a chiunque non possa comunicare efficacemente in inglese., Un lavoratore bilingue o un interprete, di persona o per telefono, deve essere fornito in tutte le interazioni con l'ufficio.

Documenti importanti, come le applicazioni Medicaid, dovrebbero essere tradotti oralmente o per iscritto. I servizi di interprete devono essere offerti gratuitamente e pillole combivir economiche i candidati che richiedono servizi di interprete non devono essere costretti ad aspettare irragionevolmente più a lungo dei candidati di lingua inglese. Un richiedente non deve mai essere chiesto di portare il proprio interprete., Risorse correlate su TPS e Assicurazione Sanitaria Pubblica o la New York Immigration Coalition (NYIC) ha compilato un elenco di Agenzie, studi legali e scuole di legge che rispondono alla tragedia di Haiti e alla designazione di Haiti per lo Status temporaneo protetto. Una copia della lista è pubblicata sul sito Web di NYIC’s all'indirizzo http://www.thenyic.org.

O sito web USCIS pillole combivir economiche TPS con link allo stato in tutti i paesi, tra cui HAITI., o per informazioni sull'ammissibilità per i programmi di assicurazione sanitaria pubblica chiamare il Legal Aid Societyâ € ™S benefici Hotline 1-888-663-6880 martedì, mercoledì e giovedì. 9. 30 am-12. 30 pm per L'immigrazione aiuto pillole combivir economiche.

Contattare lo stato di New York New Americans Hotline per un rinvio a un'organizzazione per consigliarvi. 212-419-3737 lunedì-venerdì, dalle 9. 00 alle 20. 00 Sabato-Domenica, dalle 9.

00 alle 17. 00, O chiamare il numero verde nello Stato di New York al 1-800-566-7636 si prega di consultare queste schede e siti web delle organizzazioni nazionali per ulteriori informazioni sulle nuove regole di carica pubblica. Fogli informativi stampabili per la distribuzione questo articolo è stato co-autore dal New York Immigration Coalition, Empire Justice Center e la Health Law Unit della Legal Aid Society. 1/29/10, aggiornato 3/1/10, aggiornato 8/15/19 da NY Legal Assistance Group.

None none none none none none none none none none none none none Heads Up-cambiamenti prossimi aprile 2021 ancora una volta, NYS sta cambiando il modo he said in cui le persone senza come acquistare combivir in italia Medicare accesso farmaci da prescrizione. Da ottobre 2011, la maggior parte delle persone che non hanno Medicare ottenuto i loro farmaci throug loro Medicaid managed care plan. A quel tempo, questo beneficio di droga è stato "scolpito in" il Medicaid managed care benefit package., Prima di tale data, le persone iscritte a un piano Medicaid managed care hanno ottenuto tutte le loro cure sanitarie attraverso il piano, ma hanno utilizzato la loro regolare scheda Medicaid per accedere a qualsiasi farmaco disponibile sul formulario statale su base "a pagamento per il servizio" senza dover utilizzare una come acquistare combivir in italia rete di farmacie limitata o rispettare le regole del piano di assistenza gestita. Venendo ad aprile 2021 - nel bilancio NYS emanato ad aprile 2020, il beneficio della farmacia è stato "ritagliato" dai piani di assistenza gestiti da Medicaid "mainstream"., Ciò significa che i membri dei piani di assistenza gestita accederanno ai loro farmaci al di fuori del loro piano, a differenza del resto delle loro cure mediche, a cui si accede dai fornitori in rete.

Come si ottengono i farmaci da prescrizione attraverso i piani di Managed Care No-fino ad aprile 2020 In che modo i piani di MANAGED CARE definiscono il beneficio della farmacia per i consumatori?. Il Medicaid pharmacy benefit include tutti i farmaci da prescrizione approvati dalla FDA, così come alcuni farmaci da banco come acquistare combivir in italia e forniture mediche. Sotto Medicaid managed care. Piano formulari saranno paragonabili a ma non lo stesso come il formulario Medicaid., Piani di cura gestiti sono tenuti ad avere formulari di droga che sono â € œcomparable” per la tassa Medicaid per formulary servizio.

I formulari del piano non devono includere tutti i farmaci coperti elencati nella tariffa per come acquistare combivir in italia il servizio formulario, ma devono includere equivalenti generici o terapeutici di tutti i farmaci coperti da Medicaid. Il beneficio della farmacia varierà in base al piano. Ogni piano avrà le proprie politiche di copertura formulario e droga come previa autorizzazione e step therapy. Le reti di farmacie possono anche differire da piano a piano come acquistare combivir in italia.

Prescrittore prevale si applica in alcune classi di farmaci., Il prescrittore prevale si applica ai farmaci di precrizione medicalmente necessari nelle seguenti classi. Antipsicotici atipici, antidepressivi, anti-retrovirali, anti-rigetto, convulsioni, epilessia, terapie endocrine, emotologiche e immunologiche. I prescrittori dovranno dimostrare un ragionevole giudizio professionale e come acquistare combivir in italia fornire piani con le informazioni richieste e / o la documentazione clinica. Sito Web di informazioni sui benefici della farmacia -- http://mmcdruginformation.nysdoh.suny.edu / -- questo sito fornisce informazioni molto utili su un piano per piano di base per quanto riguarda le reti di farmacie e formulari di droga., Il Dipartimento della salute prevede di costruire capacità per ricerche interattive che consentano il confronto della copertura tra i piani nel prossimo futuro.

Standardizzato previa autorizzazione (PA) modulo-il Dipartimento della Salute ha lavorato con piani di assistenza gestita, organizzazioni provider e altre agenzie statali per sviluppare un modulo di autorizzazione preventiva standard per il beneficio farmacia in Medicaid managed care. Il modulo sarà pubblicato sul sito come acquistare combivir in italia Web di informazioni sulla farmacia a luglio di 2013., Mail Order Drugs-Medicaid managed care membri possono ottenere per corrispondenza / specialità farmaci in qualsiasi farmacia rete di vendita al dettaglio, fino a quando quella farmacia rete di vendita al dettaglio si impegna a un prezzo che è paragonabile al prezzo di vendita per corrispondenza/specialità farmacia. I CONSUMATORI POSSONO CAMBIARE PIANO PER ACCEDERE AI FARMACI?. Cambiare i piani è spesso una strategia efficace per i consumatori ammissibili sia per Medicaid che per Medicare (Dual eligibles) che come acquistare combivir in italia ricevono il loro servizio di farmacia attraverso Medicare Part D, Perché i dual eligibles sono autorizzati a cambiare piano in qualsiasi momento., I consumatori di Medicaid avranno questa opzione solo in circostanze limitate durante il primo anno di iscrizione a managed care.

Gli iscritti a Medicaid managed care possono lasciare e aderire a un altro piano solo entro i primi 90 giorni dall'adesione a un piano sanitario. Dopo i 90 giorni è scaduto, iscritti sono “locked in” al piano per il resto dell'anno. I consumatori possono cambiare i piani durante come acquistare combivir in italia il periodo â € œlock in” solo per una buona causa. I cambiamenti di beneficio della farmacia non sono considerati una buona causa.

Dopo i primi 12 mesi di iscrizione, gli iscritti a Medicaid managed care possono cambiare piano in qualsiasi momento., Passi che i consumatori possono intraprendere quando un Plam MANAGED CARE nega L'accesso A un farmaco necessario come primo passo, i consumatori dovrebbero cercare di lavorare con i loro fornitori per soddisfare i requisiti del piano di autorizzazione preventiva o step therapy o qualsiasi altro requisito di controllo dell'utilizzo. Se il piano nega ancora l'accesso, i come acquistare combivir in italia consumatori possono perseguire processi di revisione specifici per managed care e allo stesso tempo perseguire un processo equo. Tutti i piani sono tenuti a mantenere un processo di revisione interna ed esterna per reclami e ricorsi di smentite di servizio. Alcuni piani possono sviluppare procedure speciali per i rifiuti di droga., Le informazioni su queste procedure dovrebbero essere fornite nei manuali dei membri.

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Il piano può estendere il tempo per decidere sia i ricorsi standard che quelli accelerati fino a 14 giorni se sono necessarie ulteriori informazioni ed è nell'interesse dell'iscritto., AID CONTINUING If se un iscritto richiede un appello piano e poi un fair hearing perché l'accesso a un farmaco è stato ridotto o terminato, l'iscritto ha il diritto di aiuto continua (accesso continuato al farmaco in questione) in attesa del piano di Appello e poi il fair hearing. L'iscritto deve richiedere L'appello piano e poi il Fair Hearing prima della data di efficacia degli avvisi IAD e FAD, che è un tempo molto breve - solo 10 giorni compreso il tempo di spedizione. Scopri di più sui cambiamenti negli appelli Managed come acquistare combivir in italia Care qui., Anche se questo articolo è incentrato Sull'assistenza a lungo termine gestita,i nuovi requisiti di appello si applicano anche alle cure gestite da Medicaid. Gli iscritti che si trovano nei primi 90 giorni di iscrizione o oltre i primi 12 mesi di iscrizione hanno anche la possibilità di cambiare piano per migliorare l'accesso ai loro farmaci.

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È richiesta un'autorizzazione preventiva per le prescrizioni originali, non per le ricariche. Un'autorizzazione preventiva è efficace per l'erogazione originale e fino a cinque ricariche di tale prescrizione entro i prossimi sei mesi., Clicca qui per ulteriori informazioni sul processo di autorizzazione preventiva di NY. Il New come acquistare combivir in italia York State Board of Pharmacy pubblica un elenco annuale dei 150 farmaci più frequentemente prescritti, nelle quantità più comuni. Il Dipartimento di Stato della salute raccoglie informazioni sui prezzi al dettaglio su questi farmaci dalle farmacie che partecipano al programma Medicaid.

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Vedi anche Pew Research marzo 2019 articolo., I tribunali bloccano le come acquistare combivir in italia modifiche alla regola della carica pubblica-vedi gli aggiornamenti sulla regola della carica pubblica qui, bloccata dalle ingiunzioni della Corte Federale nell'ottobre 2019. Per saperne di più su questo cambiamento nelle regole di carica pubblica qui. Che cos'è lo stato protetto temporaneo?. TPS è uno status di immigrazione temporanea concesso agli individui ammissibili di un determinato paese designato dal Department of Homeland Security perché gravi condizioni temporanee in quel paese, come conflitti armati o disastri ambientali, impedisce alle persone provenienti da quel paese di tornare in sicurezza., Il 21 gennaio 2010 gli Stati Uniti hanno stabilito che gli individui di come acquistare combivir in italia Haiti hanno garantito il TPS a causa del devastante terremoto che si è verificato lì il 12 gennaio.

TPS offre ai residenti Haitiani privi di documenti, che vivevano negli Stati Uniti il 12 gennaio 2010, protezione dalla deportazione forzata e consente loro di lavorare legalmente. È importante notare che gli Stati Uniti concedono TPS anche a persone provenienti da altri paesi, inclusi individui provenienti da El Salvador, Honduras, Nicaragua, Somalia e Sudan., TPS e assicurazione sanitaria pubblica candidati TPS residenti a New York sono ammissibili per Medicaid e Family Health Plus fintanto che soddisfano anche i requisiti di reddito per questi programmi. A New York, i candidati per TPS sono considerati immigrati PRUCOL (che risiedono permanentemente sotto il colore come acquistare combivir in italia della legge) ai fini dell'ammissibilità dell'assistenza medica e quindi soddisfano i requisiti di status di immigrazione per Medicaid, Family Health Plus e il programma di benefici per la pianificazione familiare., Quasi tutti i bambini a New York rimangono ammissibili per Child Health Plus compresi i candidati TPS e bambini che non hanno lo status di immigrazione. Per ulteriori informazioni sull'ammissibilità degli immigrati per l'assicurazione sanitaria pubblica a New York, vedere 08 GIS MA/009 E il grafico allegato.

Dove applicare cosa Portaregli individui che hanno fatto Domanda per TPS dovranno portare diversi documenti per dimostrare la loro idoneità all'assicurazione sanitaria pubblica., Gli individui dovranno portare. 1) Prova come acquistare combivir in italia di identità. 2) Prova di residenza a New York. 3) Prova di reddito.

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Documenti importanti, come le applicazioni Medicaid, dovrebbero essere tradotti oralmente o per iscritto. I servizi di interprete devono essere offerti gratuitamente e i candidati che richiedono servizi di interprete non devono essere costretti ad aspettare irragionevolmente più a lungo dei candidati di come acquistare combivir in italia lingua inglese. Un richiedente non deve mai essere chiesto di portare il proprio interprete., Risorse correlate su TPS e Assicurazione Sanitaria Pubblica o la New York Immigration Coalition (NYIC) ha compilato un elenco di Agenzie, studi legali e scuole di legge che rispondono alla tragedia di Haiti e alla designazione di Haiti per lo Status temporaneo protetto. Una copia della lista è pubblicata sul sito Web di NYIC’s all'indirizzo http://www.thenyic.org.

O sito web USCIS TPS con link allo stato in tutti i paesi, tra cui HAITI., o per informazioni sull'ammissibilità per i programmi di assicurazione sanitaria pubblica chiamare il Legal Aid come acquistare combivir in italia Societyâ € ™S benefici Hotline 1-888-663-6880 martedì, mercoledì e giovedì. 9. 30 am-12. 30 pm per L'immigrazione come acquistare combivir in italia aiuto.

Contattare lo stato di New York New Americans Hotline per un rinvio a un'organizzazione per consigliarvi. 212-419-3737 lunedì-venerdì, dalle 9. 00 alle 20 come acquistare combivir in italia. 00 Sabato-Domenica, dalle 9.

00 alle 17. 00, O chiamare il numero come acquistare combivir in italia verde nello Stato di New York al 1-800-566-7636 si prega di consultare queste schede e siti web delle organizzazioni nazionali per ulteriori informazioni sulle nuove regole di carica pubblica. Fogli informativi stampabili per la distribuzione questo articolo è stato co-autore dal New York Immigration Coalition, Empire Justice Center e la Health Law Unit della Legal Aid Society. 1/29/10, aggiornato 3/1/10, aggiornato 8/15/19 da NY Legal Assistance Group.