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None none COLUMBUS, OH – Il Dipartimento del lavoro degli Stati Uniti acquista starlix con ricetta ’s salario e ora Divisione (WHD) e la sua sicurezza sul lavoro e la salute Administration (OSHA) presenterà un webinar per Ohio area datori di lavoro e professionisti delle Risorse umane sui requisiti di congedo retribuito del primo coronavirus Response Act famiglie (FFCRA) e guida alla sicurezza per il ritorno al lavoro e il mantenimento di un ambiente,Whd e OSHA rappresentanti forniranno una panoramica del Federale pagato congedo per malattia e ampliato famiglia e requisiti di congedo medico, e le informazioni sulla sicurezza sul lavoro e la conformità alla salute con l'accento sulla OSHAâ € ™s risposta coronavirus. L'evento includerà anche il tempo per domande e risposte. Cosa. Famiglie primo Coronavirus Response Act ferie retribuite, sicurezza sul lavoro e salute webinar quando.

Clicca qui per registrarti e partecipare all'evento. La FFCRA aiuta gli Stati Uniti., combattere e sconfiggere gli effetti sul posto di lavoro del coronavirus dando crediti d'imposta alle imprese americane con meno di 500 dipendenti per rimborsare i costi di fornitura di dipendenti con ferie retribuite previste per motivi legati al coronavirus. Si prega di visitare WHD’s  € œQuick vantaggi Tips” per informazioni su quanto i lavoratori congedo possono beneficiare di utilizzare, e gli importi datori di lavoro devono pagare., La legge consente ai datori di lavoro di fornire ferie retribuite rimborsate da crediti d'imposta, garantendo allo stesso tempo che i lavoratori non siano costretti a scegliere tra le loro buste paga e le misure di salute pubblica necessarie per combattere il virus. Per ulteriori informazioni sul coronavirus, visitare i centri per il controllo e la prevenzione delle malattie., WHD fornisce ulteriori informazioni sui problemi comuni dei datori di lavoro e lavoratori devono affrontare quando si risponde al coronavirus e i suoi effetti sui salari e ore di lavoro sotto il Fair Labor Standards Act e sul lavoro protetto da lasciare sotto la Famiglia e Medical Leave Act https://www.dol.gov/agencies/whd/pandemic.

Per ulteriori informazioni circa le leggi applicate da WHD, chiamata 866-4US-SALARIO, o visitare www.dol.gov/agencies/whd. WHD’s la missione di promuovere e garantire la conformità agli standard di lavoro, per proteggere e migliorare il benessere del nation’s della forza lavoro., WHD impone il salario minimo federale, la retribuzione degli straordinari, la tenuta dei registri e i requisiti di lavoro minorile del Fair Labor Standards Act. WHD applica anche il Migrant and Seasonal Agricultural Worker Protection Act, il Employee Polygraph Protection Act, il Family and Medical Leave Act, le disposizioni di pignoramento dei salari del Consumer Credit Protection Act e una serie di standard di lavoro e protezioni dei lavoratori come previsto in diversi statuti relativi all'immigrazione., Inoltre, WHD amministra e fa rispettare i requisiti salariali prevalenti del Davis Bacon Act e del Service Contract Act e di altri statuti applicabili ai contratti federali per la costruzione e la fornitura di beni e servizi. Ai sensi della Legge sulla sicurezza e la salute sul lavoro del 1970, i datori di lavoro sono responsabili della fornitura di luoghi di lavoro sicuri e salutari per i loro dipendenti.

OSHAâ € ™S ruolo è quello di contribuire a garantire queste condizioni per gli uomini e le donne che lavorano America’s impostando e far rispettare gli standard, e fornendo formazione, istruzione e assistenza. Per ulteriori informazioni, visitare https://www.,osha.gov. La missione del Dipartimento del lavoro è quella di promuovere, promuovere e sviluppare il benessere dei salariati, dei cercatori di lavoro e dei pensionati degli Stati Uniti. Migliorare le condizioni di lavoro.

Avanzare opportunità di lavoro redditizio. E assicurare benefici e diritti legati al lavoro. Il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti per migliorare la tua esperienza di navigazione.,, Apollo Renal CENTER LLC, e Americare Renal Center LLC – pagherà $110.819 in salari indietro a 34 dipendenti per aver violato gli straordinari e recordkeeping disposizioni del Fair Labor Standards Act (FLSA).L'indagine WHD ha determinato Olympus Healthcare Inc., Apollo Renal Center LLC e Americare Renal Center LLC  € "tutti di proprietà e gestito da Federico Dumenigo â€" erroneamente classificato alcuni dipendenti come appaltatori indipendenti, e pagato loro una tassa piatta per paziente visto indipendentemente dal numero di ore hanno lavorato., Questa pratica ha portato ad una violazione FLSA quando i dipendenti hanno lavorato più di 40 ore in una settimana lavorativa, ma il datore di lavoro non è riuscito a pagare loro gli straordinari. Il employerâ € ™s fallimento di tenere un registro del numero di ore dipendenti hanno lavorato anche provocato una violazione recordkeeping.

â € œEmployees devono essere pagati tutti i salari che hanno legalmente guadagnato, â €  detto salario e ora Divisione District Director Tony Pham, a Miami, Florida. I nostri prodotti, Dipartimento del lavoro si impegna a educare i datori di lavoro e migliorare il rispetto delle leggi federali sul lavoro per proteggere i lavoratori americani e livellare il campo di gioco per i datori di lavoro rispettosi della legge. Altri datori di lavoro dovrebbero utilizzare la risoluzione di questo caso come un'opportunità per rivedere le proprie pratiche retributive per evitare violazioni come quelle riscontrate in questo caso.” Il Dipartimento offre numerose risorse per garantire i datori di lavoro hanno gli strumenti di cui hanno bisogno per capire le loro responsabilità e di rispettare la legge federale, come ad esempio i video online e le chiamate riservate agli uffici WHD locali., Per ulteriori informazioni sulla FLSA e altre leggi applicate dalla Divisione salari e ore, contattare il numero verde al numero 866-4US-WAGE (487-9243). I datori di lavoro che scoprono straordinari o violazioni del salario minimo possono auto-segnalare e risolvere tali violazioni senza contenzioso attraverso il programma a pagamento.

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Come citare starlix 120 questo articolo. Singh o P. Conseguenze del starlix 120 suicidio Celebrità – copertura mediatica e il ruolo degli psichiatri. Indian J Psychiatry 2020. 62:337-8il suicidio religioso è uno degli starlix 120 eventi altamente pubblicizzati nel nostro paese.

Indiani ottenuto un assaggio di questo a seguito di uno sfortunato incidente in cui un popolare attore cinematografico Hindi è morto di suicidio., Come previsto, i media sono andati in delirio mentre giornali, canali di notizie e social media erano pieni di storie che fornivano dettagli minuti dell'atto suicida. Alcuni addirittura spingevano fino a evidenziare il colore del panno usato nel suicidio e mostravano il corpo senza vita dell'attore. Tutti i tipi di dettagli personali sono stati dissotterrati e speculazioni e ipotesi sono diventate all'ordine starlix 120 del giorno nei giorni successivi., Nel processo, reputazioni di molte persone associate con l " attore sono stati infangati e loro dettagli privati e personali sono stati liberamente e palesemente trasmessi e discussi su elettronica, stampa, e social media. Comprendiamo che le case dei media hanno il loro bisogno e dovere di segnalare e sensazionalizzare le notizie per aumentare la loro visibilità (aka TRP), ma tale segnalazione ha enormi impatti sulla salute mentale della popolazione vulnerabile.L'impatto di questo è stato presto realizzato quando molti incidenti di suicidio imitatore sono stati segnalati da tutto il paese entro pochi giorni dall'incidente., Gli psichiatri iniziarono improvvisamente a ricevere chiamate di soccorso dai loro pazienti disperati con una maggiore ideazione suicidaria. Questo è diventato una delle principali aree di preoccupazione per la comunità di starlix 120 psichiatria.La società psichiatrica Indiana ha costantemente cercato di impegnarsi con i media per promuovere la segnalazione etica del suicidio.

La sezione 24 (1) del Mental Health Care Act, 2017, vieta la pubblicazione di fotografie di malati mentali senza il suo consenso.,[1] Il Consiglio stampa Dell'India ha adottato le linee guida del rapporto Dell'Organizzazione Mondiale della Sanità sulla prevenzione del suicidio. Una risorsa per i professionisti dei media, che è uscito con un avviso da seguire dai media nella segnalazione di casi di suicidio. Include punti che vietano loro di mettere storie in posizioni di rilievo e ripeterle indebitamente, descrivendo esplicitamente il metodo utilizzato, fornendo dettagli sul sito/posizione, utilizzando titoli sensazionali o utilizzando fotografie e filmati dell'incidente.,[2] sfortunatamente, l'advisory sembra avere scarso effetto in starlix 120 seguito ai suicidi delle celebrità. Canali erano pieni di speculazioni sulla condizione mentale della persona e la malattia e anche le sue relazioni e le finanze. Molti racconti fittizi dei suoi sintomi e starlix 120 malattie sono stati propagandati, il che non è solo contro l'etica, ma è anche contrario a MHCA, 2017.[1]è andato nella misura in cui il nome del suo psichiatra è stato menzionato e le citazioni sono state attribuite a lui senza prendere alcun conto da lui., L'Indian Psychiatric Society ha scritto al Press Council of India sottolineando questa preoccupazione e chiedendo misure per garantire l'etica nella segnalazione del suicidio.Mentre c'è bisogno di impegnarsi con i media per renderli consapevoli del grave impatto della segnalazione di suicidio negativo sulla vita di molte persone vulnerabili, c'è anche un bisogno più urgente di formazione degli psichiatri per quanto riguarda il modo corretto di interazione con i media.

Questo è stato ampiamente messo in evidenza in seguito a questo incidente., Molti psichiatri e professionisti della salute mentale sono stati chiamati dalle case dei media per commentare l'episodio. Molti psichiatri sono stati citati, o â € œmisquoted, †œquoted o “quoted fuori dal contesto, †commentando la vita di una persona che non avevano mai esaminato e non aveva “professional autority” per farlo. C "erano anche storie con byline di uno psichiatra in cui il contenuto fornito non era solo non scientifico, ma anche ben oltre l" esperienza di uno psichiatra., Questi tipi di punti di vista perpetuano lo stigma, i miti e il “misleading concepts” starlix 120 sulla psichiatria e sono dannosi per l'immagine della psichiatria oltre a fare danni e ingiustizie ai nostri pazienti. Quindi, la necessità di formulare una linea guida per l'interazione degli psichiatri con i media è imperative.In il famigerato Episodio Goldwater, 12.356 psichiatri è stato chiesto di esprimere parere circa l'idoneità di Barry Goldwater per la candidatura presidenziale. Su 2417 intervistati, 1189 psichiatri lo hanno riferito di essere mentalmente inadatto mentre nessuno lo aveva effettivamente esaminato.,[3] Questo ha portato alla formulazione della “The Goldwater Rule” da parte della American Psychiatric Association nel 1973,[4] ma abbiamo assistito allo stesso fenomeno al momento della candidatura presidenziale di Donald Trump.Gli psichiatri dovrebbero essere incoraggiati a interagire con i media per fornire informazioni scientifiche sulle malattie mentali e la riduzione dello stigma, ma “statements al media” può essere un'Arma a doppio taglio, e dovremmo conoscere le regole di impegni starlix 120 e confini delle interazioni.

I metodi e i principi di interazione con i media dovrebbero far parte del nostro curriculum formativo., Molte società professionali hanno linee guida e libri di risorse per interagire con i media, e gli psichiatri dovrebbero familiarizzare con questi documenti. È probabile che le linee guida del Consiglio stampa spingano i giornalisti a cercare psichiatri per la loro opinione di esperti. È utile per loro avere un modello pronto con tassi di suicidio, sottolineando la multicausalità del suicidio, il ruolo dei disturbi mentali e l'aiuto disponibile.,[5] starlix 120 è giunto il momento che L'Indian Psychiatric Society formulasse le proprie linee guida che stabiliscono gli ampi principi e confini che governano l'interazione degli psichiatri indiani con i media.,oad principi:dovrebbe essere chiaro che nessuna dichiarazione va “off il record” come la persona media è più probabile che la registrazione dell'intervista, e dobbiamo anche registrare qualsiasi conversazione dal nostro endIt dovrebbe essere chiarito in cui la capacità di commenti sono stati fatti – professionali, personali, o come rappresentante di un'organizationOne non dovrebbe commentare qualsiasi persona che non ha examinedPsychiatrists dovrebbero prendere qualsiasi occasione per educare il pubblico circa la salute mentale issuesThe commenti devono essere giustificati e limitata dai limiti delle conoscenze scientifiche al momento disponibili., Riferimenti indirizzo della corrispondenza. Dr. O P SinghAA 304, Ashabari Apartments, starlix 120 O/31, Baishnabghata, Patuli Township, Kolkata - 700 094, West Bengal Indiafonte di supporto.

Nessuno, conflitto di interessi. NoneDOI. 10.4103 / psichiatria.IndianJPsychiatry_816_20Abstract terapia elettroconvulsiva (ECT) è una modalità efficace di trattamento per una varietà di disturbi psichiatrici. Tuttavia, è sempre stato accusato di essere una modalità di trattamento coercitiva, non etica e pericolosa. La pericolosità di ECT è stata attribuita principalmente alla sua capacità dichiarata di causare danni cerebrali., Questa recensione narrativa mira a fornire un aggiornamento delle prove per quanto riguarda se la pratica di ECT è associata a danni al cervello.

Una definizione accettata di danno cerebrale rimane sfuggente. Ci sono anche problemi etici e tecnici nella progettazione di studi che guardano specificamente a questa domanda. Pertanto, anche se esistono nuovi strumenti tecnologici e innovazioni, qualsiasi revisione che tenti di rispondere a questa domanda dovrebbe ricorrere a metodi indiretti., Questi includono neuroimaging strutturale, funzionale e metabolico. Studi di marcatori biochimici del fluido corporeo. E Studi di follow-up sul deterioramento cognitivo e sull'incidenza della demenza nelle persone che hanno ricevuto ECT tra gli altri.

La revisione della letteratura e delle prove attuali suggerisce che L'ECT ha un impatto dimostrabile sulla struttura e sulla funzione del cervello. Tuttavia, al momento non vi è alcuna prova che suggerisca che L'ECT causi danni cerebrali.Parole chiave. Effetto negativo, danni cerebrali, terapia elettroconvulsivacome citare questo articolo. Jolly AJ, Singh SM., La terapia elettroconvulsiva causa danni cerebrali. Un aggiornamento.

Indian J Psychiatry 2020. 62. 339-53 Introduzione La terapia elettroconvulsiva (ECT) come modalità di trattamento per i disturbi psichiatrici esiste almeno dal 1938.[1] ECT è una modalità efficace di trattamento per vari disturbi psichiatrici. Tuttavia, fin dall'inizio, la pratica DELL'ECT ha anche affrontato la resistenza di vari gruppi che affermano che è coercitiva e dannosa.,[2] mentre gli aspetti etici della pratica DELL'ECT sono stati trattati altrove, la questione della nocività o del danno cerebrale conseguente al passaggio della corrente elettrica deve essere riesaminata alla luce dei progressi tecnologici e delle nuove conoscenze.[3] La questione se L'ECT causi danni cerebrali è stata esaminata in modo olistico da Devanand et al. A metà degli anni 1990.,[4], [5] gli autori avevano tentato di rispondere a questa domanda rivedendo l'effetto di ECT sul cervello in varie aree – effetti collaterali cognitivi, studi neuroimaging strutturale, studi neuropatologici di pazienti che avevano ricevuto ECT, studi autoptici di pazienti epilettici, e infine studi ECS animali.

Gli autori avevano concluso che ECT non produce danni cerebrali.Questa recensione narrativa mira ad aggiornare le prove per quanto riguarda se ECT provoca danni cerebrali rivedendo la letteratura pertinente dal 1994 ad oggi., Inquadrare la domanda L'Oxford Dictionary definisce il danno come danno fisico che compromette il valore, l'utilità o la normale funzione di qualcosa.[6] tra i dizionari medici, il dizionario Peter Collins definisce il danno come danno fatto alle cose (sostantivo) o danneggiare qualcosa (verbo).[7] il danno cerebrale è definito dal British Medical Association Medical Dictionary come degenerazione o morte di cellule nervose e tratti all'interno del cervello che possono essere localizzati in una particolare area del cervello o diffusi.,[8] andando da una tale definizione, il danno cerebrale nel contesto di ECT dovrebbe riferirsi alla morte o alla degenerazione del tessuto cerebrale, che si traduce nella compromissione del funzionamento del cervello. L'importanza di definire con precisione il danno cerebrale diventerà evidente successivamente in questa recensione.Ora ci sono molti altri strumenti disponibili per studiare la struttura e la funzione del cervello in salute e malattia. Tuttavia, ci sono ovvi problemi etici nella progettazione di studi sull'uomo progettati per rispondere a questa specifica domanda., Pertanto, si deve necessariamente ricorrere a prove indirette disponibili attraverso studi che sono stati progettati per rispondere ad altre domande di ricerca. Questi studi hanno impiegato i seguenti metodi. Studi di neuroimaging Strutturalestudi di neuroimaging funzionalestudi di neuroimaging metabolicostudi di marker biochimici fluidi corporei studi di compromissione cognitiva.,Mentre i primi studi tendevano a concentrarsi maggiormente sullo stabilire la sicurezza DELL'ECT e scoprire se L'ECT causa danni cerebrali microscopici grossolani, gli studi successivi, soprattutto dopo l'avvento delle tecniche avanzate di neuroimaging, si sono concentrati maggiormente su una comprensione meccanicistica DELL'ECT., Quindi, l'obiettivo principale dei successivi studi di neuroimaging è stato quello di cercare cambiamenti strutturali e funzionali del cervello che potrebbero spiegare come agisce L'ECT piuttosto che la prova di un danno strutturale lordo di per sé.

Tuttavia, messi insieme, tutti questi studi ci consentirebbero di rispondere alla nostra domanda titolare con una certa soddisfazione. [Tabella 1] e [Tabella 2] forniscono una panoramica della base di prove in questo settore. Studi di Neuroimaging strutturale e funzionale Devanand et al. Esaminato 16 studi di neuroimaging strutturale sull'effetto DELL'ECT sul cervello.,[4] di questi, due erano studi di pneumoencefalografia, nove erano studi di tomografia computerizzata (CT) e cinque erano studi di risonanza magnetica (MRI). Tuttavia, la maggior parte di questi studi è stata retrospettiva nel design, con neuroimaging eseguito in pazienti che avevano ricevuto ECT in passato.

In assenza di neuroimaging basale, sarebbe molto difficile attribuire eventuali cambiamenti strutturali del cervello a ECT. Inoltre, la pneumoencefalografia, la TAC e persino la prima risonanza magnetica da 0,3 T hanno fornito immagini con una risoluzione spaziale molto più bassa di quella disponibile oggi., Gli autori hanno concluso che non vi erano prove che dimostrassero che L'ECT causasse danni strutturali al cervello.[4] da allora, almeno altri venti studi di neuroimaging strutturale basati sulla risonanza magnetica hanno studiato l'effetto DELL'ECT sul cervello. I primi studi MRI nei primi anni 1990 si sono concentrati sulla rilevazione di danni strutturali seguenti ECT. Tutti questi studi erano prospettici nella progettazione, con la prima scansione MRI eseguita al basale e una seconda scansione MRI eseguita dopo ECT.,[9],[11],[12],[13],[41] mentre la maggior parte degli Studi imaged il paziente una volta intorno 24 h dopo la ricezione del ECT, alcuni studi hanno eseguito il neuroimaging multiplo del ECT della posta nel primo 24 h dopo ECT per meglio catturare i cambiamenti acuti. Un singolo studio di Coffey et al.

Seguito i pazienti per una durata di 6 mesi e ripetuto neuroimaging di nuovo a 6 mesi al fine di catturare eventuali cambiamenti a lungo termine dopo ECT.,[10] la conclusione più importante emersa da questa prima serie di studi era che non vi erano prove di atrofia corticale, cambiamento delle dimensioni del ventricolo o aumento delle iperintensioni della sostanza bianca.[4] la prossima importante conclusione è stata che ci sembrava essere un aumento del tempo di rilassamento T1 e T2 immediatamente dopo ECT, che è tornato alla normalità entro 24 h. Questo ha sostenuto la teoria che immediatamente dopo ECT, sembra che ci sia una rottura temporanea della barriera cerebrale blood–, che porta a afflusso di acqua nel tessuto cerebrale.,[11] l'ultima osservazione significativa di Coffey et al. Nel 1991 era che non c'erano cambiamenti temporali significativi nei volumi totali dei lobi frontali, lobi temporali, o amigdalaâ € " complesso ippocampale.[10] Questo era, tuttavia, qualcosa che sarebbe stato successivamente confutato da studi MRI ad alta risoluzione. Tuttavia, una conclusione inevitabile di questi primi studi è stata che non vi era alcuna prova di eventuali cambiamenti strutturali grossolani del cervello dopo la somministrazione di ECT. Molto più tardi nel 2007, Szabo et al., usato risonanza magnetica ponderata per la diffusione ai pazienti di immagine nel periodo post ECT immediato e non è riuscito a osservare eventuali cambiamenti evidenti del tessuto cerebrale seguenti ECT.[17] il prossimo importante passo avanti è venuto in 2010 quando Nordanskog et al.

Dimostrato che c'è stato un aumento significativo del volume dell'ippocampo bilateralmente dopo un corso di ECT in una coorte di pazienti con malattia depressiva.[18] Questo contraddiceva le precedenti osservazioni di Coffey et al. Che non vi era alcun aumento di volume in qualsiasi parte del cervello seguente ECT.,[10] Questa è stata una scoperta piuttosto eccitante ed è stata seguita da diversi studi simili. Tuttavia, la prospettiva di questi studi era molto diversa dai primi studi. In contrasto con i primi studi alla ricerca della prova del danno cerebrale correlato ALL'ECT, gli studi più recenti si sono concentrati maggiormente sul chiarire il meccanismo d'azione DELL'ECT. Più avanti nel 2014, Nordanskog et al.

In uno studio di follow-up ha dimostrato che, sebbene vi sia stato un aumento significativo del volume dell'ippocampo 1 settimana dopo un ciclo di ECT, il volume dell'ippocampo è tornato al basale dopo 6 mesi.,[19] altri due studi nel 2013 hanno mostrato che oltre all'ippocampo, l'amigdala ha anche mostrato un aumento significativo del volume dopo L'ECT., è stato dimostrato nell'ippocampo, amigdala, anteriore polo temporale, subgenual corteccia,[21] proprio nucleo caudato, e tutto il lobo temporale mediale (MTL), composto da l'ippocampo, l'amigdala, l'insula e la posterosuperior corteccia temporale,[24] para ippocampi, diritto subgenual cingolata anteriore, destra e giro cingolato anteriore,[25] sinistra cerebellare area VIIa crus io,[29] putamen, nucleo caudato, e il nucleo acumbens [31] e grappoli di maggiore spessore corticale che coinvolge il polo temporale, medio e superiore corteccia temporale, insula e corteccia temporale inferiore.,[27] tuttavia, la scoperta più costantemente riportata e replicata è stata l'aumento bilaterale del volume dell'ippocampo e dell'amigdala. Alla luce di questi risultati, è stato provvisoriamente suggerito che ECT agisce inducendo la rigenerazione neuronale nel complesso ippocampo – amigdala.[42], [43] tuttavia, ci sono alcune incongruenze a questa ipotesi. Fino ad oggi, solo uno studio â € " Nordanskog et al., 2014 †" ha seguito pazienti di studio per un lungo termine – 6 mesi nel loro caso., E significativamente, gli autori hanno scoperto che dopo aver aumentato immediatamente dopo ECT, il volume dell'ippocampo ritorna alla linea di base di 6 mesi.[19] questo, tuttavia, non era associato alla ricaduta dei sintomi depressivi. Un'altra area di confusione significativa è stata la correlazione dell'aumento del volume dell'ippocampo con il miglioramento dei sintomi depressivi. Sebbene quasi tutti gli studi dimostrino un aumento significativo del volume dell'ippocampo dopo ECT, la maggior parte degli studi non è riuscita a dimostrare una correlazione tra il miglioramento dei sintomi e l'aumento del volume dell'ippocampo.,[19],[20],[22],[24],[28] tuttavia, una significativa minoranza di studi volumetrici ha dimostrato la correlazione tra aumento del volume dell'ippocampo e/o dell'amigdala e miglioramento dei sintomi.[21],[25],[30]Un'altra serie di studi ha utilizzato l'imaging del tensore di diffusione, la risonanza magnetica funzionale (fMRI), il connettoma anatomico e l'analisi della rete strutturale per studiare l'effetto DELL'ECT sul cervello.

Il primo di questi studi di Abbott et al. Nel 2014 ha dimostrato che su fMRI, la connettività tra ippocampo destro e sinistro è stata significativamente ridotta nei pazienti con depressione grave., È stato anche dimostrato che la connettività è stata normalizzata dopo ECT, e il miglioramento dei sintomi è stato correlato con un aumento della connettività.[22] in un primo del suo genere studio DTI, Lyden et al. Nel 2014 ha dimostrato che l'anisotropia frazionaria che è una misura del tratto di sostanza bianca o della densità delle fibre è aumentata post ECT in pazienti con grave depressione nel cingolo anteriore, pinze minori e l'aspetto dorsale del fascicolo longitudinale superiore sinistro., Gli autori hanno suggerito che L'ECT agisce per normalizzare le anomalie correlate al disturbo depressivo maggiore nella connettività strutturale delle vie fronto-limbiche dorsali.[23] un altro studio DTI nel 2015 costruito reti anatomiche su larga scala del cervello umano – connectomes, sulla base di fibra di materia bianca tractography. Gli autori hanno trovato una significativa riorganizzazione nelle connessioni anatomiche che coinvolgono la struttura limbica, il lobo temporale e il lobo frontale. È stato anche scoperto che i cambiamenti di connessione tra amigdala e para ippocampo sono correlati alla riduzione dei sintomi depressivi.,[26] nel 2016, Wolf et al.

Utilizzato un approccio morfometrico basato sulla fonte per studiare le reti strutturali nei pazienti con depressione e schizofrenia e l'effetto DELL'ECT sullo stesso. È stato riscontrato che la corteccia prefrontale mediale/corteccia cingolata anteriore (ACC/MPFC), la rete MTL, il talamo bilaterale e le regioni cerebellari sinistre/precuneo mostravano una differenza significativa tra i controlli sani e la popolazione di pazienti., È stato anche dimostrato che la somministrazione di ECT porta ad un aumento significativo della forza della rete della rete ACC/MPFC e della rete MTL, sebbene l'aumento della forza della rete e il miglioramento dei sintomi non fossero correlati.[32]sulla base di questi studi, una meta-analisi recentemente pubblicata ha tentato una sintesi quantitativa dei cambiamenti di volume del cervello – concentrandosi su aumento del volume ippocampale seguito ECT in pazienti con disturbo depressivo maggiore e disturbo bipolare., Gli autori hanno inizialmente selezionato 32 articoli originali da cui sei articoli hanno soddisfatto i criteri per la sintesi quantitativa. I risultati hanno mostrato un aumento significativo del volume dell'ippocampo destro e sinistro dopo ECT. Per il resto delle regioni cerebrali, l'eterogeneità nei protocolli e nelle tecniche di imaging non ha permesso un'analisi quantitativa e gli autori hanno fatto ricorso a una revisione narrativa simile a quella attuale con conclusioni simili.[44] concentrandosi esclusivamente sulla variazione del volume dell'ippocampo in ECT, Oltedal et al., nel 2018 ha condotto una mega-analisi di 281 pazienti con disturbo depressivo maggiore trattati con ECT arruolati in dieci diversi siti globali della Global ect-MRI research Collaboration.[45] simile a studi precedenti, c'è stato un significativo aumento del volume ippocampale bilateralmente con un rapporto di risposta dose†" con il numero di ECTs somministrati. Inoltre, l'ECT bilaterale (B/L) era associato ad un uguale aumento di volume nell'ippocampo destro e sinistro, mentre l'ECT unilaterale destro era associato ad un maggiore aumento di volume nell'ippocampo destro., Infine, contrariamente alle aspettative, il miglioramento clinico è risultato essere correlato negativamente con il volume dell'ippocampo.Così, una revisione delle prove attuali dimostra ampiamente che dalla ricerca di ECT-correlati danni cerebrali – e non trovando nessuno, abbiamo ora spostato avanti alla ricerca di una comprensione meccanicistica degli effetti di ECT.

A questo proposito, è stato trovato che ECT induce cambiamenti strutturali nel cervello – un fatto che è stato sequestrato su da alcuni per affermare che ect provoca danni cerebrali.,[46] tali affermazioni dovrebbero, tuttavia, essere soppesate rispetto alla definizione di danno intesa dalla comunità medica scientifica e dalla popolazione di pazienti. I cambiamenti neuroanatomici associati ALL'ECT efficace possono essere meglio descritti come neuroplasticità cerebrale indotta da ECT o neuromodulazione cerebrale indotta da ECT piuttosto che danno cerebrale indotto da ECT. Studi di Neuroimaging metabolico. Imaging spettroscopico a risonanza magnetica l'Imaging spettroscopico a risonanza magnetica (MRSI) utilizza una procedura di codifica di fase per mappare la distribuzione spaziale dei segnali di risonanza magnetica (MR) di diverse molecole., La differenza cruciale, tuttavia, è che mentre MRI mappa i segnali MR di molecole d'acqua, mrsi mappa i segnali MR generati da diversi metaboliti – Come N-acetil aspartato (NAA) e composti contenenti colina. Tuttavia, la concentrazione di questi metaboliti è almeno 10.000 volte inferiore alle molecole d'acqua e quindi anche la potenza del segnale generata sarebbe corrispondentemente inferiore., Tuttavia, MRSI ci offre il vantaggio unico di studiare in vivo il cambiamento nella concentrazione dei metaboliti cerebrali, che è stato di grande importanza in campi come la psichiatria, la neurologia e la ricerca di Neuroscienze di base.[47]MRSI studi ECT in pazienti con depressione si sono concentrati principalmente su quattro metaboliti nel cervello umano – NAA, composti contenenti colina (Cho) sono majorly membrana cellulare composti come glycerophosphocholine, phosphocholine e un minuscolo contributo da acetilcolina, creatinina (Cr) e glutammina e glutammato insieme (Glx)., NAA si trova esclusivamente nei neuroni, e si suggerisce di essere un marker di vitalità neuronale e funzionalità.[48] i composti contenenti Colina (Cho) includono principalmente i composti di membrana, e un aumento di Cho sarebbe indicativo di un aumento del turnover di membrana.

Cr funge da marker del metabolismo energetico cellulare e i suoi livelli di solito dovrebbero rimanere stabili. Le regioni che sono state più ampiamente studiate negli studi MRSI includono l'ippocampo bilaterale e l'amigdala, la corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC) e L'ACC.,Fino ad oggi, cinque studi MRSI hanno misurato la concentrazione di NAA nell'ippocampo prima e dopo ECT. Di questi, tre studi hanno dimostrato che non vi è alcun cambiamento significativo nella concentrazione di NAA nell'ippocampo seguente ECT.[33],[38],[49] d'altra parte, due studi recenti hanno dimostrato una riduzione statisticamente significativa della concentrazione di NAA nell'ippocampo dopo ECT.[39], [40] le implicazioni di questi risultati sono di notevole interesse per noi nel rispondere alla nostra domanda titolare., Un livello normale di NAA che segue ECT potrebbe significare che non vi è alcuna morte neuronale significativa o danni dopo ECT, mentre una riduzione segnalerebbe il contrario. Tuttavia, un confronto diretto tra questi studi è complicato principalmente a causa dei diversi protocolli ECT, che sono stati utilizzati in questi studi. Va tuttavia riconosciuto che i tre studi precedenti utilizzavano una risonanza magnetica a 1,5 T, mentre i due studi più recenti utilizzavano una risonanza magnetica a 3 T più elevata che offre un rapporto segnale-rumore migliore e quindi un minor rischio di errori nella misurazione delle concentrazioni dei metaboliti., Gli autori di uno studio di njau et al.[39] sostengono che un cambiamento nei livelli di NAA potrebbe riflettere cambiamenti reversibili nel metabolismo neurale piuttosto che un cambiamento permanente nel numero o nella densità dei neuroni e anche che la riduzione di NAA potrebbe indicare un cambiamento nel rapporto tra neuroni maturi e immaturi, che, di fatto, potrebbe riflettere una neurogenesi adulta migliorata.

Pertanto, gli autori avvertono che per concludere se una riduzione della concentrazione di NAA è benefica o dannosa sarebbe necessaria una misurazione simultanea del funzionamento cognitivo, che mancava nel loro studio. Nel 2017, Cano et al., ha anche dimostrato una significativa riduzione del rapporto NAA/Cr nell'ippocampo post ECT. Più significativamente, gli autori hanno anche mostrato un aumento significativo dei livelli di Glx nell'ippocampo dopo ECT, che è stato anche associato ad un aumento del volume dell'ippocampo.[40] Per spiegare questi tre risultati, gli autori hanno proposto che l'ECT produce un neuroinflammatory risposta nell'ippocampo – probabilmente mediata da Glx, che è stato conosciuto per causare l'infiammazione a concentrazioni più elevate, contribuendo per l'aumento del volume dell'ippocampo, con una riduzione NAA concentrazione., La causa per l'aumento di volume rimane poco chiaro †" con gli autori speculando che potrebbe essere dovuto a gonfiore neuronale o a causa di angiogenesi. Tuttavia, lo stesso studio e più altri studi passati[21],[25],[30] hanno dimostrato che l'aumento del volume dell'ippocampo era correlato al miglioramento clinico successivo ALL'ECT. Quindi, siamo portati all'ipotesi che lo stesso meccanismo che guida il miglioramento clinico con ECT sia anche responsabile del deterioramento cognitivo seguente ECT., Se questa è una risposta puramente neuroinfiammatoria o una risposta neuroplastica o una risposta neuroinfiammatoria che porta a qualche forma di neuroplasticità è una domanda critica, a cui resta da rispondere.[40]gli studi che hanno analizzato il cambiamento di concentrazione NAA in altre aree del cervello hanno anche prodotto risultati contrastanti.

L'ACC è un'altra area che è stata studiata in dettaglio utilizzando la tecnica MRSI. Nel 2003, Pfleiderer et al. Dimostrato che non vi sono stati cambiamenti significativi nei livelli di NAA e Cho nell'ACC dopo ECT., Ciò sembrerebbe suggerire che non ci fosse neurogenesi o turnover di membrana nel post ACC ECT.[36] tuttavia, questo risultato è stato contestato da Merkl et al. Nel 2011, l'OMS ha dimostrato che i livelli di NAA erano significativamente ridotti nell'ACC sinistro nei pazienti con depressione e che questi livelli erano significativamente elevati dopo ECT.[37] Questo ancora una volta è contestato da njau et al. L'OMS ha dimostrato che i livelli di NAA sono significativamente ridotti dopo ECT nell'ACC dorsale sinistro.,[39] un confronto diretto di questi tre studi è complicato dai diversi parametri ECT e imaging utilizzati e quindi, nessuna conclusione ferma può essere fatta su questo punto in questa fase.

Oltre a questo, uno studio aveva dimostrato un aumento dei livelli di NAA nell'amigdala dopo la somministrazione di ECT, [34] con un aumento del livello di tendenza nei livelli di Cho, che di nuovo è indicativo di neurogenesi e/o neuroplasticità. Una revisione degli studi sul DLPFC rivela un quadro altrettanto confuso con uno studio, ognuno dei quali non mostra alcun cambiamento, riduzione ed elevazione della concentrazione di NAA dopo ECT.,[35],[37],[39] anche in questo caso, un confronto diretto dei tre studi è reso difficile dall'Imaging eterogeneo e dai protocolli ECT seguiti da essi.Un totale di cinque studi hanno analizzato la concentrazione di composti contenenti colina (Cho) in pazienti sottoposti a ECT. Concettualmente, un aumento dei segnali Cho è indicativo di un aumento del turnover della membrana, che è postulato per essere associato a sinaptogenesi, neurogenesi e maturazione dei neuroni.[31] di questi, due studi hanno misurato la concentrazione di Cho nell'ippocampo B/L, con risultati contrastanti. En et al., nel 2000 ha dimostrato un aumento significativo dei livelli di Cho nell'ippocampo B/L dopo ECT, mentre Jorgensen et al. Nel 2015 non è riuscito a replicare lo stesso risultato.[33], [38] i livelli di Cho sono stati studiati anche nell'amigdala, NELL'ACC e nel DLPFC.

Tuttavia, nessuno di questi studi ha mostrato un significativo aumento o diminuzione dei livelli di Cho prima e dopo ECT nelle rispettive regioni cerebrali studiate. Inoltre, non è stata osservata alcuna differenza significativa nei livelli di Cho pre-ECT dei pazienti rispetto ai controlli sani.,[34],[36],[37]In revisione, dobbiamo ammettere che gli studi MRSI sono ancora in una fase preliminare con una significativa eterogeneità nei protocolli ECT, nella popolazione dei pazienti e nelle regioni del cervello studiate. In questa fase, è difficile trarre conclusioni ferme se non riconoscere il fatto che gli studi più recenti – Njau et al., 2017, Cano, 2017, e Jorgensen et al., 2015 †"hanno mostrato diminuzione della concentrazione NAA e nessun aumento dei livelli di Cho[38],[39],[40] â€" in contrasto con i precedenti studi di En et al.,[33] la visione offerta dagli studi più recenti è uno dei modelli neuroinfiammatori di azione DELL'ECT, probabilmente guidando la neuroplasticità nell'ippocampo. Ciò offrirebbe una comprensione meccanicistica della risposta clinica e del fenomeno del deterioramento cognitivo associato ALL'ECT. Tuttavia, questa conclusione si basa su congetture, e più lavoro deve essere fatto in questo settore.

Il marcatore biochimico del fluido corporeo studia Un'altra linea di prove per analizzare l'effetto DELL'ECT sul cervello umano è lo studio della concentrazione di neurotrofine nel plasma o nel siero., Le neurotrofine sono piccole molecole proteiche che mediano la sopravvivenza e lo sviluppo neuronale. Il più importante tra questi è il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) che svolge un ruolo importante nella sopravvivenza neuronale, nella plasticità e nella migrazione.[50] è stata suggerita una teoria neurotrofica dei disturbi dell'umore che ipotizzava che i disturbi depressivi fossero associati a una diminuzione dell'espressione di BDNF nelle strutture limbiche, con conseguente atrofia di queste strutture.,[51] è stato anche postulato che il trattamento antidepressivo ha un effetto neurotrofico che inverte la perdita di cellule neuronali, producendo così un effetto terapeutico. È stato ben stabilito che BDNF è diminuito nei disturbi dell'umore.[52] è stato anche dimostrato che il miglioramento clinico della depressione è associato ad un aumento dei livelli di BDNF.[53] pertanto, i livelli sierici di BDNF sono stati provvisoriamente proposti come biomarcatore per la risposta al trattamento nella depressione., Recenti prove meta-analitiche hanno dimostrato che L'ECT è associato ad un significativo aumento dei livelli sierici di BDNF nei pazienti con disturbo depressivo maggiore.[54] considerando che BDNF è un potente stimolatore della neurogenesi, l'innalzamento dei livelli sierici di BDNF dopo ECT presta ulteriore credito alla teoria che ECT porta alla neurogenesi nell'ippocampo e in altre strutture limbiche, che, a sua volta, Media l'azione terapeutica di ECT. Studi sul deterioramento cognitivo il deterioramento cognitivo è sempre stato l'effetto collaterale più importante associato ALL'ECT.,[55] le preoccupazioni per il deterioramento cognitivo a lungo termine sono emerse subito dopo l'introduzione DELL'ECT e da allora è cresciuto fino a diventare uno degli aspetti più controversi dell'ECT.[56] i gruppi anti-ECT hanno spesso sottolineato il deterioramento cognitivo seguente ECT come prova di ECT che causa danni cerebrali.[56] una meta-analisi di Semkovska e McLoughlin nel 2010 è uno degli studi più dettagliati che avevano tentato di risolvere questo dibattito di lunga data.,[57] gli autori hanno esaminato 84 studi (2981 partecipanti), che avevano utilizzato un totale combinato di 22 test neuropsicologici standardizzati che valutavano varie funzioni cognitive prima e dopo ECT in pazienti con diagnosi di disturbo depressivo maggiore. I diversi domini cognitivi esaminati includevano velocità di elaborazione, attenzione/memoria di lavoro, memoria episodica verbale, memoria episodica visiva, risoluzione dei problemi spaziali, funzionamento esecutivo e capacità intellettuale., Gli autori hanno concluso che la somministrazione di ECT per la depressione è associata a un significativo deterioramento cognitivo nei primi giorni dopo la somministrazione di ECT.

Tuttavia, è stato anche visto che la compromissione del funzionamento cognitivo si è risolta in un arco di 2 settimane e, successivamente, la maggior parte dei domini cognitivi ha mostrato anche un lieve miglioramento rispetto alle prestazioni di base. È stato anche dimostrato che non un singolo dominio cognitivo ha mostrato persistenza di compromissione oltre 15 giorni dopo ECT.,La compromissione della memoria seguente ECT può essere analizzato ampiamente sotto due schemi concettuali – uno che classifica la compromissione della memoria come compromissione della memoria oggettiva e la compromissione della memoria soggettiva e l'altro che classifica come compromissione della memoria anterograda rispetto alla compromissione della memoria retrograda. La memoria oggettiva può essere definita approssimativamente come la capacità di recuperare le informazioni memorizzate e può essere misurata da vari test neuropsicologici standardizzati. La memoria soggettiva o meta-memoria, d'altra parte, si riferisce alla capacità di esprimere giudizi sulla propria capacità di recuperare le informazioni memorizzate.,[58] come descritto in precedenza, è stato definitivamente dimostrato che la compromissione della memoria anterograda non persiste oltre 2 settimane dopo ECT.[57] tuttavia, una delle principali limitazioni di questa meta-analisi è stata la mancanza di prove sull'amnesia retrograda dopo ECT. Questo è particolarmente sfortunato considerando che si tratta di disturbi della memoria â € " amnesia particolarmente retrograda che ha ricevuto la maggior parte dell'attenzione.[59] inoltre, i rapporti di amnesia retrograda catastrofica sono stati ripetutamente ritenuti come prova sensazionale del danno cerebrale duraturo prodotto da ECT.,[59] certo, gli studi sull'amnesia retrograda sono meno e meno conclusivi rispetto all'amnesia anterograda.[60], [61] allo stato attuale, i risultati sono contrastanti, con alcuni studi trovare qualche compromissione nella memoria retrograda – memoria retrograda particolarmente autobiografica fino a 6 mesi dopo ECT.[62],[63],[64],[65] tuttavia, studi più recenti non sono riusciti a sostenere questa scoperta.,[66], [67] mentre dimostrano una compromissione della memoria retrograda subito dopo ECT, si è visto che questo deficit è tornato a livelli pre-ECT entro un arco di 1–2 mesi e migliorato oltre le prestazioni di base a 6 mesi post ECT.[66] aggiungendo alla confusione sono numerosi fattori che confondono la valutazione di amnesia retrograda.

È stato dimostrato che i sintomi depressivi possono produrre una significativa compromissione della memoria retrograda.[68], [69] è stato anche dimostrato che l'ECT a onda sinusoidale produce significativamente più compromissione della memoria retrograda rispetto all'ECT a impulsi brevi.,[70] tuttavia, dal 1990 in poi, l'ECT a onda sinusoidale è stato completamente sostituito dall'ECT a impulsi brevi, e non è chiaro le implicazioni del deterioramento cognitivo dell'era delle onde sinusoidali nella pratica ECT contemporanea.Un'altra area di preoccupazione sono i rapporti di compromissione della memoria soggettiva dopo ECT. Uno dei pionieri della ricerca sulla compromissione della memoria soggettiva sono stati Squire e Chace che hanno pubblicato una serie di studi negli 1970 che dimostrano l'effetto negativo dell'ECT bilaterale sulla valutazione soggettiva della memoria.,[62],[63],[64],[65] tuttavia, la maggior parte degli studi condotti post 1980 – da quando L'ECT sinusoidale è stato sostituito da ECT a breve impulso riporta un miglioramento generale nelle valutazioni della memoria soggettiva seguenti ECT.[71] inoltre, la maggior parte degli studi recenti non è riuscita a trovare un'associazione significativa tra le misure della memoria soggettiva e oggettiva.[63],[66],[70],[72],[73],[74] è stato anche dimostrato che la compromissione della memoria soggettiva è fortemente associata alla gravità dei sintomi depressivi.,[75] alla luce di questi fatti, la validità e il valore delle misure di compromissione della memoria soggettiva come marker di deterioramento cognitivo e danno cerebrale dopo ECT sono stati messi in discussione. Tuttavia, le preoccupazioni riguardanti la compromissione della memoria soggettiva e l'amnesia retrograda catastrofica continuano a persistere, con una significativa dissonanza tra i risultati di diversi gruppi di ricerca e le auto-segnalazioni dei pazienti in vari media.[57]alcuni studi hanno riportato la possibilità che L'ECT sia associato allo sviluppo della demenza successiva.,[76], [77] tuttavia, un recente studio prospettico Danese ampio e ben controllato ha rilevato che l'uso di ECT non era associato ad un'elevata incidenza di demenza.[78] conclusione la nostra domanda titolare è se ECT porta a danni cerebrali, dove il danno indica la distruzione o la degenerazione dei nervi o tratti nervosi nel cervello, che porta alla perdita della funzione. Questo problema è stato affrontato L'ultima volta da Devanand et al. Nel 1994, da allora, la nostra comprensione DELL'ECT è cresciuta notevolmente, aiutata in particolare dall'avvento delle moderne tecniche di neuroimaging che abbiamo esaminato in dettaglio., E, ciò che questi studi rivelano è piuttosto che danneggiare il cervello, ECT ha un effetto neuromodulatorio sul cervello.

Le varie linee di evidenza â € " studi neuroimaging strutturale, studi neuroimaging funzionale, studi neurochimici e metabolici, e studi BDNF siero tutti puntano verso questo. Questi cambiamenti neuromodulatori sono stati localizzati nell'ippocampo, nell'amigdala e in alcune altre parti del sistema limbico. Come esattamente questi cambiamenti mediano il miglioramento dei sintomi depressivi è una domanda che rimane senza risposta., Tuttavia, c'è poco a titolo di prove da studi di neuroimaging che indica che ECT provoca distruzione o degenerazione dei neuroni. Anche se studi di compromissione cognitiva mostrano che c'è oggettiva compromissione di alcune funzioni â € " in particolare la memoria subito dopo ECT, queste menomazioni sono transitori con recupero completo entro un arco di 2 settimane. Forse, la preoccupazione non indirizzata più importante è l'amnesia retrograda, che ha dimostrato di persistere fino a 2 mesi post ECT., A questo proposito, i recenti studi neurometabolici hanno offerto un meccanismo provvisorio di azione di ECT, producendo un'infiammazione transitoria nella corteccia limbica, che, a sua volta, guida la neurogenesi, esercitando così un effetto neuromodulatorio.

Questa ipotesi spiegherebbe sia gli effetti avversi cognitivi di ECT †" a causa dell'infiammazione transitoria – e il miglioramento a lungo termine dell'umore – neurogenesi nell'ippocampo., Sebbene attualmente non provata, tale ipotesi implicherebbe che il deterioramento cognitivo è legato al meccanismo d'azione di ECT e non un indicatore di danno al cervello prodotto da ECT.La revisione della letteratura suggerisce che L'ECT causa almeno cambiamenti strutturali e funzionali nel cervello, e questi sono con ogni probabilità correlati agli effetti dell'ECT. Tuttavia, questi non possono essere interpretati come danni cerebrali come Di solito è inteso., A causa della relativa scarsità di dati che esamina direttamente la questione se L'ECT causi danni cerebrali, non è possibile rispondere in modo definitivo a questa domanda. Tuttavia, alla luce dei conti dei sopravvissuti ECT duraturi, è necessario progettare studi che rispondano specificamente a questa domanda.Sostegno finanziario e sponsorizzazionenil.Conflitti di interessenon ci sono conflitti di interesse. Riferimenti 1.Payne NA, Prudic J. Terapia elettroconvulsiva.

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NoneDOI. 10.4103/psichiatria.IndianJPsychiatry_239_19 Tabelle [Tabella 1], [Tabella 2].

Come citare questo acquista starlix con ricetta articolo. Singh o P. Conseguenze del suicidio Celebrità – copertura mediatica e il ruolo acquista starlix con ricetta degli psichiatri. Indian J Psychiatry 2020. 62:337-8il suicidio religioso è uno degli eventi altamente pubblicizzati nel nostro acquista starlix con ricetta paese.

Indiani ottenuto un assaggio di questo a seguito di uno sfortunato incidente in cui un popolare attore cinematografico Hindi è morto di suicidio., Come previsto, i media sono andati in delirio mentre giornali, canali di notizie e social media erano pieni di storie che fornivano dettagli minuti dell'atto suicida. Alcuni addirittura spingevano fino a evidenziare il colore del panno usato nel suicidio e mostravano il corpo senza vita dell'attore. Tutti i tipi di dettagli personali sono stati dissotterrati e speculazioni e ipotesi sono diventate all'ordine del giorno nei giorni successivi., Nel processo, reputazioni di molte persone acquista starlix con ricetta associate con l " attore sono stati infangati e loro dettagli privati e personali sono stati liberamente e palesemente trasmessi e discussi su elettronica, stampa, e social media. Comprendiamo che le case dei media hanno il loro bisogno e dovere di segnalare e sensazionalizzare le notizie per aumentare la loro visibilità (aka TRP), ma tale segnalazione ha enormi impatti sulla salute mentale della popolazione vulnerabile.L'impatto di questo è stato presto realizzato quando molti incidenti di suicidio imitatore sono stati segnalati da tutto il paese entro pochi giorni dall'incidente., Gli psichiatri iniziarono improvvisamente a ricevere chiamate di soccorso dai loro pazienti disperati con una maggiore ideazione suicidaria. Questo è diventato una delle principali aree di preoccupazione per la comunità di psichiatria.La società psichiatrica Indiana ha costantemente cercato di impegnarsi acquista starlix con ricetta con i media per promuovere la segnalazione etica del suicidio.

La sezione 24 (1) del Mental Health Care Act, 2017, vieta la pubblicazione di fotografie di malati mentali senza il suo consenso.,[1] Il Consiglio stampa Dell'India ha adottato le linee guida del rapporto Dell'Organizzazione Mondiale della Sanità sulla prevenzione del suicidio. Una risorsa per i professionisti dei media, che è uscito con un avviso da seguire dai media nella segnalazione di casi di suicidio. Include punti che vietano loro di mettere storie in posizioni di rilievo e ripeterle indebitamente, descrivendo esplicitamente il metodo utilizzato, fornendo dettagli sul sito/posizione, utilizzando titoli sensazionali o utilizzando fotografie e filmati dell'incidente.,[2] sfortunatamente, l'advisory sembra avere scarso effetto acquista starlix con ricetta in seguito ai suicidi delle celebrità. Canali erano pieni di speculazioni sulla condizione mentale della persona e la malattia e anche le sue relazioni e le finanze. Molti racconti fittizi dei suoi sintomi e malattie sono stati acquista starlix con ricetta propagandati, il che non è solo contro l'etica, ma è anche contrario a MHCA, 2017.[1]è andato nella misura in cui il nome del suo psichiatra è stato menzionato e le citazioni sono state attribuite a lui senza prendere alcun conto da lui., L'Indian Psychiatric Society ha scritto al Press Council of India sottolineando questa preoccupazione e chiedendo misure per garantire l'etica nella segnalazione del suicidio.Mentre c'è bisogno di impegnarsi con i media per renderli consapevoli del grave impatto della segnalazione di suicidio negativo sulla vita di molte persone vulnerabili, c'è anche un bisogno più urgente di formazione degli psichiatri per quanto riguarda il modo corretto di interazione con i media.

Questo è stato ampiamente messo in evidenza in seguito a questo incidente., Molti psichiatri e professionisti della salute mentale sono stati chiamati dalle case dei media per commentare l'episodio. Molti psichiatri sono stati citati, o â € œmisquoted, †œquoted o “quoted fuori dal contesto, †commentando la vita di una persona che non avevano mai esaminato e non aveva “professional autority” per farlo. C "erano anche storie con byline di uno psichiatra in cui il contenuto fornito non era solo non scientifico, ma anche ben oltre l" esperienza di uno psichiatra., Questi tipi di punti di vista perpetuano lo stigma, i miti e il “misleading concepts” sulla psichiatria e sono dannosi acquista starlix con ricetta per l'immagine della psichiatria oltre a fare danni e ingiustizie ai nostri pazienti. Quindi, la necessità di formulare una linea guida per l'interazione degli psichiatri con i media è imperative.In il famigerato Episodio Goldwater, 12.356 psichiatri è stato chiesto di esprimere parere circa l'idoneità di Barry Goldwater per la candidatura presidenziale. Su 2417 intervistati, 1189 psichiatri lo hanno riferito di essere mentalmente inadatto mentre nessuno lo aveva effettivamente esaminato.,[3] Questo ha portato alla formulazione della “The Goldwater Rule” da parte della American Psychiatric Association nel 1973,[4] ma abbiamo assistito allo stesso fenomeno al acquista starlix con ricetta momento della candidatura presidenziale di Donald Trump.Gli psichiatri dovrebbero essere incoraggiati a interagire con i media per fornire informazioni scientifiche sulle malattie mentali e la riduzione dello stigma, ma “statements al media” può essere un'Arma a doppio taglio, e dovremmo conoscere le regole di impegni e confini delle interazioni.

I metodi e i principi di interazione con i media dovrebbero far parte del nostro curriculum formativo., Molte società professionali hanno linee guida e libri di risorse per interagire con i media, e gli psichiatri dovrebbero familiarizzare con questi documenti. È probabile che le linee guida del Consiglio stampa spingano i giornalisti a cercare psichiatri per la loro opinione di esperti. È utile per loro avere un modello pronto con tassi di suicidio, sottolineando la multicausalità del suicidio, il ruolo dei disturbi mentali e l'aiuto disponibile.,[5] è giunto il momento che L'Indian Psychiatric Society formulasse le proprie linee guida che stabiliscono gli ampi principi e confini che governano l'interazione degli psichiatri indiani con i media.,oad principi:dovrebbe essere chiaro che nessuna dichiarazione va “off il record” come la persona media è più probabile che la registrazione dell'intervista, e dobbiamo anche registrare qualsiasi conversazione dal nostro endIt dovrebbe essere chiarito in cui la capacità di commenti sono stati fatti – professionali, personali, o come acquista starlix con ricetta rappresentante di un'organizationOne non dovrebbe commentare qualsiasi persona che non ha examinedPsychiatrists dovrebbero prendere qualsiasi occasione per educare il pubblico circa la salute mentale issuesThe commenti devono essere giustificati e limitata dai limiti delle conoscenze scientifiche al momento disponibili., Riferimenti indirizzo della corrispondenza. Dr. O P SinghAA 304, Ashabari Apartments, O/31, Baishnabghata, acquista starlix con ricetta Patuli Township, Kolkata - 700 094, West Bengal Indiafonte di supporto.

Nessuno, conflitto di interessi. NoneDOI. 10.4103 / psichiatria.IndianJPsychiatry_816_20Abstract terapia elettroconvulsiva (ECT) è una modalità efficace di trattamento per una varietà di disturbi psichiatrici. Tuttavia, è sempre stato accusato di essere una modalità di trattamento coercitiva, non etica e pericolosa. La pericolosità di ECT è stata attribuita principalmente alla sua capacità dichiarata di causare danni cerebrali., Questa recensione narrativa mira a fornire un aggiornamento delle prove per quanto riguarda se la pratica di ECT è associata a danni al cervello.

Una definizione accettata di danno cerebrale rimane sfuggente. Ci sono anche problemi etici e tecnici nella progettazione di studi che guardano specificamente a questa domanda. Pertanto, anche se esistono nuovi strumenti tecnologici e innovazioni, qualsiasi revisione che tenti di rispondere a questa domanda dovrebbe ricorrere a metodi indiretti., Questi includono neuroimaging strutturale, funzionale e metabolico. Studi di marcatori biochimici del fluido corporeo. E Studi di follow-up sul deterioramento cognitivo e sull'incidenza della demenza nelle persone che hanno ricevuto ECT tra gli altri.

La revisione della letteratura e delle prove attuali suggerisce che L'ECT ha un impatto dimostrabile sulla struttura e sulla funzione del cervello. Tuttavia, al momento non vi è alcuna prova che suggerisca che L'ECT causi danni cerebrali.Parole chiave. Effetto negativo, danni cerebrali, terapia elettroconvulsivacome citare questo articolo. Jolly AJ, Singh SM., La terapia elettroconvulsiva causa danni cerebrali. Un aggiornamento.

Indian J Psychiatry 2020. 62. 339-53 Introduzione La terapia elettroconvulsiva (ECT) come modalità di trattamento per i disturbi psichiatrici esiste almeno dal 1938.[1] ECT è una modalità efficace di trattamento per vari disturbi psichiatrici. Tuttavia, fin dall'inizio, la pratica DELL'ECT ha anche affrontato la resistenza di vari gruppi che affermano che è coercitiva e dannosa.,[2] mentre gli aspetti etici della pratica DELL'ECT sono stati trattati altrove, la questione della nocività o del danno cerebrale conseguente al passaggio della corrente elettrica deve essere riesaminata alla luce dei progressi tecnologici e delle nuove conoscenze.[3] La questione se L'ECT causi danni cerebrali è stata esaminata in modo olistico da Devanand et al. A metà degli anni 1990.,[4], [5] gli autori avevano tentato di rispondere a questa domanda rivedendo l'effetto di ECT sul cervello in varie aree – effetti collaterali cognitivi, studi neuroimaging strutturale, studi neuropatologici di pazienti che avevano ricevuto ECT, studi autoptici di pazienti epilettici, e infine studi ECS animali.

Gli autori avevano concluso che ECT non produce danni cerebrali.Questa recensione narrativa mira ad aggiornare le prove per quanto riguarda se ECT provoca danni cerebrali rivedendo la letteratura pertinente dal 1994 ad oggi., Inquadrare la domanda L'Oxford Dictionary definisce il danno come danno fisico che compromette il valore, l'utilità o la normale funzione di qualcosa.[6] tra i dizionari medici, il dizionario Peter Collins definisce il danno come danno fatto alle cose (sostantivo) o danneggiare qualcosa (verbo).[7] il danno cerebrale è definito dal British Medical Association Medical Dictionary come degenerazione o morte di cellule nervose e tratti all'interno del cervello che possono essere localizzati in una particolare area del cervello o diffusi.,[8] andando da una tale definizione, il danno cerebrale nel contesto di ECT dovrebbe riferirsi alla morte o alla degenerazione del tessuto cerebrale, che si traduce nella compromissione del funzionamento del cervello. L'importanza di definire con precisione il danno cerebrale diventerà evidente successivamente in questa recensione.Ora ci sono molti altri strumenti disponibili per studiare la struttura e la funzione del cervello in salute e malattia. Tuttavia, ci sono ovvi problemi etici nella progettazione di studi sull'uomo progettati per rispondere a questa specifica domanda., Pertanto, si deve necessariamente ricorrere a prove indirette disponibili attraverso studi che sono stati progettati per rispondere ad altre domande di ricerca. Questi studi hanno impiegato i seguenti metodi. Studi di neuroimaging Strutturalestudi di neuroimaging funzionalestudi di neuroimaging metabolicostudi di marker biochimici fluidi corporei studi di compromissione cognitiva.,Mentre i primi studi tendevano a concentrarsi maggiormente sullo stabilire la sicurezza DELL'ECT e scoprire se L'ECT causa danni cerebrali microscopici grossolani, gli studi successivi, soprattutto dopo l'avvento delle tecniche avanzate di neuroimaging, si sono concentrati maggiormente su una comprensione meccanicistica DELL'ECT., Quindi, l'obiettivo principale dei successivi studi di neuroimaging è stato quello di cercare cambiamenti strutturali e funzionali del cervello che potrebbero spiegare come agisce L'ECT piuttosto che la prova di un danno strutturale lordo di per sé.

Tuttavia, messi insieme, tutti questi studi ci consentirebbero di rispondere alla nostra domanda titolare con una certa soddisfazione. [Tabella 1] e [Tabella 2] forniscono una panoramica della base di prove in questo settore. Studi di Neuroimaging strutturale e funzionale Devanand et al. Esaminato 16 studi di neuroimaging strutturale sull'effetto DELL'ECT sul cervello.,[4] di questi, due erano studi di pneumoencefalografia, nove erano studi di tomografia computerizzata (CT) e cinque erano studi di risonanza magnetica (MRI). Tuttavia, la maggior parte di questi studi è stata retrospettiva nel design, con neuroimaging eseguito in pazienti che avevano ricevuto ECT in passato.

In assenza di neuroimaging basale, sarebbe molto difficile attribuire eventuali cambiamenti strutturali del cervello a ECT. Inoltre, la pneumoencefalografia, la TAC e persino la prima risonanza magnetica da 0,3 T hanno fornito immagini con una risoluzione spaziale molto più bassa di quella disponibile oggi., Gli autori hanno concluso che non vi erano prove che dimostrassero che L'ECT causasse danni strutturali al cervello.[4] da allora, almeno altri venti studi di neuroimaging strutturale basati sulla risonanza magnetica hanno studiato l'effetto DELL'ECT sul cervello. I primi studi MRI nei primi anni 1990 si sono concentrati sulla rilevazione di danni strutturali seguenti ECT. Tutti questi studi erano prospettici nella progettazione, con la prima scansione MRI eseguita al basale e una seconda scansione MRI eseguita dopo ECT.,[9],[11],[12],[13],[41] mentre la maggior parte degli Studi imaged il paziente una volta intorno 24 h dopo la ricezione del ECT, alcuni studi hanno eseguito il neuroimaging multiplo del ECT della posta nel primo 24 h dopo ECT per meglio catturare i cambiamenti acuti. Un singolo studio di Coffey et al.

Seguito i pazienti per una durata di 6 mesi e ripetuto neuroimaging di nuovo a 6 mesi al fine di catturare eventuali cambiamenti a lungo termine dopo ECT.,[10] la conclusione più importante emersa da questa prima serie di studi era che non vi erano prove di atrofia corticale, cambiamento delle dimensioni del ventricolo o aumento delle iperintensioni della sostanza bianca.[4] la prossima importante conclusione è stata che ci sembrava essere un aumento del tempo di rilassamento T1 e T2 immediatamente dopo ECT, che è tornato alla normalità entro 24 h. Questo ha sostenuto la teoria che immediatamente dopo ECT, sembra che ci sia una rottura temporanea della barriera cerebrale blood–, che porta a afflusso di acqua nel tessuto cerebrale.,[11] l'ultima osservazione significativa di Coffey et al. Nel 1991 era che non c'erano cambiamenti temporali significativi nei volumi totali dei lobi frontali, lobi temporali, o amigdalaâ € " complesso ippocampale.[10] Questo era, tuttavia, qualcosa che sarebbe stato successivamente confutato da studi MRI ad alta risoluzione. Tuttavia, una conclusione inevitabile di questi primi studi è stata che non vi era alcuna prova di eventuali cambiamenti strutturali grossolani del cervello dopo la somministrazione di ECT. Molto più tardi nel 2007, Szabo et al., usato risonanza magnetica ponderata per la diffusione ai pazienti di immagine nel periodo post ECT immediato e non è riuscito a osservare eventuali cambiamenti evidenti del tessuto cerebrale seguenti ECT.[17] il prossimo importante passo avanti è venuto in 2010 quando Nordanskog et al.

Dimostrato che c'è stato un aumento significativo del volume dell'ippocampo bilateralmente dopo un corso di ECT in una coorte di pazienti con malattia depressiva.[18] Questo contraddiceva le precedenti osservazioni di Coffey et al. Che non vi era alcun aumento di volume in qualsiasi parte del cervello seguente ECT.,[10] Questa è stata una scoperta piuttosto eccitante ed è stata seguita da diversi studi simili. Tuttavia, la prospettiva di questi studi era molto diversa dai primi studi. In contrasto con i primi studi alla ricerca della prova del danno cerebrale correlato ALL'ECT, gli studi più recenti si sono concentrati maggiormente sul chiarire il meccanismo d'azione DELL'ECT. Più avanti nel 2014, Nordanskog et al.

In uno studio di follow-up ha dimostrato che, sebbene vi sia stato un aumento significativo del volume dell'ippocampo 1 settimana dopo un ciclo di ECT, il volume dell'ippocampo è tornato al basale dopo 6 mesi.,[19] altri due studi nel 2013 hanno mostrato che oltre all'ippocampo, l'amigdala ha anche mostrato un aumento significativo del volume dopo L'ECT., è stato dimostrato nell'ippocampo, amigdala, anteriore polo temporale, subgenual corteccia,[21] proprio nucleo caudato, e tutto il lobo temporale mediale (MTL), composto da l'ippocampo, l'amigdala, l'insula e la posterosuperior corteccia temporale,[24] para ippocampi, diritto subgenual cingolata anteriore, destra e giro cingolato anteriore,[25] sinistra cerebellare area VIIa crus io,[29] putamen, nucleo caudato, e il nucleo acumbens [31] e grappoli di maggiore spessore corticale che coinvolge il polo temporale, medio e superiore corteccia temporale, insula e corteccia temporale inferiore.,[27] tuttavia, la scoperta più costantemente riportata e replicata è stata l'aumento bilaterale del volume dell'ippocampo e dell'amigdala. Alla luce di questi risultati, è stato provvisoriamente suggerito che ECT agisce inducendo la rigenerazione neuronale nel complesso ippocampo – amigdala.[42], [43] tuttavia, ci sono alcune incongruenze a questa ipotesi. Fino ad oggi, solo uno studio â € " Nordanskog et al., 2014 †" ha seguito pazienti di studio per un lungo termine – 6 mesi nel loro caso., E significativamente, gli autori hanno scoperto che dopo aver aumentato immediatamente dopo ECT, il volume dell'ippocampo ritorna alla linea di base di 6 mesi.[19] questo, tuttavia, non era associato alla ricaduta dei sintomi depressivi. Un'altra area di confusione significativa è stata la correlazione dell'aumento del volume dell'ippocampo con il miglioramento dei sintomi depressivi. Sebbene quasi tutti gli studi dimostrino un aumento significativo del volume dell'ippocampo dopo ECT, la maggior parte degli studi non è riuscita a dimostrare una correlazione tra il miglioramento dei sintomi e l'aumento del volume dell'ippocampo.,[19],[20],[22],[24],[28] tuttavia, una significativa minoranza di studi volumetrici ha dimostrato la correlazione tra aumento del volume dell'ippocampo e/o dell'amigdala e miglioramento dei sintomi.[21],[25],[30]Un'altra serie di studi ha utilizzato l'imaging del tensore di diffusione, la risonanza magnetica funzionale (fMRI), il connettoma anatomico e l'analisi della rete strutturale per studiare l'effetto DELL'ECT sul cervello.

Il primo di questi studi di Abbott et al. Nel 2014 ha dimostrato che su fMRI, la connettività tra ippocampo destro e sinistro è stata significativamente ridotta nei pazienti con depressione grave., È stato anche dimostrato che la connettività è stata normalizzata dopo ECT, e il miglioramento dei sintomi è stato correlato con un aumento della connettività.[22] in un primo del suo genere studio DTI, Lyden et al. Nel 2014 ha dimostrato che l'anisotropia frazionaria che è una misura del tratto di sostanza bianca o della densità delle fibre è aumentata post ECT in pazienti con grave depressione nel cingolo anteriore, pinze minori e l'aspetto dorsale del fascicolo longitudinale superiore sinistro., Gli autori hanno suggerito che L'ECT agisce per normalizzare le anomalie correlate al disturbo depressivo maggiore nella connettività strutturale delle vie fronto-limbiche dorsali.[23] un altro studio DTI nel 2015 costruito reti anatomiche su larga scala del cervello umano – connectomes, sulla base di fibra di materia bianca tractography. Gli autori hanno trovato una significativa riorganizzazione nelle connessioni anatomiche che coinvolgono la struttura limbica, il lobo temporale e il lobo frontale. È stato anche scoperto che i cambiamenti di connessione tra amigdala e para ippocampo sono correlati alla riduzione dei sintomi depressivi.,[26] nel 2016, Wolf et al.

Utilizzato un approccio morfometrico basato sulla fonte per studiare le reti strutturali nei pazienti con depressione e schizofrenia e l'effetto DELL'ECT sullo stesso. È stato riscontrato che la corteccia prefrontale mediale/corteccia cingolata anteriore (ACC/MPFC), la rete MTL, il talamo bilaterale e le regioni cerebellari sinistre/precuneo mostravano una differenza significativa tra i controlli sani e la popolazione di pazienti., È stato anche dimostrato che la somministrazione di ECT porta ad un aumento significativo della forza della rete della rete ACC/MPFC e della rete MTL, sebbene l'aumento della forza della rete e il miglioramento dei sintomi non fossero correlati.[32]sulla base di questi studi, una meta-analisi recentemente pubblicata ha tentato una sintesi quantitativa dei cambiamenti di volume del cervello – concentrandosi su aumento del volume ippocampale seguito ECT in pazienti con disturbo depressivo maggiore e disturbo bipolare., Gli autori hanno inizialmente selezionato 32 articoli originali da cui sei articoli hanno soddisfatto i criteri per la sintesi quantitativa. I risultati hanno mostrato un aumento significativo del volume dell'ippocampo destro e sinistro dopo ECT. Per il resto delle regioni cerebrali, l'eterogeneità nei protocolli e nelle tecniche di imaging non ha permesso un'analisi quantitativa e gli autori hanno fatto ricorso a una revisione narrativa simile a quella attuale con conclusioni simili.[44] concentrandosi esclusivamente sulla variazione del volume dell'ippocampo in ECT, Oltedal et al., nel 2018 ha condotto una mega-analisi di 281 pazienti con disturbo depressivo maggiore trattati con ECT arruolati in dieci diversi siti globali della Global ect-MRI research Collaboration.[45] simile a studi precedenti, c'è stato un significativo aumento del volume ippocampale bilateralmente con un rapporto di risposta dose†" con il numero di ECTs somministrati. Inoltre, l'ECT bilaterale (B/L) era associato ad un uguale aumento di volume nell'ippocampo destro e sinistro, mentre l'ECT unilaterale destro era associato ad un maggiore aumento di volume nell'ippocampo destro., Infine, contrariamente alle aspettative, il miglioramento clinico è risultato essere correlato negativamente con il volume dell'ippocampo.Così, una revisione delle prove attuali dimostra ampiamente che dalla ricerca di ECT-correlati danni cerebrali – e non trovando nessuno, abbiamo ora spostato avanti alla ricerca di una comprensione meccanicistica degli effetti di ECT.

A questo proposito, è stato trovato che ECT induce cambiamenti strutturali nel cervello – un fatto che è stato sequestrato su da alcuni per affermare che ect provoca danni cerebrali.,[46] tali affermazioni dovrebbero, tuttavia, essere soppesate rispetto alla definizione di danno intesa dalla comunità medica scientifica e dalla popolazione di pazienti. I cambiamenti neuroanatomici associati ALL'ECT efficace possono essere meglio descritti come neuroplasticità cerebrale indotta da ECT o neuromodulazione cerebrale indotta da ECT piuttosto che danno cerebrale indotto da ECT. Studi di Neuroimaging metabolico. Imaging spettroscopico a risonanza magnetica l'Imaging spettroscopico a risonanza magnetica (MRSI) utilizza una procedura di codifica di fase per mappare la distribuzione spaziale dei segnali di risonanza magnetica (MR) di diverse molecole., La differenza cruciale, tuttavia, è che mentre MRI mappa i segnali MR di molecole d'acqua, mrsi mappa i segnali MR generati da diversi metaboliti – Come N-acetil aspartato (NAA) e composti contenenti colina. Tuttavia, la concentrazione di questi metaboliti è almeno 10.000 volte inferiore alle molecole d'acqua e quindi anche la potenza del segnale generata sarebbe corrispondentemente inferiore., Tuttavia, MRSI ci offre il vantaggio unico di studiare in vivo il cambiamento nella concentrazione dei metaboliti cerebrali, che è stato di grande importanza in campi come la psichiatria, la neurologia e la ricerca di Neuroscienze di base.[47]MRSI studi ECT in pazienti con depressione si sono concentrati principalmente su quattro metaboliti nel cervello umano – NAA, composti contenenti colina (Cho) sono majorly membrana cellulare composti come glycerophosphocholine, phosphocholine e un minuscolo contributo da acetilcolina, creatinina (Cr) e glutammina e glutammato insieme (Glx)., NAA si trova esclusivamente nei neuroni, e si suggerisce di essere un marker di vitalità neuronale e funzionalità.[48] i composti contenenti Colina (Cho) includono principalmente i composti di membrana, e un aumento di Cho sarebbe indicativo di un aumento del turnover di membrana.

Cr funge da marker del metabolismo energetico cellulare e i suoi livelli di solito dovrebbero rimanere stabili. Le regioni che sono state più ampiamente studiate negli studi MRSI includono l'ippocampo bilaterale e l'amigdala, la corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC) e L'ACC.,Fino ad oggi, cinque studi MRSI hanno misurato la concentrazione di NAA nell'ippocampo prima e dopo ECT. Di questi, tre studi hanno dimostrato che non vi è alcun cambiamento significativo nella concentrazione di NAA nell'ippocampo seguente ECT.[33],[38],[49] d'altra parte, due studi recenti hanno dimostrato una riduzione statisticamente significativa della concentrazione di NAA nell'ippocampo dopo ECT.[39], [40] le implicazioni di questi risultati sono di notevole interesse per noi nel rispondere alla nostra domanda titolare., Un livello normale di NAA che segue ECT potrebbe significare che non vi è alcuna morte neuronale significativa o danni dopo ECT, mentre una riduzione segnalerebbe il contrario. Tuttavia, un confronto diretto tra questi studi è complicato principalmente a causa dei diversi protocolli ECT, che sono stati utilizzati in questi studi. Va tuttavia riconosciuto che i tre studi precedenti utilizzavano una risonanza magnetica a 1,5 T, mentre i due studi più recenti utilizzavano una risonanza magnetica a 3 T più elevata che offre un rapporto segnale-rumore migliore e quindi un minor rischio di errori nella misurazione delle concentrazioni dei metaboliti., Gli autori di uno studio di njau et al.[39] sostengono che un cambiamento nei livelli di NAA potrebbe riflettere cambiamenti reversibili nel metabolismo neurale piuttosto che un cambiamento permanente nel numero o nella densità dei neuroni e anche che la riduzione di NAA potrebbe indicare un cambiamento nel rapporto tra neuroni maturi e immaturi, che, di fatto, potrebbe riflettere una neurogenesi adulta migliorata.

Pertanto, gli autori avvertono che per concludere se una riduzione della concentrazione di NAA è benefica o dannosa sarebbe necessaria una misurazione simultanea del funzionamento cognitivo, che mancava nel loro studio. Nel 2017, Cano et al., ha anche dimostrato una significativa riduzione del rapporto NAA/Cr nell'ippocampo post ECT. Più significativamente, gli autori hanno anche mostrato un aumento significativo dei livelli di Glx nell'ippocampo dopo ECT, che è stato anche associato ad un aumento del volume dell'ippocampo.[40] Per spiegare questi tre risultati, gli autori hanno proposto che l'ECT produce un neuroinflammatory risposta nell'ippocampo – probabilmente mediata da Glx, che è stato conosciuto per causare l'infiammazione a concentrazioni più elevate, contribuendo per l'aumento del volume dell'ippocampo, con una riduzione NAA concentrazione., La causa per l'aumento di volume rimane poco chiaro †" con gli autori speculando che potrebbe essere dovuto a gonfiore neuronale o a causa di angiogenesi. Tuttavia, lo stesso studio e più altri studi passati[21],[25],[30] hanno dimostrato che l'aumento del volume dell'ippocampo era correlato al miglioramento clinico successivo ALL'ECT. Quindi, siamo portati all'ipotesi che lo stesso meccanismo che guida il miglioramento clinico con ECT sia anche responsabile del deterioramento cognitivo seguente ECT., Se questa è una risposta puramente neuroinfiammatoria o una risposta neuroplastica o una risposta neuroinfiammatoria che porta a qualche forma di neuroplasticità è una domanda critica, a cui resta da rispondere.[40]gli studi che hanno analizzato il cambiamento di concentrazione NAA in altre aree del cervello hanno anche prodotto risultati contrastanti.

L'ACC è un'altra area che è stata studiata in dettaglio utilizzando la tecnica MRSI. Nel 2003, Pfleiderer et al. Dimostrato che non vi sono stati cambiamenti significativi nei livelli di NAA e Cho nell'ACC dopo ECT., Ciò sembrerebbe suggerire che non ci fosse neurogenesi o turnover di membrana nel post ACC ECT.[36] tuttavia, questo risultato è stato contestato da Merkl et al. Nel 2011, l'OMS ha dimostrato che i livelli di NAA erano significativamente ridotti nell'ACC sinistro nei pazienti con depressione e che questi livelli erano significativamente elevati dopo ECT.[37] Questo ancora una volta è contestato da njau et al. L'OMS ha dimostrato che i livelli di NAA sono significativamente ridotti dopo ECT nell'ACC dorsale sinistro.,[39] un confronto diretto di questi tre studi è complicato dai diversi parametri ECT e imaging utilizzati e quindi, nessuna conclusione ferma può essere fatta su questo punto in questa fase.

Oltre a questo, uno studio aveva dimostrato un aumento dei livelli di NAA nell'amigdala dopo la somministrazione di ECT, [34] con un aumento del livello di tendenza nei livelli di Cho, che di nuovo è indicativo di neurogenesi e/o neuroplasticità. Una revisione degli studi sul DLPFC rivela un quadro altrettanto confuso con uno studio, ognuno dei quali non mostra alcun cambiamento, riduzione ed elevazione della concentrazione di NAA dopo ECT.,[35],[37],[39] anche in questo caso, un confronto diretto dei tre studi è reso difficile dall'Imaging eterogeneo e dai protocolli ECT seguiti da essi.Un totale di cinque studi hanno analizzato la concentrazione di composti contenenti colina (Cho) in pazienti sottoposti a ECT. Concettualmente, un aumento dei segnali Cho è indicativo di un aumento del turnover della membrana, che è postulato per essere associato a sinaptogenesi, neurogenesi e maturazione dei neuroni.[31] di questi, due studi hanno misurato la concentrazione di Cho nell'ippocampo B/L, con risultati contrastanti. En et al., nel 2000 ha dimostrato un aumento significativo dei livelli di Cho nell'ippocampo B/L dopo ECT, mentre Jorgensen et al. Nel 2015 non è riuscito a replicare lo stesso risultato.[33], [38] i livelli di Cho sono stati studiati anche nell'amigdala, NELL'ACC e nel DLPFC.

Tuttavia, nessuno di questi studi ha mostrato un significativo aumento o diminuzione dei livelli di Cho prima e dopo ECT nelle rispettive regioni cerebrali studiate. Inoltre, non è stata osservata alcuna differenza significativa nei livelli di Cho pre-ECT dei pazienti rispetto ai controlli sani.,[34],[36],[37]In revisione, dobbiamo ammettere che gli studi MRSI sono ancora in una fase preliminare con una significativa eterogeneità nei protocolli ECT, nella popolazione dei pazienti e nelle regioni del cervello studiate. In questa fase, è difficile trarre conclusioni ferme se non riconoscere il fatto che gli studi più recenti – Njau et al., 2017, Cano, 2017, e Jorgensen et al., 2015 †"hanno mostrato diminuzione della concentrazione NAA e nessun aumento dei livelli di Cho[38],[39],[40] â€" in contrasto con i precedenti studi di En et al.,[33] la visione offerta dagli studi più recenti è uno dei modelli neuroinfiammatori di azione DELL'ECT, probabilmente guidando la neuroplasticità nell'ippocampo. Ciò offrirebbe una comprensione meccanicistica della risposta clinica e del fenomeno del deterioramento cognitivo associato ALL'ECT. Tuttavia, questa conclusione si basa su congetture, e più lavoro deve essere fatto in questo settore.

Il marcatore biochimico del fluido corporeo studia Un'altra linea di prove per analizzare l'effetto DELL'ECT sul cervello umano è lo studio della concentrazione di neurotrofine nel plasma o nel siero., Le neurotrofine sono piccole molecole proteiche che mediano la sopravvivenza e lo sviluppo neuronale. Il più importante tra questi è il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) che svolge un ruolo importante nella sopravvivenza neuronale, nella plasticità e nella migrazione.[50] è stata suggerita una teoria neurotrofica dei disturbi dell'umore che ipotizzava che i disturbi depressivi fossero associati a una diminuzione dell'espressione di BDNF nelle strutture limbiche, con conseguente atrofia di queste strutture.,[51] è stato anche postulato che il trattamento antidepressivo ha un effetto neurotrofico che inverte la perdita di cellule neuronali, producendo così un effetto terapeutico. È stato ben stabilito che BDNF è diminuito nei disturbi dell'umore.[52] è stato anche dimostrato che il miglioramento clinico della depressione è associato ad un aumento dei livelli di BDNF.[53] pertanto, i livelli sierici di BDNF sono stati provvisoriamente proposti come biomarcatore per la risposta al trattamento nella depressione., Recenti prove meta-analitiche hanno dimostrato che L'ECT è associato ad un significativo aumento dei livelli sierici di BDNF nei pazienti con disturbo depressivo maggiore.[54] considerando che BDNF è un potente stimolatore della neurogenesi, l'innalzamento dei livelli sierici di BDNF dopo ECT presta ulteriore credito alla teoria che ECT porta alla neurogenesi nell'ippocampo e in altre strutture limbiche, che, a sua volta, Media l'azione terapeutica di ECT. Studi sul deterioramento cognitivo il deterioramento cognitivo è sempre stato l'effetto collaterale più importante associato ALL'ECT.,[55] le preoccupazioni per il deterioramento cognitivo a lungo termine sono emerse subito dopo l'introduzione DELL'ECT e da allora è cresciuto fino a diventare uno degli aspetti più controversi dell'ECT.[56] i gruppi anti-ECT hanno spesso sottolineato il deterioramento cognitivo seguente ECT come prova di ECT che causa danni cerebrali.[56] una meta-analisi di Semkovska e McLoughlin nel 2010 è uno degli studi più dettagliati che avevano tentato di risolvere questo dibattito di lunga data.,[57] gli autori hanno esaminato 84 studi (2981 partecipanti), che avevano utilizzato un totale combinato di 22 test neuropsicologici standardizzati che valutavano varie funzioni cognitive prima e dopo ECT in pazienti con diagnosi di disturbo depressivo maggiore. I diversi domini cognitivi esaminati includevano velocità di elaborazione, attenzione/memoria di lavoro, memoria episodica verbale, memoria episodica visiva, risoluzione dei problemi spaziali, funzionamento esecutivo e capacità intellettuale., Gli autori hanno concluso che la somministrazione di ECT per la depressione è associata a un significativo deterioramento cognitivo nei primi giorni dopo la somministrazione di ECT.

Tuttavia, è stato anche visto che la compromissione del funzionamento cognitivo si è risolta in un arco di 2 settimane e, successivamente, la maggior parte dei domini cognitivi ha mostrato anche un lieve miglioramento rispetto alle prestazioni di base. È stato anche dimostrato che non un singolo dominio cognitivo ha mostrato persistenza di compromissione oltre 15 giorni dopo ECT.,La compromissione della memoria seguente ECT può essere analizzato ampiamente sotto due schemi concettuali – uno che classifica la compromissione della memoria come compromissione della memoria oggettiva e la compromissione della memoria soggettiva e l'altro che classifica come compromissione della memoria anterograda rispetto alla compromissione della memoria retrograda. La memoria oggettiva può essere definita approssimativamente come la capacità di recuperare le informazioni memorizzate e può essere misurata da vari test neuropsicologici standardizzati. La memoria soggettiva o meta-memoria, d'altra parte, si riferisce alla capacità di esprimere giudizi sulla propria capacità di recuperare le informazioni memorizzate.,[58] come descritto in precedenza, è stato definitivamente dimostrato che la compromissione della memoria anterograda non persiste oltre 2 settimane dopo ECT.[57] tuttavia, una delle principali limitazioni di questa meta-analisi è stata la mancanza di prove sull'amnesia retrograda dopo ECT. Questo è particolarmente sfortunato considerando che si tratta di disturbi della memoria â € " amnesia particolarmente retrograda che ha ricevuto la maggior parte dell'attenzione.[59] inoltre, i rapporti di amnesia retrograda catastrofica sono stati ripetutamente ritenuti come prova sensazionale del danno cerebrale duraturo prodotto da ECT.,[59] certo, gli studi sull'amnesia retrograda sono meno e meno conclusivi rispetto all'amnesia anterograda.[60], [61] allo stato attuale, i risultati sono contrastanti, con alcuni studi trovare qualche compromissione nella memoria retrograda – memoria retrograda particolarmente autobiografica fino a 6 mesi dopo ECT.[62],[63],[64],[65] tuttavia, studi più recenti non sono riusciti a sostenere questa scoperta.,[66], [67] mentre dimostrano una compromissione della memoria retrograda subito dopo ECT, si è visto che questo deficit è tornato a livelli pre-ECT entro un arco di 1–2 mesi e migliorato oltre le prestazioni di base a 6 mesi post ECT.[66] aggiungendo alla confusione sono numerosi fattori che confondono la valutazione di amnesia retrograda.

È stato dimostrato che i sintomi depressivi possono produrre una significativa compromissione della memoria retrograda.[68], [69] è stato anche dimostrato che l'ECT a onda sinusoidale produce significativamente più compromissione della memoria retrograda rispetto all'ECT a impulsi brevi.,[70] tuttavia, dal 1990 in poi, l'ECT a onda sinusoidale è stato completamente sostituito dall'ECT a impulsi brevi, e non è chiaro le implicazioni del deterioramento cognitivo dell'era delle onde sinusoidali nella pratica ECT contemporanea.Un'altra area di preoccupazione sono i rapporti di compromissione della memoria soggettiva dopo ECT. Uno dei pionieri della ricerca sulla compromissione della memoria soggettiva sono stati Squire e Chace che hanno pubblicato una serie di studi negli 1970 che dimostrano l'effetto negativo dell'ECT bilaterale sulla valutazione soggettiva della memoria.,[62],[63],[64],[65] tuttavia, la maggior parte degli studi condotti post 1980 – da quando L'ECT sinusoidale è stato sostituito da ECT a breve impulso riporta un miglioramento generale nelle valutazioni della memoria soggettiva seguenti ECT.[71] inoltre, la maggior parte degli studi recenti non è riuscita a trovare un'associazione significativa tra le misure della memoria soggettiva e oggettiva.[63],[66],[70],[72],[73],[74] è stato anche dimostrato che la compromissione della memoria soggettiva è fortemente associata alla gravità dei sintomi depressivi.,[75] alla luce di questi fatti, la validità e il valore delle misure di compromissione della memoria soggettiva come marker di deterioramento cognitivo e danno cerebrale dopo ECT sono stati messi in discussione. Tuttavia, le preoccupazioni riguardanti la compromissione della memoria soggettiva e l'amnesia retrograda catastrofica continuano a persistere, con una significativa dissonanza tra i risultati di diversi gruppi di ricerca e le auto-segnalazioni dei pazienti in vari media.[57]alcuni studi hanno riportato la possibilità che L'ECT sia associato allo sviluppo della demenza successiva.,[76], [77] tuttavia, un recente studio prospettico Danese ampio e ben controllato ha rilevato che l'uso di ECT non era associato ad un'elevata incidenza di demenza.[78] conclusione la nostra domanda titolare è se ECT porta a danni cerebrali, dove il danno indica la distruzione o la degenerazione dei nervi o tratti nervosi nel cervello, che porta alla perdita della funzione. Questo problema è stato affrontato L'ultima volta da Devanand et al. Nel 1994, da allora, la nostra comprensione DELL'ECT è cresciuta notevolmente, aiutata in particolare dall'avvento delle moderne tecniche di neuroimaging che abbiamo esaminato in dettaglio., E, ciò che questi studi rivelano è piuttosto che danneggiare il cervello, ECT ha un effetto neuromodulatorio sul cervello.

Le varie linee di evidenza â € " studi neuroimaging strutturale, studi neuroimaging funzionale, studi neurochimici e metabolici, e studi BDNF siero tutti puntano verso questo. Questi cambiamenti neuromodulatori sono stati localizzati nell'ippocampo, nell'amigdala e in alcune altre parti del sistema limbico. Come esattamente questi cambiamenti mediano il miglioramento dei sintomi depressivi è una domanda che rimane senza risposta., Tuttavia, c'è poco a titolo di prove da studi di neuroimaging che indica che ECT provoca distruzione o degenerazione dei neuroni. Anche se studi di compromissione cognitiva mostrano che c'è oggettiva compromissione di alcune funzioni â € " in particolare la memoria subito dopo ECT, queste menomazioni sono transitori con recupero completo entro un arco di 2 settimane. Forse, la preoccupazione non indirizzata più importante è l'amnesia retrograda, che ha dimostrato di persistere fino a 2 mesi post ECT., A questo proposito, i recenti studi neurometabolici hanno offerto un meccanismo provvisorio di azione di ECT, producendo un'infiammazione transitoria nella corteccia limbica, che, a sua volta, guida la neurogenesi, esercitando così un effetto neuromodulatorio.

Questa ipotesi spiegherebbe sia gli effetti avversi cognitivi di ECT †" a causa dell'infiammazione transitoria – e il miglioramento a lungo termine dell'umore – neurogenesi nell'ippocampo., Sebbene attualmente non provata, tale ipotesi implicherebbe che il deterioramento cognitivo è legato al meccanismo d'azione di ECT e non un indicatore di danno al cervello prodotto da ECT.La revisione della letteratura suggerisce che L'ECT causa almeno cambiamenti strutturali e funzionali nel cervello, e questi sono con ogni probabilità correlati agli effetti dell'ECT. Tuttavia, questi non possono essere interpretati come danni cerebrali come Di solito è inteso., A causa della relativa scarsità di dati che esamina direttamente la questione se L'ECT causi danni cerebrali, non è possibile rispondere in modo definitivo a questa domanda. Tuttavia, alla luce dei conti dei sopravvissuti ECT duraturi, è necessario progettare studi che rispondano specificamente a questa domanda.Sostegno finanziario e sponsorizzazionenil.Conflitti di interessenon ci sono conflitti di interesse. Riferimenti 1.Payne NA, Prudic J. Terapia elettroconvulsiva.

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J ECT 2000. 16:370-9. 75.,Il nostro obiettivo è quello di migliorare la qualità dei nostri prodotti. Disturbi della memoria soggettivi prima e dopo la terapia elettroconvulsiva. Biol Psychiatry 1996.

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NoneDOI. 10.4103/psichiatria.IndianJPsychiatry_239_19 Tabelle [Tabella 1], [Tabella 2].

What side effects may I notice from Starlix?

Side effects that you should report to your doctor or health care professional as soon as possible:

Side effects that usually do not require medical attention (report to your doctor or health care professional if they continue or are bothersome):

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Puoi acquistare starlix senza prescrizione medica

La protezione della sicurezza e della salute dei lavoratori essenziali che sostengono L'Americaâ € ™s Food security†"compreso la carne, il pollame e la lavorazione del maiale industriesâ€" è una priorità assoluta per la sicurezza e la salute sul lavoro Administration (OSHA).L'OSHA e i Centers for Disease Control and Prevention hanno pubblicato ulteriori linee guida puoi acquistare starlix senza prescrizione medica per ridurre il rischio di esposizione al coronavirus e mantenere i lavoratori sani e sicuri nelle industrie di confezionamento e lavorazione della carne —compresi quelli coinvolti nelle operazioni di manzo, maiale e pollame., Questo nuovo orientamento fornisce raccomandazioni specifiche per i datori di lavoro per soddisfare i loro obblighi di protezione dei lavoratori in queste strutture, dove le persone normalmente lavorano a stretto contatto e condividono spazi di lavoro e attrezzature. Qui ci sono otto modi per aiutare a ridurre al minimo la lavorazione della carne workersâ € ™ esposizione al coronavirus. Lavoratori schermo prima puoi acquistare starlix senza prescrizione medica di entrare sul posto di lavoro. Se un lavoratore si ammala, mandalo a casa e disinfetta la sua postazione di lavoro e tutti gli strumenti che ha usato.

Sposta le puoi acquistare starlix senza prescrizione medica workstation più distanti. Installare le partizioni tra le workstation utilizzando tende a strisce, plexiglass o materiali simili., Per limitare la diffusione tra i gruppi, assegnare gli stessi lavoratori agli stessi turni con gli stessi colleghi. Impedire ai lavoratori di utilizzare altre attrezzature puoi acquistare starlix senza prescrizione medica workers’. Consentire ai lavoratori di indossare rivestimenti per il viso quando entrano, all'interno e all'uscita dalla struttura.

Incoraggiare i lavoratori a segnalare eventuali problemi di sicurezza e salute ai loro supervisori.OSHA si impegna a garantire che i puoi acquistare starlix senza prescrizione medica lavoratori ei datori di lavoro nelle industrie essenziali hanno una guida chiara per mantenere i lavoratori sani e sicuri dal coronavirus—compresa la guida per i lavoratori essenziali nella costruzione, produzione, consegna del pacchetto, e al dettaglio., I lavoratori e i datori di lavoro che hanno domande o dubbi sulla sicurezza sul lavoro possono contattare L'OSHA online o telefonicamente al numero 1-800-321-6742 (OSHA). È possibile trovare ulteriori risorse e saperne di più su osha’s risposta al coronavirus a www.osha.gov/coronavirus. Loren Swatt è il principale Vice Assistente Segretario per il Dipartimento del lavoro degli Stati Uniti occupazione Safety and Health Administration Editor’S Nota. E ' importante notare che le informazioni e le linee guida su COVID-19 evolvono continuamente come le condizioni cambiano., I lavoratori ei datori di lavoro sono incoraggiati a fare riferimento regolarmente alle risorse di seguito per gli aggiornamenti:nei suoi sforzi in corso per creare una cultura di assistenza compliance all'interno del Dipartimento del lavoro, L'ufficio di iniziative di Conformità organizzato una classe di progettazione human-centered presso L'Ufficio del personale puoi acquistare starlix senza prescrizione medica Management’s Innovation Lab nel febbraio 2020.Due anni fa, oggi, il Dipartimento del lavoro degli Stati Uniti ha lanciato L'Office of Compliance Initiatives (i) per integrare il Department’s sforzi di applicazione., OC collabora con altre agenzie in tutto il Dipartimento per aiutare i datori di lavoro a capire come rispettare le nostre leggi e regolamenti e aiutare i lavoratori a comprendere i loro diritti.

L'obiettivo è quello di ridurre in ultima analisi le violazioni, che libera il Dipartimento fino a concentrare le sue risorse di applicazione sul veramente male actors.As riflettiamo su OCIâ € ™s secondo anniversario, qui ci sono cinque punti salienti di ciò che WEA€™ve compiuto lavorando con i partner di agenzia presso il Dipartimento., Ha ospitato, supportato e promosso oltre 6.000 eventi nell'anno fiscale 2019 per educare i datori di lavoro sulle loro responsabilità e per raccogliere feedback su come il dipartimento può supportarli. Impegnati più di 54.000 persone a quegli eventi, e negli ultimi mesi WEA€™ve interagito con migliaia di più attraverso il nostro roadshow virtuale e puoi acquistare starlix senza prescrizione medica dialoghi online. Recensito oltre 1.300 pagine web e pubblicazioni, assicurandosi che tutto sia aggiornato e facile da capire. Ciò include risorse chiave come la nostra Worker.gov, Employer.gov, e siti Web di Elaws Advisors., Ha lanciato e guidato otto gruppi di lavoro interni e comunità di pratica e ha tenuto sei puoi acquistare starlix senza prescrizione medica sessioni di formazione per contribuire a promuovere una cultura di conformità all'interno del Dipartimento – concentrandosi su aree come il linguaggio semplice, l'accesso al linguaggio multilingue, e il design centrato sull'uomo.

Creato o aggiornato più di 100 strumenti di assistenza compliance.,Un esempio del buon lavoro did ha fatto lo scorso anno è sorto nel marzo 2020, quando abbiamo collaborato con il Department’S salario e ora divisione e L'ufficio della disabilità politica occupazionale per lanciare un dialogo nazionale on-line, fornendo famiglia espansa e congedo medico ai dipendenti affetti da COVID-19. Abbiamo ricevuto oltre 1.300 domande e idee da datori di lavoro, lavoratori, funzionari governativi puoi acquistare starlix senza prescrizione medica statali e locali e altre parti interessate relative alla comprensione delle loro responsabilità e diritti relativi alle disposizioni sulle ferie retribuite del Families First Coronavirus Response Act., Abbiamo sentito da molte parti interessate che avevano bisogno di uno strumento web facile da usare per comprendere la copertura del datore di lavoro e l'ammissibilità dei lavoratori ai sensi della nuova legge. Abbiamo trasformato questa idea innovativa nel salario e ora Divisionâ € ™S Strumento di ammissibilità congedo retribuito interattivo, che aiuta i lavoratori a determinare se si qualificano per il congedo per motivi legati al coronavirus. Lo strumento web ha già puoi acquistare starlix senza prescrizione medica più di 111.000 visualizzazioni dal suo lancio a fine giugno.

Guardando indietro agli ultimi due anni, è chiaro che L'I sta raggiungendo i suoi obiettivi chiave. Il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti., WEA € ™re informare i datori di lavoro e lavoratori circa i loro obblighi e diritti ai sensi della legge federale. Siamo in puoi acquistare starlix senza prescrizione medica grado di promuovere una cultura di assistenza alla conformità all'interno del Dipartimento. E WEA € ™re condurre analisi per assicurarsi che le nostre azioni sono data-driven.

Come continuiamo a rivedere e migliorare L'assistenza Compliance Department’s, OC puoi acquistare starlix senza prescrizione medica vuole sentire da voi!. Email compliance@dol.gov per dirci whatâ € ™s di lavoro e come possiamo migliorare. Il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti per migliorare la tua esperienza di navigazione.,Su questo sfondo della paginanell'estate del 2018, diversi farmaci contenenti il principio attivo Valsartan sono stati puoi acquistare starlix senza prescrizione medica richiamati in Canada e in altre parti del mondo. Questo perché l'impurità nitrosammina, n-nitrosodimetilammina (NDMA), è stata trovata nell'ingrediente farmaceutico attivo (API).

Le api sono le sostanze contenute nei farmaci farmaceutici che puoi acquistare starlix senza prescrizione medica sono responsabili degli effetti benefici sulla salute sperimentati dai pazienti o dai consumatori., Da allora, alcuni altri farmaci prodotti da diversi produttori sono stati trovati per contenere NDMA o altre impurità nitrosamine simili, come ad esempio. N-nitrosodietilammina (NDEA) n-nitrosodiisopropilammina (NDIPA) N-nitrosometil-n-butilammina (NMBA)a proposito di impurità nitrosaminebasato principalmente su studi sugli animali, le impurità nitrosamine sono probabili cancerogeni umani. Ciò significa che l'esposizione a lungo termine a un livello superiore a quello considerato sicuro può aumentare il rischio di cancro. Non esiste un puoi acquistare starlix senza prescrizione medica rischio immediato per la salute associato all'uso di farmaci contenenti bassi livelli di impurità di nitrosamina., Alimenti come carni, latticini e verdure e acqua potabile possono anche contenere bassi livelli di nitrosammine.

Non ci aspettiamo che un'impurità della nitrosammina causi il danno quando l'esposizione è a o sotto il livello accettabile. Ad esempio, non è previsto alcun aumento del rischio di cancro se l'esposizione all'impurità di nitrosamina al di sotto del livello accettabile si verifica ogni giorno per puoi acquistare starlix senza prescrizione medica 70 anni. Il rischio effettivo per la salute varia da persona a persona., Il rischio dipende da diversi fattori, come ad esempio. La dose giornaliera del farmaco per quanto tempo viene assunto il farmaco il livello di impurità nitrosamina nel prodotto finitoi puoi acquistare starlix senza prescrizione medica pazienti dovrebbero sempre parlare con il loro fornitore di assistenza sanitaria prima di interrompere un farmaco prescritto.

Non trattando una circostanza può comportare un maggior rischio per la salute che l'esposizione potenziale ad un'impurità della nitrosamina. Quello che stiamo facendo Health Canada riconosce che il problema dell'impurità della nitrosamina può causare preoccupazione per i canadesi., La vostra salute e sicurezza è la nostra priorità assoluta e continueremo ad agire puoi acquistare starlix senza prescrizione medica per affrontare i rischi e informarvi di nuove informazioni sulla sicurezza. Abbiamo creato un elenco di tutti i farmaci attualmente noti per contenere impurità di nitrosamina. Continueremo ad aggiornarlo, se necessario, non appena saranno disponibili ulteriori informazioni puoi acquistare starlix senza prescrizione medica.

Mentre continuiamo a tenere le aziende responsabili per determinare le cause alla radice, WEA € ™re imparare di più su come le impurità nitrosamina possono aver formato o essere presenti nei farmaci., Nel frattempo, continueremo ad agire per affrontare e prevenire la presenza di livelli inaccettabili di queste impurità.,s e per i pazienti per consentire decisioni informate per quanto riguarda i farmaci che abbiamo takeAs federale regolatore di prodotti per la salute in Canada, abbiamo anche. Richiesta, verificare e monitorare l'efficacia delle campagne di richiamo da parte di aziende come necessario condurre nostre prove di laboratorio, ove necessario, e di valutare se i risultati presentano un rischio per la salute per gli esseri umani di condurre ispezioni nazionali ed esteri, siti e limitare alcuni prodotti da essere sul mercato quando i problemi sono identifiedWe condividere le informazioni sulle potenziali cause di nitrosammine identificato data di farmaci Canadesi compagnie farmaceutiche., Chiediamo inoltre alle aziende di. Rivedere i loro processi di produzione e controlli agire per evitare le impurità di nitrosamina in tutti i farmaci, se necessario testare tutti i prodotti che potrebbero potenzialmente contenere impurità di nitrosamina riferire i loro risultati a Health Canada per comprendere meglio questo problema globale, stiamo collaborando e condividendo informazioni con i regolatori internazionali, come:, Food and Drug Administration Agenzia Europea per i Medicinali Australia’s la Somministrazione Terapeutica di Merci Japan’s Ministero della Salute, del Lavoro e del Welfare e dei prodotti Farmaceutici e dei Dispositivi Medici Agenzia Switzerland’s Swissmedic Singapore’s Scienze per puoi acquistare starlix senza prescrizione medica la Salute AuthorityWe continuare a lavorare con le aziende e il nostro regolamentazione internazionale, partner di. Determinare le cause alla radice del problema, verificare che le azioni adeguate per ridurre al minimo o evitare la presenza di nitrosammine impurità Abbiamo regolarmente comunicare le informazioni sui rischi per la salute, i risultati del test, ricorda e altre azioni intraprese., Alcune di queste azioni e comunicazioni chiave includono.

Lettera a tutti i produttori (ottobre 2, puoi acquistare starlix senza prescrizione medica 2019). Health Canada ha emesso una comunicazione chiave a tutte le aziende che commercializzano farmaci con Prescrizione umana e senza prescrizione medica chiedendo loro di condurre valutazioni dettagliate delle loro procedure di produzione e controlli per la potenziale presenza di nitrosammine. La lettera delineava esempi di potenziali cause alla radice della presenza di nitrosammine e includeva una richiesta di un approccio graduale per condurre puoi acquistare starlix senza prescrizione medica queste valutazioni del rischio e le aspettative per eventuali azioni successive necessarie., Nitrosammine domande e risposte (Q&A) documento (novembre 26, 2019). Health Canada ha pubblicato un documento Q&A su questioni relative al controllo delle nitrosammine nei farmaci.

Questo documento di domande e risposte sarà aggiornato periodicamente man mano puoi acquistare starlix senza prescrizione medica che saranno disponibili nuove informazioni. Webinar sulle nitrosammine( 31 gennaio 2020). Lo scopo di questa sessione era puoi acquistare starlix senza prescrizione medica quello di fornire l'opportunità per una discussione di questo problema con Health Canada e le parti interessate., Health Canada ha fornito una panoramica della situazione relativa alle impurità di nitrosamina nei prodotti farmaceutici e le parti interessate hanno avuto l'opportunità di condividere le loro esperienze, successi e sfide nell'affrontare la questione della contaminazione da nitrosamina. Il webinar on-line è stato ben voluto da circa 500 partecipanti provenienti da oltre 18 paesi e ha fornito preziose informazioni per rispondere a questo problema globale.Continueremo ad aggiornare i canadesi se un prodotto viene richiamato., Link correlatisu questa pagina Panoramica uno dei ruoli di salute Canada’s è quello di regolare e autorizzare prodotti per la salute che migliorano e mantengono la salute e il benessere dei canadesi.

La pandemia di COVID-19 ha creato una domanda senza precedenti sul Canada’s sistema sanitario e ha portato ad un urgente bisogno di accesso ai prodotti sanitari. Come parte dell'ampia risposta del puoi acquistare starlix senza prescrizione medica Governo alla pandemia, Health Canada ha introdotto misure normative innovative e agili. Queste misure accelerano la revisione normativa dei prodotti sanitari COVID-19 senza compromettere la sicurezza, l'efficacia e gli standard di qualità., Queste misure stanno contribuendo a rendere i prodotti sanitari e le forniture mediche necessarie per COVID-19 disponibili per i canadesi e gli operatori sanitari.,azionale farmaci e vaccini sosteniamo la sicurezza e la tempestività di accesso a queste critiche prodotti tramite. Temporaneo di disposizioni legislative, regolamentari e misure di politica i partenariati e le reti di imprese, territori e province, di altri dipartimenti governativi, organismi internazionali di regolamentazione e professionisti della sanità, facilmente accessibile e a disposizione di orientamento e di altre informazioni prioritarie Abbiamo anche preso misure immediate per proteggere i consumatori da accessi non autorizzati, prodotti per la salute e puoi acquistare starlix senza prescrizione medica illegale, falso o ingannevole la pubblicità dei prodotti che pretendono di ridurre, prevenire, trattare, curare o diagnosticare COVID-19., Dispositivi medici i dispositivi medici svolgono un ruolo importante nella diagnosi, nel trattamento, nella mitigazione o nella prevenzione della COVID-19.

Stiamo accelerando l'accesso ai dispositivi medici attraverso un ordine provvisorio per l'importazione e la vendita di dispositivi medici. Questo ordine provvisorio, che è stato introdotto il 18 marzo 2020, copre dispositivi medici puoi acquistare starlix senza prescrizione medica come. Dal rilascio dell'ordine provvisorio, abbiamo autorizzato centinaia di dispositivi medici per L'uso contro COVID-19. Abbiamo anche accelerato la revisione e l'emissione di migliaia di puoi acquistare starlix senza prescrizione medica licenze per dispositivi medici (Mdel)., Questi sono stati emessi per le aziende che chiedono di produrre (classe I), importare o distribuire dispositivi medici in relazione alla COVID-19.

Dispositivi di test la diagnosi precoce è fondamentale per rallentare e ridurre la diffusione di COVID-19 in Canada. Il nostro obiettivo iniziale durante la pandemia è stata la revisione scientifica e l'autorizzazione dei dispositivi di test. Abbiamo fatto una priorità per rivedere i test diagnostici puoi acquistare starlix senza prescrizione medica utilizzando la tecnologia degli acidi nucleici. Ciò ha contribuito ad aumentare il numero di dispositivi di test disponibili in Canada per diagnosticare infezioni attive e in fase precoce di COVID-19., Stiamo anche esaminando e autorizzando test sierologici che rilevano l'esposizione precedente a COVID-19.

Nel maggio 2020, abbiamo autorizzato il primo dispositivo di test puoi acquistare starlix senza prescrizione medica sierologici per contribuire a migliorare la nostra comprensione dello stato immunitario delle persone infette. Abbiamo anche fornito indicazioni sui test sierologici., Continuiamo a collaborare con L'Agenzia di salute pubblica del Canada’s National Microbiology Laboratory (NML) e con la salute pubblica provinciale e partner di laboratorio in quanto. Rivedere e impegnarsi nei propri studi di tecnologie sierologiche sviluppare test valutare test commerciali il NML è conosciuto in tutto il mondo per le puoi acquistare starlix senza prescrizione medica sue prove scientifiche. Lavora con partner di salute pubblica per prevenire la diffusione di malattie infettive.

Quando prendiamo decisioni normative, consideriamo i dati forniti dall'NML e puoi acquistare starlix senza prescrizione medica dai partner provinciali di salute pubblica e laboratorio., Questo lavoro faciliterà l'accesso ai dispositivi che miglioreranno la nostra capacità di test. Sosterrà anche la ricerca sulla comprensione dell'immunità contro COVID-19 e la possibilità di reinfezione. Dispositivi di protezione individuale i dispositivi di protezione individuale (dpi) sono fondamentali per proteggere gli operatori sanitari, i puoi acquistare starlix senza prescrizione medica pazienti e i canadesi attraverso la prevenzione e il controllo delle infezioni. Svolgiamo un ruolo importante nel fornire indicazioni alle aziende e ai produttori in Canada che desiderano fornire dpi.

Stiamo aumentando la gamma di prodotti disponibili senza compromettere la sicurezza e l'efficacia., Ad esempio, Siamo. Abbiamo autorizzato puoi acquistare starlix senza prescrizione medica centinaia di nuovi prodotti dpi e altri dispositivi, il tutto garantendo la sicurezza e la qualità dei DPI. Disinfettanti per le mani, disinfettanti, detergenti e saponi la pandemia di COVID-19 ha creato un urgente bisogno di disinfettanti, disinfettanti per le mani, detergenti e saponi. Per aumentare l'offerta e garantire ai puoi acquistare starlix senza prescrizione medica canadesi l'accesso a questi Prodotti, noi.

Continueremo i nostri sforzi per sostenere l'offerta e l'accesso a questi Prodotti essenziali. Farmaci e vaccini stiamo seguendo da vicino tutti i potenziali farmaci e vaccini in fase di sviluppo in Canada e all'estero., Stiamo lavorando con aziende, centri di ricerca accademici e ricercatori per aiutare ad accelerare lo sviluppo e la disponibilità di farmaci e vaccini per puoi acquistare starlix senza prescrizione medica prevenire e trattare la COVID-19. Studi clinici il 23 Maggio 2020, Il Ministro della Salute ha firmato un ordine provvisorio di studi clinici. Questa misura puoi acquistare starlix senza prescrizione medica temporanea è progettata per soddisfare l'urgente necessità di diagnosticare, trattare, ridurre o prevenire COVID-19.

L'ordine provvisorio facilita gli studi clinici in Canada per indagare e offrire un maggiore accesso dei pazienti a potenziali farmaci e dispositivi medici COVID-19, pur mantenendo forti requisiti di sicurezza dei pazienti., per favorire il rapido sviluppo di farmaci e vaccini, ci sono. Priorità COVID-19 applicazioni trial clinici alle normative agilità e una guida su come studi clinici devono essere condotti in questo incoraggia e sostiene l'avvio di nuove prove e la continuazione di quelle esistenti, nonché la più ampia partecipazione del paziente in tutto il paese a lavorare con le aziende al di fuori del Canada per portare in studi clinici per il nostro paese a lavorare con i ricercatori di tutto il mondo per aggiungere Canadese siti per i loro sforzi di ricerca Su Maggio 15, 2020, siamo autorizzati Canada’s prima clinica del vaccino di puoi acquistare starlix senza prescrizione medica prova., Affrontare le carenze critiche di prodotti abbiamo adottato misure per affrontare le carenze critiche di prodotti causate dalla pandemia di COVID-19. Uno di questi passaggi era un ordine provvisorio per prevenire o alleviare la carenza di farmaci, dispositivi medici e alimenti per uno scopo dietetico speciale.,0, la presente ordinanza provvisoriamente. Consente alle aziende con un MDEL di importazione estera dispositivi che soddisfano simili di alta qualità e standard di fabbricazione Canadese dispositivi approvati rende obbligatorio segnalare la carenza di dispositivi medici che sono considerati critici durante la pandemia consente alle aziende della Droga, dell'Istituzione di Licenze per l'importazione di farmaci esteri che soddisfano simili di alta qualità e standard di fabbricazione Canadese farmaci approvati lavoriamo anche con le province e i territori, le imprese e i produttori, operatori sanitari e associazioni di pazienti per rafforzare il farmaco supply chain.,uced temporanea di regolamentazione agilità di produttori possono incrementare la produzione per esempio, hanno aumentato le dimensioni dei lotti che esercitano regolarmente le parti interessate a condividere le informazioni e guardate come siamo in grado di prevenire tier 3 carenza di droga, che hanno il maggiore impatto sulla Canada’s l'offerta di droga e il sistema di assistenza sanitaria aiutato per accedere ad ulteriori cessioni di droga, compreso il muscolo rilassamento, inalatori e sedativi dispositivi medici, come ad esempio i DPI (maschere medici e abiti) e ventilatori Post-attività di sorveglianza del mercato Noi monitorare attivamente il post-mercato, la sicurezza e l'efficacia dei prodotti per la salute correlati a COVID-19.,rivenditori di identificare autorizzato/prodotti non autorizzati false e fuorvianti COVID-19 crediti gestire la comunicazione del rischio per COVID-19 pubblici avvisi, informazioni, aggiornamenti, l'assistenza sanitaria professionale, le comunicazioni e la carenza di un approccio proattivo alla identificazione dei falsi e fuorvianti annunci di prodotti sanitari correlati a COVID-19 prendere parte a discussioni internazionali sul mondo reale, la sicurezza e l'efficacia di COVID-19 trattamenti di Impegnarsi con i partner e le parti interessate A sostenere l'accesso ai prodotti per la salute COVID-19, collaboriamo con una gamma di organizzazioni e stakeholder., Questi includono altri dipartimenti governativi, tra cui L'Agenzia di sanità pubblica del Canada, così come province e territori, partner internazionali, aziende e operatori sanitari., Impegnarsi con le parti interessate adottiamo un approccio whole-of-governo per affrontare le questioni degli stakeholder da.

Collaborare con altri dipartimenti governativi per alleviare le sfide attraverso l " intera catena di fornitura che collega le aziende con i decisori governativi che svolgono un ruolo importante nella fornitura di prodotti per la salute ai canadesi questi sforzi creano opportunità per nuove aziende e ricercatori interessati ad aiutare nella Ad esempio, abbiamo lavorato con altri dipartimenti per aiutare le nuove aziende a fornire dpi ai canadesi e agli operatori sanitari., Alcune di queste aziende avevano prodotto puoi acquistare starlix senza prescrizione medica solo ricambi auto, abbigliamento e attrezzature sportive prima della pandemia., Ci impegniamo per la salute del settore dei prodotti in mobilitando per trovare COVID-19 soluzioni. Incontro con i leader del settore per identificare e tenere traccia dei potenziali prodotti per la salute, assicurando che il riesame della promettenti prodotti per la salute è fatto in un modo attuale di hosting sessioni di informazione sulla nostra risposta normativa mantenimento di una centralizzato COVID-19 sito web con le informazioni rilevanti per l'industria e professionisti della salute di Impegnarsi con i partner nazionali lavoriamo a stretto contatto con le strutture provinciali/territoriali di sanità pubblica partner e la salute dei partner di sistema.,ple, abbiamo. Condividere informazioni con i nostri provinciale/territoriale di salute propri partner, circa orientamenti normativi per la rielaborazione N95 respiratori per i professionisti della salute continuano ad impegnarsi e condividere le informazioni con il nostro sistema di salute del partner, come la valutazione delle tecnologie sanitarie, le agenzie, per promuovere l'efficienza e l'allineamento di informare il professionista della salute di reti della nostra attività e cercare le loro prospettive sul sistema sanitario priorità e le sfide di Impegnarsi con i partner internazionali, stiamo lavorando con i nostri partner internazionali, coordinato puoi acquistare starlix senza prescrizione medica e ben allineati approccio a questa pandemia globale., Questo assicura che i prodotti per la salute sono efficaci e rapidamente disponibili per i canadesi. La collaborazione aiuta anche a far progredire lo sviluppo di diagnosi, trattamenti e vaccini che salveranno vite umane e proteggeranno la salute e la sicurezza delle persone in tutto il mondo., In particolare, il nostro impegno internazionale comporta discutere, collaborare e sfruttare le risorse su questioni relative a.

Studi clinici e test investigazionali autorizzazioni di mercato di farmaci e dispositivi medici valutazioni del rischio del prodotto sanitario puoi acquistare starlix senza prescrizione medica potenziali carenze di farmaci e dispositivi medici in particolare, stiamo partecipando al. Andare avanti la pandemia di COVID-19 ha rafforzato le relazioni con i nostri diversi partner e Siamo orgogliosi di lavorare con i nostri partner in tutto il Canada e in tutto il mondo, così come con i nostri stakeholder, nel sostenere la risposta di Canada’s., Guardando al futuro, ci baseremo sulle agilities normative temporanee messe in atto per informare i futuri approcci agili alla regolamentazione che supportano l'innovazione e la sicurezza. Comunicheremo con le parti interessate prima di abbandonare queste misure temporanee. Continueremo inoltre a lavorare con i nostri partner per.

Fornire prodotti e informazioni che i canadesi hanno bisogno di mantenere sicuro e sano rispondere alle aree prioritarie emergenti, anticipare le esigenze e rivedere regolarmente la nostra politica e le priorità normative link correlati.

La protezione della sicurezza e della salute dei lavoratori essenziali che sostengono L'Americaâ € ™s Food security†"compreso acquista starlix con ricetta la carne, il pollame e la lavorazione del maiale industriesâ€" è una priorità assoluta per la sicurezza e la salute sul lavoro Administration (OSHA).L'OSHA e i Centers for Disease Control and Prevention hanno pubblicato ulteriori linee guida per ridurre il rischio di esposizione al coronavirus e mantenere i lavoratori sani e sicuri nelle industrie di confezionamento e lavorazione della carne —compresi quelli coinvolti nelle operazioni di manzo, maiale e pollame., Questo nuovo orientamento fornisce raccomandazioni specifiche per i datori di lavoro per soddisfare i loro obblighi di protezione dei lavoratori in queste strutture, dove le persone normalmente lavorano a stretto contatto e condividono spazi di lavoro e attrezzature. Qui ci sono otto modi per aiutare a ridurre al minimo la lavorazione della carne workersâ € ™ esposizione al coronavirus. Lavoratori schermo prima di entrare sul posto acquista starlix con ricetta di lavoro. Se un lavoratore si ammala, mandalo a casa e disinfetta la sua postazione di lavoro e tutti gli strumenti che ha usato.

Sposta le acquista starlix con ricetta workstation più distanti. Installare le partizioni tra le workstation utilizzando tende a strisce, plexiglass o materiali simili., Per limitare la diffusione tra i gruppi, assegnare gli stessi lavoratori agli stessi turni con gli stessi colleghi. Impedire ai lavoratori di utilizzare acquista starlix con ricetta altre attrezzature workers’. Consentire ai lavoratori di indossare rivestimenti per il viso quando entrano, all'interno e all'uscita dalla struttura.

Incoraggiare i lavoratori a segnalare eventuali problemi di sicurezza e salute ai loro supervisori.OSHA si impegna a garantire che i lavoratori ei datori di lavoro nelle industrie essenziali hanno una guida chiara per mantenere i lavoratori sani e sicuri dal coronavirus—compresa la guida per i lavoratori essenziali nella costruzione, produzione, consegna del pacchetto, e al dettaglio., I lavoratori e i datori di lavoro che hanno domande o dubbi sulla sicurezza sul lavoro possono contattare L'OSHA acquista starlix con ricetta online o telefonicamente al numero 1-800-321-6742 (OSHA). È possibile trovare ulteriori risorse e saperne di più su osha’s risposta al coronavirus a www.osha.gov/coronavirus. Loren Swatt è il principale Vice Assistente Segretario per il Dipartimento del lavoro degli Stati Uniti occupazione Safety and Health Administration Editor’S Nota. E ' importante notare che le informazioni e le linee guida su COVID-19 evolvono continuamente come le condizioni cambiano., I lavoratori ei datori di lavoro sono incoraggiati a fare riferimento regolarmente alle risorse di seguito per gli aggiornamenti:nei suoi sforzi in corso per creare una cultura di assistenza compliance all'interno del Dipartimento del lavoro, L'ufficio di iniziative di Conformità organizzato una classe di progettazione human-centered presso L'Ufficio del personale Management’s Innovation Lab nel febbraio 2020.Due anni fa, oggi, il Dipartimento del lavoro degli Stati Uniti ha lanciato L'Office of Compliance Initiatives (i) per integrare il Department’s sforzi di applicazione., OC collabora con altre agenzie in tutto acquista starlix con ricetta il Dipartimento per aiutare i datori di lavoro a capire come rispettare le nostre leggi e regolamenti e aiutare i lavoratori a comprendere i loro diritti.

L'obiettivo è quello di ridurre in ultima analisi le violazioni, che libera il Dipartimento fino a concentrare le sue risorse di applicazione sul veramente male actors.As riflettiamo su OCIâ € ™s secondo anniversario, qui ci sono cinque punti salienti di ciò che WEA€™ve compiuto lavorando con i partner di agenzia presso il Dipartimento., Ha ospitato, supportato e promosso oltre 6.000 eventi nell'anno fiscale 2019 per educare i datori di lavoro sulle loro responsabilità e per raccogliere feedback su come il dipartimento può supportarli. Impegnati più di 54.000 persone a quegli eventi, e negli acquista starlix con ricetta ultimi mesi WEA€™ve interagito con migliaia di più attraverso il nostro roadshow virtuale e dialoghi online. Recensito oltre 1.300 pagine web e pubblicazioni, assicurandosi che tutto sia aggiornato e facile da capire. Ciò include risorse chiave come la nostra Worker.gov, Employer.gov, e acquista starlix con ricetta siti Web di Elaws Advisors., Ha lanciato e guidato otto gruppi di lavoro interni e comunità di pratica e ha tenuto sei sessioni di formazione per contribuire a promuovere una cultura di conformità all'interno del Dipartimento – concentrandosi su aree come il linguaggio semplice, l'accesso al linguaggio multilingue, e il design centrato sull'uomo.

Creato o aggiornato più di 100 strumenti di assistenza compliance.,Un esempio del buon lavoro did ha fatto lo scorso anno è sorto nel marzo 2020, quando abbiamo collaborato con il Department’S salario e ora divisione e L'ufficio della disabilità politica occupazionale per lanciare un dialogo nazionale on-line, fornendo famiglia espansa e congedo medico ai dipendenti affetti da COVID-19. Abbiamo ricevuto oltre 1.300 domande e idee da datori di lavoro, lavoratori, funzionari governativi statali e locali e altre parti interessate relative alla comprensione delle loro responsabilità e diritti relativi alle disposizioni sulle ferie retribuite del Families First Coronavirus Response Act., Abbiamo sentito da molte parti interessate che avevano bisogno di uno strumento web facile da usare per comprendere la acquista starlix con ricetta copertura del datore di lavoro e l'ammissibilità dei lavoratori ai sensi della nuova legge. Abbiamo trasformato questa idea innovativa nel salario e ora Divisionâ € ™S Strumento di ammissibilità congedo retribuito interattivo, che aiuta i lavoratori a determinare se si qualificano per il congedo per motivi legati al coronavirus. Lo strumento web ha acquista starlix con ricetta già più di 111.000 visualizzazioni dal suo lancio a fine giugno.

Guardando indietro agli ultimi due anni, è chiaro che L'I sta raggiungendo i suoi obiettivi chiave. Il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti., WEA € ™re informare i datori di lavoro e lavoratori circa i loro obblighi e diritti ai sensi della legge federale. Siamo in grado di promuovere una cultura di acquista starlix con ricetta assistenza alla conformità all'interno del Dipartimento. E WEA € ™re condurre analisi per assicurarsi che le nostre azioni sono data-driven.

Come continuiamo a rivedere e migliorare acquista starlix con ricetta L'assistenza Compliance Department’s, OC vuole sentire da voi!. Email compliance@dol.gov per dirci whatâ € ™s di lavoro e come possiamo migliorare. Il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti per migliorare la tua esperienza acquista starlix con ricetta di navigazione.,Su questo sfondo della paginanell'estate del 2018, diversi farmaci contenenti il principio attivo Valsartan sono stati richiamati in Canada e in altre parti del mondo. Questo perché l'impurità nitrosammina, n-nitrosodimetilammina (NDMA), è stata trovata nell'ingrediente farmaceutico attivo (API).

Le api sono le sostanze contenute nei farmaci farmaceutici che sono responsabili degli effetti benefici sulla salute sperimentati dai pazienti o dai consumatori., Da allora, alcuni altri farmaci prodotti da diversi produttori sono stati trovati per contenere NDMA o altre impurità nitrosamine acquista starlix con ricetta simili, come ad esempio. N-nitrosodietilammina (NDEA) n-nitrosodiisopropilammina (NDIPA) N-nitrosometil-n-butilammina (NMBA)a proposito di impurità nitrosaminebasato principalmente su studi sugli animali, le impurità nitrosamine sono probabili cancerogeni umani. Ciò significa che l'esposizione a lungo termine a un livello superiore a quello considerato sicuro può aumentare il rischio di cancro. Non esiste un rischio immediato per la salute associato all'uso di farmaci contenenti bassi livelli di impurità di nitrosamina., acquista starlix con ricetta Alimenti come carni, latticini e verdure e acqua potabile possono anche contenere bassi livelli di nitrosammine.

Non ci aspettiamo che un'impurità della nitrosammina causi il danno quando l'esposizione è a o sotto il livello accettabile. Ad esempio, non è previsto alcun aumento del rischio di cancro se l'esposizione acquista starlix con ricetta all'impurità di nitrosamina al di sotto del livello accettabile si verifica ogni giorno per 70 anni. Il rischio effettivo per la salute varia da persona a persona., Il rischio dipende da diversi fattori, come ad esempio. La dose giornaliera del farmaco per quanto tempo viene assunto il farmaco il livello di impurità nitrosamina nel prodotto finitoi pazienti dovrebbero sempre parlare con il loro fornitore di assistenza sanitaria prima di interrompere un acquista starlix con ricetta farmaco prescritto.

Non trattando una circostanza può comportare un maggior rischio per la salute che l'esposizione potenziale ad un'impurità della nitrosamina. Quello che stiamo facendo Health Canada riconosce che il problema dell'impurità della nitrosamina può causare preoccupazione per i canadesi., La vostra salute e sicurezza è la nostra priorità assoluta e continueremo acquista starlix con ricetta ad agire per affrontare i rischi e informarvi di nuove informazioni sulla sicurezza. Abbiamo creato un elenco di tutti i farmaci attualmente noti per contenere impurità di nitrosamina. Continueremo ad acquista starlix con ricetta aggiornarlo, se necessario, non appena saranno disponibili ulteriori informazioni.

Mentre continuiamo a tenere le aziende responsabili per determinare le cause alla radice, WEA € ™re imparare di più su come le impurità nitrosamina possono aver formato o essere presenti nei farmaci., Nel frattempo, continueremo ad agire per affrontare e prevenire la presenza di livelli inaccettabili di queste impurità.,s e per i pazienti per consentire decisioni informate per quanto riguarda i farmaci che abbiamo takeAs federale regolatore di prodotti per la salute in Canada, abbiamo anche. Richiesta, verificare e monitorare l'efficacia delle campagne di richiamo da parte di aziende come necessario condurre nostre prove di laboratorio, ove necessario, e di valutare se i risultati presentano un rischio per la salute per gli esseri umani di condurre ispezioni nazionali ed esteri, siti e limitare alcuni prodotti da essere sul mercato quando i problemi sono identifiedWe condividere le informazioni sulle potenziali cause di nitrosammine identificato data di farmaci Canadesi compagnie farmaceutiche., Chiediamo inoltre alle aziende di. Rivedere i loro processi di produzione e controlli agire per evitare le impurità di nitrosamina in tutti i farmaci, se necessario testare tutti i prodotti che potrebbero potenzialmente contenere impurità di nitrosamina riferire i loro risultati a Health Canada per comprendere meglio questo problema globale, stiamo collaborando e condividendo informazioni con i regolatori internazionali, come:, Food and Drug Administration Agenzia Europea per i Medicinali Australia’s la Somministrazione Terapeutica di Merci Japan’s Ministero della Salute, del Lavoro e del Welfare e dei prodotti Farmaceutici e dei Dispositivi Medici Agenzia Switzerland’s Swissmedic Singapore’s Scienze per la acquista starlix con ricetta Salute AuthorityWe continuare a lavorare con le aziende e il nostro regolamentazione internazionale, partner di. Determinare le cause alla radice del problema, verificare che le azioni adeguate per ridurre al minimo o evitare la presenza di nitrosammine impurità Abbiamo regolarmente comunicare le informazioni sui rischi per la salute, i risultati del test, ricorda e altre azioni intraprese., Alcune di queste azioni e comunicazioni chiave includono.

Lettera a acquista starlix con ricetta tutti i produttori (ottobre 2, 2019). Health Canada ha emesso una comunicazione chiave a tutte le aziende che commercializzano farmaci con Prescrizione umana e senza prescrizione medica chiedendo loro di condurre valutazioni dettagliate delle loro procedure di produzione e controlli per la potenziale presenza di nitrosammine. La lettera delineava esempi di potenziali cause alla radice della presenza di nitrosammine e includeva una richiesta acquista starlix con ricetta di un approccio graduale per condurre queste valutazioni del rischio e le aspettative per eventuali azioni successive necessarie., Nitrosammine domande e risposte (Q&A) documento (novembre 26, 2019). Health Canada ha pubblicato un documento Q&A su questioni relative al controllo delle nitrosammine nei farmaci.

Questo documento di acquista starlix con ricetta domande e risposte sarà aggiornato periodicamente man mano che saranno disponibili nuove informazioni. Webinar sulle nitrosammine( 31 gennaio 2020). Lo scopo di questa sessione era quello di fornire l'opportunità per una discussione di questo problema con Health Canada e le parti interessate., Health acquista starlix con ricetta Canada ha fornito una panoramica della situazione relativa alle impurità di nitrosamina nei prodotti farmaceutici e le parti interessate hanno avuto l'opportunità di condividere le loro esperienze, successi e sfide nell'affrontare la questione della contaminazione da nitrosamina. Il webinar on-line è stato ben voluto da circa 500 partecipanti provenienti da oltre 18 paesi e ha fornito preziose informazioni per rispondere a questo problema globale.Continueremo ad aggiornare i canadesi se un prodotto viene richiamato., Link correlatisu questa pagina Panoramica uno dei ruoli di salute Canada’s è quello di regolare e autorizzare prodotti per la salute che migliorano e mantengono la salute e il benessere dei canadesi.

La pandemia di COVID-19 ha creato una domanda senza precedenti sul Canada’s sistema sanitario e ha portato ad un urgente bisogno di accesso ai prodotti sanitari. Come parte dell'ampia risposta del Governo alla pandemia, Health Canada ha introdotto misure normative innovative e agili acquista starlix con ricetta. Queste misure accelerano la revisione normativa dei prodotti sanitari COVID-19 senza compromettere la sicurezza, l'efficacia e gli standard di qualità., Queste misure stanno contribuendo a rendere i prodotti sanitari e le forniture mediche necessarie per COVID-19 disponibili per i canadesi e gli operatori sanitari.,azionale farmaci e vaccini sosteniamo la sicurezza e la tempestività di accesso a queste critiche prodotti tramite. Temporaneo di disposizioni legislative, regolamentari e misure di politica i acquista starlix con ricetta partenariati e le reti di imprese, territori e province, di altri dipartimenti governativi, organismi internazionali di regolamentazione e professionisti della sanità, facilmente accessibile e a disposizione di orientamento e di altre informazioni prioritarie Abbiamo anche preso misure immediate per proteggere i consumatori da accessi non autorizzati, prodotti per la salute e illegale, falso o ingannevole la pubblicità dei prodotti che pretendono di ridurre, prevenire, trattare, curare o diagnosticare COVID-19., Dispositivi medici i dispositivi medici svolgono un ruolo importante nella diagnosi, nel trattamento, nella mitigazione o nella prevenzione della COVID-19.

Stiamo accelerando l'accesso ai dispositivi medici attraverso un ordine provvisorio per l'importazione e la vendita di dispositivi medici. Questo ordine provvisorio, che è stato introdotto il 18 marzo 2020, acquista starlix con ricetta copre dispositivi medici come. Dal rilascio dell'ordine provvisorio, abbiamo autorizzato centinaia di dispositivi medici per L'uso contro COVID-19. Abbiamo anche accelerato la revisione e l'emissione di migliaia di licenze per dispositivi medici (Mdel)., Questi sono stati emessi per le aziende che chiedono di produrre (classe I), importare o distribuire dispositivi medici acquista starlix con ricetta in relazione alla COVID-19.

Dispositivi di test la diagnosi precoce è fondamentale per rallentare e ridurre la diffusione di COVID-19 in Canada. Il nostro obiettivo iniziale durante la pandemia è stata la revisione scientifica e l'autorizzazione dei dispositivi di test. Abbiamo fatto una priorità per rivedere i test diagnostici utilizzando la tecnologia degli acquista starlix con ricetta acidi nucleici. Ciò ha contribuito ad aumentare il numero di dispositivi di test disponibili in Canada per diagnosticare infezioni attive e in fase precoce di COVID-19., Stiamo anche esaminando e autorizzando test sierologici che rilevano l'esposizione precedente a COVID-19.

Nel maggio 2020, abbiamo autorizzato il primo dispositivo di test sierologici acquista starlix con ricetta per contribuire a migliorare la nostra comprensione dello stato immunitario delle persone infette. Abbiamo anche fornito indicazioni sui test sierologici., Continuiamo a collaborare con L'Agenzia di salute pubblica del Canada’s National Microbiology Laboratory (NML) e con la salute pubblica provinciale e partner di laboratorio in quanto. Rivedere e impegnarsi nei propri studi acquista starlix con ricetta di tecnologie sierologiche sviluppare test valutare test commerciali il NML è conosciuto in tutto il mondo per le sue prove scientifiche. Lavora con partner di salute pubblica per prevenire la diffusione di malattie infettive.

Quando prendiamo decisioni normative, consideriamo i dati forniti dall'NML e acquista starlix con ricetta dai partner provinciali di salute pubblica e laboratorio., Questo lavoro faciliterà l'accesso ai dispositivi che miglioreranno la nostra capacità di test. Sosterrà anche la ricerca sulla comprensione dell'immunità contro COVID-19 e la possibilità di reinfezione. Dispositivi di protezione individuale i dispositivi di protezione individuale (dpi) acquista starlix con ricetta sono fondamentali per proteggere gli operatori sanitari, i pazienti e i canadesi attraverso la prevenzione e il controllo delle infezioni. Svolgiamo un ruolo importante nel fornire indicazioni alle aziende e ai produttori in Canada che desiderano fornire dpi.

Stiamo aumentando la gamma di prodotti disponibili senza compromettere la sicurezza e l'efficacia., Ad esempio, Siamo. Abbiamo autorizzato acquista starlix con ricetta centinaia di nuovi prodotti dpi e altri dispositivi, il tutto garantendo la sicurezza e la qualità dei DPI. Disinfettanti per le mani, disinfettanti, detergenti e saponi la pandemia di COVID-19 ha creato un urgente bisogno di disinfettanti, disinfettanti per le mani, detergenti e saponi. Per aumentare l'offerta e garantire ai canadesi acquista starlix con ricetta l'accesso a questi Prodotti, noi.

Continueremo i nostri sforzi per sostenere l'offerta e l'accesso a questi Prodotti essenziali. Farmaci e vaccini stiamo seguendo da vicino tutti i potenziali farmaci e vaccini in fase di sviluppo in Canada e all'estero., Stiamo lavorando con aziende, centri di ricerca acquista starlix con ricetta accademici e ricercatori per aiutare ad accelerare lo sviluppo e la disponibilità di farmaci e vaccini per prevenire e trattare la COVID-19. Studi clinici il 23 Maggio 2020, Il Ministro della Salute ha firmato un ordine provvisorio di studi clinici. Questa misura temporanea è progettata per soddisfare acquista starlix con ricetta l'urgente necessità di diagnosticare, trattare, ridurre o prevenire COVID-19.

L'ordine provvisorio facilita gli studi clinici in Canada per indagare e offrire un maggiore accesso dei pazienti a potenziali farmaci e dispositivi medici COVID-19, pur mantenendo forti requisiti di sicurezza dei pazienti., per favorire il rapido sviluppo di farmaci e vaccini, ci sono. Priorità COVID-19 applicazioni trial clinici alle normative agilità e acquista starlix con ricetta una guida su come studi clinici devono essere condotti in questo incoraggia e sostiene l'avvio di nuove prove e la continuazione di quelle esistenti, nonché la più ampia partecipazione del paziente in tutto il paese a lavorare con le aziende al di fuori del Canada per portare in studi clinici per il nostro paese a lavorare con i ricercatori di tutto il mondo per aggiungere Canadese siti per i loro sforzi di ricerca Su Maggio 15, 2020, siamo autorizzati Canada’s prima clinica del vaccino di prova., Affrontare le carenze critiche di prodotti abbiamo adottato misure per affrontare le carenze critiche di prodotti causate dalla pandemia di COVID-19. Uno di questi passaggi era un ordine provvisorio per prevenire o alleviare la carenza di farmaci, dispositivi medici e alimenti per uno scopo dietetico speciale.,0, la presente ordinanza provvisoriamente. Consente alle aziende con un MDEL di importazione estera dispositivi che soddisfano simili di alta qualità e standard di fabbricazione Canadese dispositivi approvati rende obbligatorio segnalare la carenza di dispositivi medici che sono considerati critici durante la pandemia consente alle aziende della Droga, dell'Istituzione di Licenze per l'importazione di farmaci esteri che soddisfano simili di alta qualità e standard di fabbricazione Canadese farmaci approvati lavoriamo anche con le province e i territori, le imprese e i produttori, operatori sanitari e associazioni di pazienti per rafforzare il farmaco supply chain.,uced temporanea di regolamentazione agilità di produttori possono incrementare la produzione per esempio, hanno aumentato le dimensioni dei lotti che esercitano regolarmente le parti interessate a condividere le informazioni e guardate come siamo in grado di prevenire tier 3 carenza di droga, che hanno il maggiore impatto sulla Canada’s l'offerta di droga e il sistema di assistenza sanitaria aiutato per accedere ad ulteriori cessioni di droga, compreso il muscolo rilassamento, inalatori e sedativi dispositivi medici, come ad esempio i DPI (maschere medici e abiti) e ventilatori Post-attività di sorveglianza del mercato Noi monitorare attivamente il post-mercato, la sicurezza e l'efficacia dei prodotti per la salute correlati a COVID-19.,rivenditori di identificare autorizzato/prodotti non autorizzati false e fuorvianti COVID-19 crediti gestire la comunicazione del rischio per COVID-19 pubblici avvisi, informazioni, aggiornamenti, l'assistenza sanitaria professionale, le comunicazioni e la carenza di un approccio proattivo alla identificazione dei falsi e fuorvianti annunci di prodotti sanitari correlati a COVID-19 prendere parte a discussioni internazionali sul mondo reale, la sicurezza e l'efficacia di COVID-19 trattamenti di Impegnarsi con i partner e le parti interessate A sostenere l'accesso ai prodotti per la salute COVID-19, collaboriamo con una gamma di organizzazioni e stakeholder., Questi includono altri dipartimenti governativi, tra cui L'Agenzia di sanità pubblica del Canada, così come province e territori, partner internazionali, aziende e operatori sanitari., Impegnarsi con le parti interessate adottiamo un approccio whole-of-governo per affrontare le questioni degli stakeholder da.

Collaborare con altri dipartimenti governativi per alleviare le sfide attraverso l " intera catena di fornitura che collega le aziende con i decisori governativi che svolgono un ruolo importante nella fornitura di prodotti per la salute ai canadesi questi sforzi creano opportunità per nuove aziende e ricercatori interessati ad aiutare nella Ad esempio, abbiamo lavorato con altri dipartimenti per aiutare le nuove aziende a fornire dpi ai canadesi e agli operatori sanitari., Alcune di queste aziende avevano prodotto solo ricambi auto, abbigliamento e attrezzature sportive prima della pandemia., Ci impegniamo per la salute del settore dei acquista starlix con ricetta prodotti in mobilitando per trovare COVID-19 soluzioni. Incontro con i leader del settore per identificare e tenere traccia dei potenziali prodotti per la salute, assicurando che il riesame della promettenti prodotti per la salute è fatto in un modo attuale di hosting sessioni di informazione sulla nostra risposta normativa mantenimento di una centralizzato COVID-19 sito web con le informazioni rilevanti per l'industria e professionisti della salute di Impegnarsi con i partner nazionali lavoriamo a stretto contatto con le strutture provinciali/territoriali di sanità pubblica partner e la salute dei partner di sistema.,ple, abbiamo. Condividere informazioni con i nostri provinciale/territoriale di salute propri partner, circa orientamenti normativi per la rielaborazione N95 respiratori per i professionisti della salute continuano ad impegnarsi e condividere le acquista starlix con ricetta informazioni con il nostro sistema di salute del partner, come la valutazione delle tecnologie sanitarie, le agenzie, per promuovere l'efficienza e l'allineamento di informare il professionista della salute di reti della nostra attività e cercare le loro prospettive sul sistema sanitario priorità e le sfide di Impegnarsi con i partner internazionali, stiamo lavorando con i nostri partner internazionali, coordinato e ben allineati approccio a questa pandemia globale., Questo assicura che i prodotti per la salute sono efficaci e rapidamente disponibili per i canadesi. La collaborazione aiuta anche a far progredire lo sviluppo di diagnosi, trattamenti e vaccini che salveranno vite umane e proteggeranno la salute e la sicurezza delle persone in tutto il mondo., In particolare, il nostro impegno internazionale comporta discutere, collaborare e sfruttare le risorse su questioni relative a.

Studi clinici e test investigazionali autorizzazioni di mercato di farmaci e dispositivi medici valutazioni del rischio del prodotto sanitario potenziali carenze di farmaci e dispositivi medici in particolare, stiamo partecipando al. Andare avanti la pandemia di COVID-19 ha rafforzato le relazioni con i nostri diversi partner e Siamo orgogliosi di lavorare con i nostri partner in tutto il Canada e in tutto il mondo, così come con i nostri stakeholder, nel sostenere la risposta di Canada’s., Guardando al futuro, ci baseremo sulle agilities normative temporanee messe in atto per informare i futuri approcci agili alla regolamentazione che supportano l'innovazione e la sicurezza. Comunicheremo con le parti interessate prima di abbandonare queste misure temporanee. Continueremo inoltre a lavorare con i nostri partner per.

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Pazienti Figura costo starlix 1. Figura 1. Iscrizione e randomizzazione costo starlix. Dei 1107 pazienti che sono stati valutati per l'ammissibilità, 1063 sono stati sottoposti a randomizzazione. 541 sono stati assegnati al gruppo costo starlix remdesivir e 522 al gruppo placebo (Figura 1).

Di quelli assegnati a ricevere remdesivir, 531 pazienti (98,2%) hanno ricevuto il trattamento come assegnato. Quarantanove pazienti hanno interrotto il trattamento con remdesivir prima del giorno 10 a causa di un evento avverso o di un evento avverso grave diverso dal decesso (36 pazienti) o perché costo starlix il paziente ha ritirato il consenso (13). Di quelli assegnati a ricevere placebo, 518 pazienti (99.,2%) ha ricevuto placebo come assegnato. Cinquantatré pazienti hanno interrotto il placebo prima del giorno 10 a causa costo starlix di un evento avverso o di un evento avverso grave diverso dal decesso (36 pazienti), perché il paziente ha ritirato il consenso (15) o perché il paziente è risultato non idoneo per l'arruolamento nello studio (2). Al 28 aprile 2020, un totale di 391 pazienti nel gruppo remdesivir e 340 nel gruppo placebo avevano completato lo studio fino al giorno 29, recuperato o morto.

Otto pazienti che hanno ricevuto remdesivir e 9 che hanno ricevuto placebo hanno terminato la loro partecipazione allo studio prima del giorno 29., Ci sono stati 132 pazienti costo starlix nel gruppo remdesivir e 169 nel gruppo placebo che non si erano ripresi e non avevano completato la visita di follow-up del giorno 29. La popolazione di analisi ha incluso 1059 pazienti per i quali abbiamo almeno alcuni dati postbaseline disponibili (538 nel gruppo remdesivir e 521 nel gruppo placebo). Quattro dei 1063 pazienti non sono stati inclusi nell'analisi primaria perché non erano costo starlix disponibili dati postbaseline al momento del blocco del database. Tabella 1. Tabella 1 costo starlix.

Caratteristiche demografiche e cliniche al basale. L'età media dei pazienti era di 58,9 anni e 64.,Il 3% era di sesso maschile (Tabella 1). Sulla base dell'epidemiologia in evoluzione della Covid-19 durante lo studio, il 79,8% dei pazienti è stato costo starlix arruolato in siti in Nord America, il 15,3% in Europa e il 4,9% in Asia (tabella S1). Complessivamente, il 53,2% dei pazienti era bianco, il 20,6% era nero, il 12,6% era asiatico e il 13,6% era indicato come altro o non segnalato. 249 (23,4%) erano ispanici o costo starlix latini.

La maggior parte dei pazienti aveva uno (27,0%) o due o più (52,1%) delle condizioni coesistenti prespecificate all'arruolamento, più comunemente ipertensione (49,6%), obesità (37,0%) e diabete mellito di tipo 2 (29,7%)., Il numero mediano di giorni tra l'insorgenza dei sintomi e la randomizzazione è stato di 9 (intervallo interquartile, da 6 a 12). Novecentoquarantatré pazienti (88,7%) avevano una malattia grave all'arruolamento costo starlix come definito nell'Appendice supplementare. 272 pazienti (25,6%) soddisfacevano i criteri di categoria 7 sulla scala ordinale, 197 pazienti (18,5%) categoria 6, 421 pazienti (39,6%) Categoria 5 e 127 pazienti (11,9%) categoria 4. C'erano 46 (4,3%) pazienti che avevano dati di costo starlix scala ordinale mancanti all'arruolamento. Non sono stati osservati squilibri sostanziali nelle caratteristiche basali tra il gruppo trattato con remdesivir e il gruppo trattato con placebo.

Risultato Primario Figura 2 costo starlix. Figura 2., Il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti. Cumulativo di recupero delle stime sono riportati nella popolazione complessiva (Pannello A), in pazienti con un punteggio di riferimento di 4 su scala costo starlix ordinale (non riceve ossigeno. Pannello B), in quelli con un punteggio di riferimento di 5 (ricezione di ossigeno. Pannello C), in quelli con un punteggio di riferimento di 6 (ricezione di ossigeno ad alto flusso o ventilazione meccanica non costo starlix invasiva.

Pannello D), e in quelli con un punteggio di riferimento di 7 (ricezione di ventilazione meccanica o ECMO. Pannello E) costo starlix. Tabella 2. Tabella 2., Risultati complessivi e in base al punteggio sulla scala ordinale nella popolazione Intention-to-Treat. Figura 3 costo starlix.

Figura 3. Tempo di recupero in costo starlix base al sottogruppo. Le larghezze degli intervalli di confidenza non sono state aggiustate per la molteplicità e pertanto non possono essere utilizzate per dedurre gli effetti del trattamento. Razza e gruppo etnico sono costo starlix stati segnalati dai pazienti. I pazienti del gruppo remdesivir hanno avuto un tempo di recupero più breve rispetto ai pazienti del gruppo placebo (mediana, 11 giorni, rispetto a 15 giorni.

Tasso di recupero, 1,32 costo starlix. Intervallo di confidenza del 95% [CI], da 1,12 a 1,55. P<0.,001. 1059 pazienti (Figura 2 e Tabella 2). Tra i pazienti con un punteggio ordinale basale di 5 (421 pazienti), il ratio per il recupero è stato di 1,47 (IC al 95%, da 1,17 a 1,84).

Tra i pazienti con un punteggio basale di 4 (127 pazienti) e quelli con un punteggio basale di 6 (197 pazienti), le stime del ratio per il recupero sono state rispettivamente di 1,38 (IC al 95%, da 0,94 a 2,03) e 1,20 (IC al 95%, da 0,79 a 1,81). Per quelli che ricevevano ventilazione meccanica o ECMO all'arruolamento (punteggi ordinali basali di 7. 272 pazienti), il rapporto di tasso per il recupero era 0,95 (IC al 95%, da 0,64 a 1,42)., Un test di interazione del trattamento con il punteggio basale sulla scala ordinale non è stato significativo. È stata condotta un'analisi che adegua il punteggio ordinale al basale come variabile di stratificazione per valutare l'effetto complessivo (della percentuale di pazienti in ciascuna categoria di punteggio ordinale al basale) sul risultato primario. Questa analisi aggiustata ha prodotto una stima dell'effetto terapeutico simile (tasso di recupero, 1,31.

IC al 95%, da 1,12 a 1,54. 1017 pazienti). La tabella S2 dell'Appendice supplementare mostra i risultati in base allo strato basale di gravità da lieve a moderata rispetto a grave., I pazienti sottoposti a randomizzazione durante i primi 10 giorni dopo l'insorgenza dei sintomi aveva un rapporto di tasso per il recupero di 1,28 (95% CI, da 1,05 a 1.57. 664 pazienti), mentre i pazienti sottoposti a randomizzazione più di 10 giorni dopo l'insorgenza dei sintomi aveva un rapporto di tasso per il recupero di 1,38 (95% CI, da 1,05 a 1.81. 380 pazienti) (Figura 3).

Risultato secondario chiave le probabilità di miglioramento del punteggio della scala ordinale erano più alte nel gruppo trattato con remdesivir, come determinato da un modello proporzionale di probabilità alla visita del giorno 15, rispetto al gruppo trattato con placebo (odds ratio per il miglioramento, 1,50. IC al 95%, 1,18 a 1.,91. P=0,001. 844 pazienti) (Tabella 2 e Fig. S5).

La mortalità è stata numericamente inferiore nel gruppo trattato con remdesivir rispetto al gruppo trattato con placebo, ma la differenza non è stata significativa (hazard ratio per la morte, 0,70. IC al 95%, da 0,47 a 1,04. 1059 pazienti). Le stime Kaplan–Meier di mortalità da 14 giorni sono stati 7,1% e 11,9% nei gruppi remdesivir e placebo, rispettivamente (Tabella 2). Le stime Kaplanâ € " Meier di mortalità di 28 giorni non sono riportati in questa analisi preliminare, dato il gran numero di pazienti che doveva ancora completare giorno 29 visite., Un'analisi con aggiustamento per il punteggio ordinale basale come variabile di stratificazione ha mostrato un hazard ratio per la morte di 0,74 (IC al 95%, da 0,50 a 1,10).

Safety Outcomes eventi avversi gravi si sono verificati in 114 pazienti (21,1%) nel gruppo trattato con remdesivir e in 141 pazienti (27,0%) nel gruppo trattato con placebo (tabella S3). 4 eventi (2 in ciascun gruppo) sono stati giudicati dagli investigatori del sito come correlati a remdesivir o placebo. Ci sono stati 28 eventi avversi gravi di insufficienza respiratoria nel gruppo trattato con remdesivir (5,2% dei pazienti) e 42 nel gruppo trattato con placebo (8,0% dei pazienti)., Insufficienza respiratoria acuta, ipotensione, polmonite virale e danno renale acuto sono stati leggermente più comuni tra i pazienti del gruppo placebo. Nessun decesso è stato considerato correlato all'assegnazione del trattamento, come giudicato dagli investigatori del sito. Gli eventi avversi di Grado 3 o 4 si sono verificati in 156 pazienti (28,8%) nel gruppo trattato con remdesivir e in 172 nel gruppo trattato con placebo (33,0%) (tabella S4).

Gli eventi avversi più comuni nel gruppo remdesivir sono stati anemia o diminuzione dell'emoglobina (43 eventi [7,9%], rispetto a 47 [9.,0%] nel gruppo placebo). Il danno renale acuto, diminuzione del tasso stimato di filtrazione glomerulare o della clearance della creatinina, o aumento della creatinina nel sangue (40 eventi [7.4%], rispetto al 38 [7.3%]). Piressia (27 eventi [5.0%], in quanto rispetto alle 17 [3.3%]). Iperglicemia o aumento del livello di glucosio nel sangue (22 eventi [4.1%], in quanto rispetto alle 17 [3.3%]) e l'incremento delle transaminasi quali alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, o entrambi (22 eventi [4.1%], rispetto al 31 [5.9%])., In caso contrario, l'incidenza degli eventi avversi non è risultata significativamente diversa tra il gruppo trattato con remdesivir e il gruppo trattato con placebo.Popolazione Dello Studio Tabella 1. Tabella 1.

Caratteristiche dei partecipanti al processo mRNA-1273 al momento dell'iscrizione. I 45 partecipanti iscritti hanno ricevuto la loro prima vaccinazione tra il 16 marzo e il 14 aprile 2020 (Fig. S1)., Tre partecipanti non hanno ricevuto la seconda vaccinazione, tra cui uno nel gruppo 25-μg che ha avuto orticaria su entrambe le gambe, con Inizio 5 giorni dopo la prima vaccinazione, e due (uno nel gruppo 25-μg e uno nel gruppo 250-μg) che hanno saltato la seconda finestra di vaccinazione a causa dell'isolamento per sospetto Covid-19 mentre i risultati del test, Tutti hanno continuato a partecipare alle visite di prova programmate. Le caratteristiche demografiche dei partecipanti all'iscrizione sono riportate nella Tabella 1., Sicurezza del vaccino non sono stati osservati eventi avversi gravi e non sono state rispettate le regole di interruzione prespecificata degli Studi. Come notato sopra, un partecipante al gruppo 25-μg è stato ritirato a causa di un evento avverso non richiesto, orticaria transitoria, giudicato correlato alla prima vaccinazione.

Figura 1. Figura 1. Eventi avversi sistemici e locali. La gravità degli eventi avversi sollecitati è stata classificata come lieve, moderata o grave (vedere tabella S1).,Dopo la prima vaccinazione, gli eventi avversi sistemici sollecitati sono stati segnalati da 5 partecipanti (33%) nel gruppo 25-μg, 10 (67%) nel Gruppo 100-μg e 8 (53%) nel gruppo 250-μg. Tutti erano di gravità lieve o moderata (Figura 1 e tabella S2).

Gli eventi avversi sistemici sollecitati sono stati più comuni dopo la seconda vaccinazione e si sono verificati in 7 dei partecipanti 13 (54%) nel gruppo 25-μg, tutti i 15 nel Gruppo 100-μg e tutti i 14 nel gruppo 250-μg, con 3 di quei partecipanti (21%) che hanno segnalato uno o più eventi gravi. Nessuno dei partecipanti ha avuto febbre dopo la prima vaccinazione., Dopo la seconda vaccinazione, nessun partecipante nel gruppo 25-μg, 6 (40%) nel Gruppo 100-μg e 8 (57%) nel gruppo 250-μg ha riportato febbre. Uno degli eventi (Temperatura massima, 39,6 °C) nel gruppo 250-μg è stato classificato grave. (Ulteriori dettagli sugli eventi avversi per quel partecipante sono forniti nell'Appendice supplementare.) Gli eventi avversi locali, quando presenti, erano quasi tutti lievi o moderati, e il dolore al sito di iniezione era comune., In entrambe le vaccinazioni, gli eventi avversi sistemici e locali sollecitati che si sono verificati in più della metà dei partecipanti hanno incluso affaticamento, brividi, mal di testa, mialgia e dolore al sito di iniezione. La valutazione della sicurezza dei valori clinici di laboratorio di grado 2 o superiore e degli eventi avversi non richiesti non ha rivelato alcun motivo di preoccupazione (Appendice supplementare e tabella S3).

Risposte anticorpali leganti SARS-CoV-2 Tabella 2. Tabella 2. Risposte medie geometriche del saggio di immunogenicità umorale all'mRNA-1273 nei partecipanti e nei campioni di siero convalescenti. Figura 2. Figura 2., Anticorpi SARS-CoV - 2 e risposte di neutralizzazione.

Sono mostrati i titoli IgG del test immunoassorbente enzimatico-collegato (ELISA) della media geometrica A S-2P (Pannello A) e dominio di legame del recettore (Pannello B), risposte PsVNA ID50 (Pannello C) e risposte live virus PRNT80 (pannello D). Nel Pannello A e nel Pannello B, Le scatole e le barre orizzontali indicano rispettivamente l'intervallo interquartile (IQR) e l'area mediana sotto la curva (AUC). Gli endpoint dei baffi sono uguali ai valori massimo e minimo inferiori o superiori alla mediana ±1,5 volte l'IQR., Il pannello di siero convalescente comprende campioni di 41 partecipanti. I punti rossi indicano i campioni 3 che sono stati testati anche nel test PRNT. Gli altri 38 campioni sono stati utilizzati per calcolare le statistiche di riepilogo per il box plot nel Pannello di siero convalescente.

Nel Pannello C, Le scatole e le barre orizzontali indicano rispettivamente IQR e ID50 mediano. I punti finali del baffo sono uguali ai valori massimo e minimo inferiori o superiori alla mediana ±1,5 volte l'IQR. Nel Pannello di siero convalescente, i punti rossi indicano i 3 campioni che sono stati testati anche nel test PRNT., Gli altri 38 esemplari sono stati utilizzati per calcolare le statistiche di riepilogo per il box plot nel pannello convalescente. Nel pannello D, Le scatole e le barre orizzontali indicano rispettivamente IQR e prnt80 mediano. I punti finali del baffo sono uguali ai valori massimo e minimo inferiori o superiori alla mediana ±1,5 volte l'IQR.

I tre campioni di siero convalescente sono stati testati anche in test ELISA e PsVNA. A causa della natura ad alta intensità di tempo del test PRNT, per questo rapporto preliminare, i risultati PRNT erano disponibili solo per i gruppi di dosaggio 25-μg e 100-μg.,I titoli Medi geometrici delle IgG degli anticorpi leganti (GMTs) A S-2P sono aumentati rapidamente dopo la prima vaccinazione, con sieroconversione in tutti i partecipanti entro il giorno 15 (Tabella 2 e figura 2a). Le risposte Dose-dipendenti alla prima e alla seconda vaccinazione erano evidenti. Le risposte anticorpali specifiche di domain–sono state simili per modello e grandezza (figura 2B)., Per entrambi i test, la grandezza mediana delle risposte anticorpali dopo la prima vaccinazione nei gruppi di dose 100-μg e 250-μg era simile alla grandezza mediana nei campioni di siero convalescenti, e in tutti i gruppi di dose la grandezza mediana dopo la seconda vaccinazione era nel quartile superiore dei valori nei campioni di siero convalescenti., Le GMT ELISA s-2P al giorno 57 (299.751 [intervallo di confidenza al 95% {CI}, da 206.071 a 436.020] nel gruppo 25-μg, 782.719 [95% CI, da 619.310 a 989.244] nel Gruppo 100-μg e 1.192.154 [95% CI, da 924.878 a 1.536.669] nel gruppo 250-î¼g) ha superato quello nei campioni di siero convalescenti (142.140 [95% ci, da 81.543 a 247.768]). Risposte di neutralizzazione SARS-CoV-2 nessun partecipante ha avuto risposte rilevabili di PsVNA prima della vaccinazione.

Dopo la prima vaccinazione, sono state rilevate risposte PsVNA in meno della metà dei partecipanti e si è osservato un effetto dose (diluizione inibitoria del 50% [ID50]. Figura 2C, Fig., S8 E Tabella 2. Diluizione inibitoria dell ' 80% [ID80]. Fig. S2 E Tabella S6).

Tuttavia, dopo la seconda vaccinazione, le risposte di PsVNA sono state identificate in campioni di siero di tutti i partecipanti. Il più basso risposte sono state di 25 μg dose di gruppo, con una media geometrica ID50 di 112.3 (95% CI, il 71,2 per 177.1) al giorno 43. Più risposte nei 100 μg e 250-μg gruppi erano simili in grandezza (media geometrica ID50, 343.8 [95% CI, 261.2 per 452.7] e 332.2 [95% CI, 266.3 per 414.5], rispettivamente, al giorno 43)., Queste risposte sono state simili ai valori nella metà superiore della distribuzione dei valori per i campioni di siero convalescenti. Prima della vaccinazione, nessun partecipante aveva rilevato una neutralizzazione del virus vivo dell ' 80% alla più alta concentrazione sierica testata (diluizione 1:8) nel saggio PRNT. Al giorno 43, l'attività neutralizzante del virus wild-type in grado di ridurre l'infettività SARS-CoV-2 dell ' 80% o più (PRNT80) è stata rilevata in tutti i partecipanti, con risposte medie geometriche di PRNT80 di 339,7 (95% CI, da 184,0 a 627,1) nel gruppo 25-μg e 654,3 (95% CI, da 460,1 a 930,5) 2D)., Le risposte medie neutralizzanti di PRNT80 sono state generalmente pari o superiori ai valori dei tre campioni di siero convalescente testati in questo test.

Un buon accordo è stato notato all'interno e tra i valori dei saggi di legame per S-2P e il dominio di legame del recettore e l'attività neutralizzante misurata da PsVNA e PRNT (Figs. S3 attraverso S7), che fornisce il supporto ortogonale per ogni analisi nel caratterizzare la risposta umorale indotta da mRNA-1273. Risposte delle cellule T di SARS-CoV - 2 le dosi 25-μg e 100-μg hanno suscitato le risposte delle cellule T CD4 (Fig., S9 e S10) che sulla stimolazione da parte dei pool peptidici s-specifici erano fortemente orientati verso l'espressione delle citochine Th1 (fattore di necrosi tumorale α >. Interleuchina 2 >. Interferone Î3), con espressione minima delle citochine di tipo 2 helper T-cell (Th2) (interleuchina 4 e interleuchina 13).

Le risposte delle cellule T CD8 A S-2P sono state rilevate a bassi livelli dopo la seconda vaccinazione nel gruppo di dosaggio 100-μg (Fig. S11).,Progettazione e supervisione dello studio lo studio di recupero è stato progettato per valutare gli effetti dei potenziali trattamenti nei pazienti ospedalizzati con Covid-19 presso 176 organizzazioni del Servizio Sanitario Nazionale nel Regno Unito ed è stato supportato dal National Institute for Health Research Clinical Research Network. (I dettagli relativi a questa sperimentazione sono forniti nell'Appendice supplementare, disponibile con il testo completo di questo articolo all'indirizzo NEJM.org.) il trial è coordinato dal Dipartimento Nuffield per la salute della popolazione dell'Università di Oxford, lo sponsor del trial., Anche se la randomizzazione dei pazienti a ricevere desametasone, idrossiclorochina, o lopinavir€“ritonavir è stato ora interrotto, lo studio continua randomizzazione ai gruppi che ricevono azitromicina, tocilizumab, o plasma convalescente. I pazienti ospedalizzati erano eleggibili per lo studio se avevano un'infezione da SARS-CoV-2 clinicamente sospetta o confermata in laboratorio e nessuna storia medica che, secondo il parere del medico curante, avrebbe potuto mettere i pazienti a rischio sostanziale se dovessero partecipare allo studio., Inizialmente, il reclutamento era limitato ai pazienti che avevano almeno 18 anni, ma il limite di età è stato rimosso a partire dal 9 maggio 2020. Le donne in gravidanza o in allattamento erano eleggibili.

Il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i pazienti o da un rappresentante legale se non erano in grado di fornire il consenso. Lo studio è stato condotto in conformità con i principi delle linee guida sulla buona pratica clinica della Conferenza Internazionale sull'armonizzazione ed è stato approvato dalla UK Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency e dal Cambridge East Research Ethics Committee., Il protocollo con il relativo piano di analisi statistica è disponibile all'indirizzo NEJM.org e sul sito Web di prova a www.recoverytrial.net. La versione iniziale del manoscritto è stata redatta dal primo e dall'ultimo autore, sviluppata dal Comitato di scrittura e approvata da tutti i membri del comitato direttivo del processo. I finanziatori non hanno avuto alcun ruolo nell'analisi dei dati, nella preparazione o approvazione del manoscritto, o nella decisione di presentare il manoscritto per la pubblicazione., I primi e gli ultimi membri del Comitato di scrittura garantiscono la completezza e l'accuratezza dei dati e la fedeltà dello studio al protocollo e al piano di analisi statistica. Randomizzazione abbiamo raccolto i dati di base utilizzando un modulo di case-report basato sul Web che includeva dati demografici, il livello di supporto respiratorio, le principali malattie coesistenti, l'idoneità del trattamento di prova per un particolare paziente e la disponibilità del trattamento nel sito di prova.

La randomizzazione è stata eseguita con l'uso di un sistema basato sul Web con occultamento dell'assegnazione del gruppo di prova., I pazienti eleggibili e consenzienti sono stati assegnati in un rapporto 2. 1 a ricevere il solito standard di cura da solo o il solito standard di cura più desametasone orale o endovenoso (alla dose di 6 mg una volta al giorno) per un massimo di 10 giorni (o fino alla dimissione ospedaliera se prima) o a ricevere uno degli altri trattamenti adatti e disponibili che sono stati valutati nello studio. Per alcuni pazienti, il desametasone non era disponibile in ospedale al momento dell'iscrizione o era considerato dal medico curante come indicato o sicuramente controindicato., Questi pazienti sono stati esclusi dal confronto randomizzato tra Desametasone e cure usuali e quindi non sono stati inclusi in questo rapporto. Il trattamento assegnato in modo casuale è stato prescritto dal medico curante. I pazienti e i membri locali dello staff dello studio erano a conoscenza dei trattamenti assegnati.

Procedure un unico modulo di follow-up on-line doveva essere completato quando i pazienti sono stati dimessi o erano morti o a 28 giorni dopo la randomizzazione, a seconda di quale si è verificato prima., Le informazioni sono state registrate per quanto riguarda il patients’ aderenza al trattamento assegnato, la ricezione di altri trattamenti di prova, la durata del ricovero, la ricezione di supporto respiratorio (con la durata e il tipo), la ricezione di supporto renale, e lo stato vitale (compresa la causa della morte). Inoltre, abbiamo ottenuto l'assistenza sanitaria di routine e i dati del registro, comprese le informazioni sullo stato vitale (con data e causa del decesso), la dimissione dall'ospedale e la terapia di supporto respiratorio e renale., Outcome Measures il risultato primario è stato la mortalità per tutte le cause entro 28 giorni dalla randomizzazione. Ulteriori analisi sono state specificate a 6 mesi. Gli esiti secondari erano il tempo fino alla dimissione dall'ospedale e, tra i pazienti che non ricevevano ventilazione meccanica invasiva al momento della randomizzazione, la successiva ricezione di ventilazione meccanica invasiva (inclusa l'ossigenazione della membrana extracorporea) o la morte., Altri risultati clinici prespecificati includevano mortalità specifica per causa, ricezione di emodialisi renale o emofiltrazione, aritmia cardiaca maggiore (registrata in un sottogruppo) e ricezione e durata della ventilazione. Analisi statistica come indicato nel protocollo, non è stato possibile stimare adeguate dimensioni del campione quando lo studio era in programma all'inizio della pandemia di Covid-19., Come prova progredito, la prova del comitato direttivo, i cui membri erano a conoscenza dei risultati della prova di confronto, ha stabilito che se a 28 giorni di mortalità è stata del 20%, quindi l'iscrizione di almeno 2000 pazienti nel gruppo desametasone e 4000 in la consueta cura del gruppo è fornire una potenza di almeno il 90% a su due lati di P valore di 0,01 per rilevare un clinicamente rilevanti proporzionale riduzione del 20% (assoluta differenza di 4 punti percentuali) tra i due gruppi., Di conseguenza, l ' 8 giugno 2020, il comitato direttivo ha chiuso il reclutamento nel gruppo desametasone, poiché le iscrizioni avevano superato i 2000 pazienti.

Per l 'esito primario della mortalità a 28 giorni, è stato utilizzato l' hazard ratio da regressione di Cox per stimare il tasso di mortalità. Tra i pochi pazienti (0,1%) che non erano stati seguiti per 28 giorni al momento del taglio dei dati il 6 luglio 2020, i dati sono stati censurati in quella data o il giorno 29 se il paziente era già stato dimesso., Cioè, in assenza di informazioni contrarie, si presumeva che questi pazienti fossero sopravvissuti per 28 giorni. Le curve di sopravvivenza di Kaplan–Meier sono state costruite per mostrare la mortalità cumulativa nel periodo di 28 giorni. La regressione di Cox è stata utilizzata per analizzare l'esito secondario della dimissione ospedaliera entro 28 giorni, con la censura dei dati al giorno 29 per i pazienti che erano morti durante il ricovero., Per l'esito secondario composito prespecificato di ventilazione meccanica invasiva o morte entro 28 giorni (tra i pazienti che non ricevevano ventilazione meccanica invasiva alla randomizzazione), la data precisa di ventilazione meccanica invasiva non era disponibile, quindi è stato utilizzato un modello di regressione log-binomiale per stimare il rapporto di rischio. Tabella 1.

Tabella 1. Caratteristiche dei pazienti al basale, in base all'assegnazione del trattamento e al livello di supporto respiratorio. Attraverso il gioco d'azzardo nella randomizzazione non stratificata, l'età media era 1.,1 anno più vecchio fra i pazienti nel gruppo desametasone che fra quelli nel gruppo di cura usuale (Tabella 1). Per tenere conto di questo squilibrio in un importante fattore prognostico, le stime dei rapporti di tasso sono state aggiustate per l'età di base in tre categorie (<70 anni, 70-79 anni e ≥80 anni). Questo aggiustamento non è stato specificato nella prima versione del piano di analisi statistica, ma è stato aggiunto una volta che lo squilibrio in età è diventato evidente.

I risultati senza adeguamento dell'età (corrispondenti alla prima versione del piano di analisi) sono forniti nell'Appendice supplementare., Le analisi prespecificate del risultato primario sono state eseguite in cinque sottogruppi, come definito dalle caratteristiche alla randomizzazione. Età, sesso, livello di supporto respiratorio, giorni dall'inizio dei sintomi e rischio di mortalità previsto a 28 giorni. (Un'ulteriore analisi prespecificata del sottogruppo riguardante la razza sarà condotta una volta completata la raccolta dei dati.) Nei sottogruppi prespecificati, abbiamo stimato i rapporti di tasso (o i rapporti di rischio in alcune analisi) e i loro intervalli di confidenza utilizzando modelli di regressione che includevano un termine di interazione tra l'assegnazione del trattamento e il sottogruppo di interesse., I test del Chi-quadrato per la tendenza lineare attraverso le stime di log specifiche del sottogruppo sono stati quindi eseguiti in conformità con il piano prespecificato. Tutti i valori P sono a due lati e sono mostrati senza regolazione per test multipli. Tutte le analisi sono state eseguite secondo il principio intention-to-treat.

Il database completo è detenuto dal team di prova, che ha raccolto i dati dai siti di prova ed eseguito le analisi presso il Nuffield Department of Population Health, Università di Oxford.,Progettazione e supervisione dello studio abbiamo condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare la profilassi post-esposizione con idrossiclorochina dopo l'esposizione a Covid-19.12 abbiamo assegnato in modo casuale i partecipanti in un rapporto 1:1 per ricevere idrossiclorochina o placebo. I partecipanti avevano un'esposizione nota (dal rapporto del partecipante) a una persona con Covid-19 confermato in laboratorio, sia come contatto domestico, un operatore sanitario o una persona con altre esposizioni professionali., L'iscrizione al Trial è iniziata il 17 Marzo 2020, con una soglia di ammissibilità per iscriversi entro 3 giorni dall'esposizione. L'obiettivo era di intervenire prima del periodo di incubazione mediano di 5-6 giorni. A causa dell'accesso limitato ai test tempestivi, gli operatori sanitari potevano inizialmente essere arruolati sulla base di un'esposizione presuntiva ad alto rischio a pazienti con test in sospeso. Tuttavia, il 23 marzo, l'ammissibilità è stata cambiata in esposizione a una persona con un test di reazione a catena della polimerasi (PCR) positivo per SARS-CoV-2, con la finestra di ammissibilità estesa a, Questo studio è stato approvato dal Comitato di revisione istituzionale presso l'Università del Minnesota e condotto nell'ambito di una nuova applicazione di droga sperimentale della Food and Drug Administration.

In Canada, lo studio è stato approvato da Health Canada. Le approvazioni etiche sono state ottenute dall'Istituto di ricerca del McGill University Health Centre, Dall'Università di Manitoba e dall'Università di Alberta., Partecipanti abbiamo incluso i partecipanti che hanno avuto un'esposizione domestica o professionale a una persona con covid-19 confermato ad una distanza di meno di 6 piedi per più di 10 minuti mentre non indossa né una maschera facciale né una protezione oculare (esposizione ad alto rischio) o mentre indossa una maschera facciale ma nessuna protezione oculare (esposizione a rischio moderato). I partecipanti sono stati esclusi se erano più giovani di 18 anni di età, sono stati ricoverati in ospedale, o hanno soddisfatto altri criteri di esclusione (vedi L'Appendice supplementare, disponibile con il testo completo di questo articolo a NEJM.org)., Le persone con sintomi di Covid-19 o con infezione da SARS-CoV-2 COMPROVATA DA PCR sono state escluse da questo studio di prevenzione, ma sono state arruolate separatamente in uno studio clinico complementare per trattare l'infezione precoce. L'impostazione del reclutamento è stata eseguita principalmente con l'uso di social media outreach e piattaforme multimediali tradizionali. I partecipanti sono stati iscritti a livello nazionale negli Stati Uniti e nelle province canadesi di Quebec, Manitoba e Alberta.

I partecipanti si sono iscritti attraverso un sondaggio sicuro basato su Internet utilizzando il sistema di ricerca Electronic Data Capture (REDCap).,13 dopo che i partecipanti hanno letto il modulo di consenso, è stata valutata la loro comprensione del suo contenuto. I partecipanti hanno fornito una firma digitalmente acquisita per indicare il consenso informato. Abbiamo inviato sondaggi e-mail di follow-up nei giorni 1, 5, 10 e 14. Un sondaggio a 4 a 6 settimane ha chiesto di eventuali test di follow-up, malattia o ricoveri. I partecipanti che non hanno risposto alle indagini di follow-up ricevuto messaggi di testo, e-mail, telefonate, o una combinazione di questi per accertare i loro risultati., Quando questi metodi non hanno avuto successo, il contatto di emergenza fornito dal iscritto è stato contattato per determinare la malattia del participant’s e lo stato vitale.

Quando tutti i metodi di comunicazione erano esauriti, sono state eseguite ricerche su Internet per necrologi per accertare lo stato vitale. Interventi randomizzazione si è verificato presso le farmacie di ricerca a Minneapolis e Montreal. Gli statistici di prova hanno generato una sequenza di randomizzazione a blocchi permutati utilizzando blocchi di dimensioni variabili di 2, 4 o 8, con stratificazione in base al paese. Un farmacista di ricerca ha assegnato in sequenza i partecipanti., Gli incarichi erano nascosti agli investigatori e ai partecipanti. Solo le farmacie avevano accesso alla sequenza di randomizzazione.

Idrossiclorochina solfato o placebo è stato dispensato e spedito durante la notte ai partecipanti tramite corriere commerciale. Il regime posologico per l'idrossiclorochina era di 800 mg (4 compresse) una volta, poi di 600 mg (3 compresse) da 6 a 8 ore più tardi, poi di 600 mg (3 compresse) al giorno per altri 4 giorni per un ciclo totale di 5 giorni (19 compresse in totale). Se i partecipanti hanno avuto disturbi gastrointestinali, è stato consigliato di dividere la dose giornaliera in due o tre dosi., Abbiamo scelto questo regime di dosaggio di idrossiclorochina sulla base di simulazioni farmacocinetiche per ottenere concentrazioni plasmatiche al di sopra della concentrazione massima efficace di SARS-CoV-2 in vitro per 14 giorni.14 compresse di folato Placebo, che erano simili nell'aspetto alle compresse di idrossiclorochina, sono state prescritte come regime identico per il gruppo di controllo. Rising Pharmaceuticals ha fornito una donazione di idrossiclorochina e alcuni idrossiclorochina sono stati acquistati., Risultati il risultato primario è stato prespecificato come malattia sintomatica confermata da un test molecolare positivo o, se il test non era disponibile, Covid-19€“sintomi correlati. Abbiamo ipotizzato che gli operatori sanitari avrebbero avuto accesso ai test Covid-19 se sintomatico.

Tuttavia, l'accesso ai test è stato limitato per tutto il periodo di prova. Covid-19â € " sintomi correlati sono stati basati su STATI UNITI., Consiglio di Stato e Territoriale Epidemiologi criteri per i casi confermati (positività per il SARS-Cov-2 su PCR assay), probabili casi (presenza di tosse, mancanza di respiro, difficoltà di respirazione, o la presenza di due o più sintomi di febbre, brividi, brividi, mialgia, mal di testa, mal di gola, e di nuovo olfattive e di gusto disturbi), e casi possibili (la presenza di uno o più compatibili sintomi, che possono includere diarrea).15 Tutti i partecipanti avevano un legame epidemiologico, 15 per criteri di ammissibilità dello studio., Quattro medici di malattie infettive che non erano a conoscenza delle assegnazioni del gruppo di prova hanno esaminato i partecipanti sintomatici per generare un consenso sul fatto che la loro condizione soddisfacesse la definizione del caso.,15 gli esiti Secondari includevano l'incidenza di ospedalizzazione per Covid-19 o morte, l'incidenza di PCR ha confermato la SARS-CoV-2 infezione, l'incidenza di Covid-19 sintomi, l'incidenza di interruzione del processo di intervento, dovuta a qualsiasi causa, la gravità dei sintomi (se del caso) nei giorni 5 e i 14 anni, secondo una scala analogica visiva (punteggi variava da 0 [no sintomi] di 10 [gravi sintomi]). I dati sugli eventi avversi sono stati raccolti anche con l'interrogatorio diretto per gli effetti collaterali comuni insieme a testo libero aperto. I dati sui risultati sono stati misurati entro 14 giorni dall'iscrizione al trial., I dati di esito tra cui i risultati dei test PCR, possibili Covid-19–sintomi correlati, aderenza all'intervento di prova, effetti collaterali, e ricoveri sono stati tutti raccolti attraverso rapporto partecipante. I dettagli della condotta di prova sono forniti nel protocollo e nel piano di analisi statistica, disponibili all'indirizzo NEJM.org.

Dimensione del campione abbiamo anticipato che la malattia compatibile con Covid-19 si sarebbe sviluppata nel 10% dei contatti stretti esposti a Covid-19.9 utilizzando Fisher’s metodo esatto con un 50% Dimensione effetto relativo per ridurre le nuove infezioni sintomatiche, un alfa a due lati di 0.,05, e il 90% di potenza, abbiamo stimato che 621 persone avrebbero bisogno di essere iscritti in ogni gruppo. Con una strategia di reclutamento pragmatica, basata su Internet, auto-referral, abbiamo pianificato un'incidenza di logoramento del 20% aumentando la dimensione del campione a 750 partecipanti per gruppo. Abbiamo specificato A priori che i partecipanti che erano già sintomatici al giorno 1 prima di ricevere idrossiclorochina o placebo sarebbero stati esclusi dallo studio di profilassi e sarebbero invece stati arruolati separatamente nello studio di trattamento sintomatico associato., Poiché le stime per covid-19 sintomatico dell'incidente dopo un'esposizione e la perdita al follow-up erano relativamente sconosciute all'inizio di marzo 2020,9, il protocollo ha prespecificato una rivalutazione della dimensione del campione alla seconda analisi intermedia. Questa rivalutazione, che utilizzava l'incidenza di nuove infezioni nel gruppo placebo e la percentuale osservata di partecipanti persi al follow-up, mirava a mantenere la capacità di rilevare una dimensione dell'effetto di una riduzione relativa del 50% delle nuove infezioni sintomatiche., Analisi intermedie un comitato indipendente per il monitoraggio dei dati e della sicurezza ha esaminato esternamente i dati dopo che il 25% e il 50% dei partecipanti avevano completato 14 giorni di follow-up. Linee guida di arresto sono stati forniti al data and safety monitoring board con l'uso di una Lan–DeMets funzione di spesa analogica della O’Brien–Fleming confini per il risultato primario.

Un'analisi di potenza condizionale è stata eseguita alla seconda e alla terza analisi intermedia con l'opzione di arresto precoce per inutilità., Alla seconda analisi intermedia del 22 aprile 2020, La dimensione del campione è stata ridotta a 956 partecipanti che potrebbero essere valutati con una potenza del 90% sulla base del tasso di eventi di infezioni più alto del previsto nel gruppo di controllo. Alla terza analisi intermedia del 6 maggio, il processo è stato interrotto sulla base di un potere condizionale inferiore all ' 1%, poiché è stato ritenuto inutile continuare. Analisi statistica abbiamo valutato l'incidenza della malattia Covid-19 dal giorno 14 con Fisher’s test esatto. Risultati secondari rispetto alla percentuale di pazienti sono stati anche confrontati con Fisherâ € ™s test esatto., Tra i partecipanti in cui la malattia incidente compatibile con Covid-19 sviluppato, abbiamo riassunto il punteggio di gravità dei sintomi al giorno 14 con la gamma mediana e interquartile e valutato le distribuzioni con un Kruskal–test di Wallis. Abbiamo condotto tutte le analisi con il software SAS, versione 9.4 (SAS Institute), secondo il principio intention-to-treat, con errore di tipo I bilaterale con un alfa di 0.05.

Per i partecipanti con dati di esito mancanti, abbiamo condotto un'analisi di sensibilità con i loro risultati esclusi o inclusi come evento., I sottogruppi specificati a priori includevano il tipo di contatto (famiglia vs assistenza sanitaria), i giorni dall'esposizione all'iscrizione, l'età e il sesso.Annunciato il 15 maggio, operazione Warp Speed (OWS) †" una partnership del Dipartimento della Salute E Dei Servizi Umani (HHS), il Dipartimento della Difesa (DOD), e il settore privato — mira ad accelerare il controllo della pandemia di Covid-19 avanzando lo sviluppo, produzione, e la distribuzione di vaccini, terapie, e la diagnostica., OWS sta fornendo supporto a candidati promettenti e consentendo l'esecuzione rapida e parallela dei passaggi necessari verso l'approvazione o l'autorizzazione di prodotti sicuri da parte della Food and Drug Administration (FDA).La partnership è nata da una necessità riconosciuta di ristrutturare radicalmente il modo in cui il governo degli Stati Uniti sostiene in genere lo sviluppo del prodotto e la distribuzione dei vaccini. L'iniziativa è stata fondata sulla creazione di un â € œstretch goalâ €  â € " uno che inizialmente sembrava impossibile, ma che sta diventando sempre più realizzabile.,Il concetto di una struttura integrata per la ricerca e lo sviluppo di contromisure Covid-19 in tutto il governo degli Stati Uniti si basava sull'esperienza con Zika e lo Zika Leadership Group guidato dal National Institutes of Health (NIH) e dall'Assistente Segretario per la preparazione e la risposta (ASPR). Uno di noi (ms) funge da consulente capo OWS., Stiamo attingendo alle competenze del NIH, DELL'ASPR, dei Centers for Disease Control and Prevention (CDC), della Biomedical Advanced Research and Development Authority (Barda) e del DOD, tra cui L'Ufficio Esecutivo del programma congiunto per la difesa chimica, biologica, radiologica e nucleare e L'Agenzia per i progetti di ricerca avanzata della Difesa. OWS ha coinvolto esperti in tutti gli aspetti critici della ricerca, sviluppo, produzione e distribuzione di contromisure mediche per lavorare in stretto coordinamento.,L'iniziativa ambiziosi obiettivi. Fornire decine di milioni di dosi di SARS-CoV-2 vaccino — con dimostrato sicurezza ed efficacia, e approvato o autorizzato dalla FDA per l'uso nella popolazione degli stati UNITI — inizio alla fine del 2020 e di avere come molti come 300 milioni di dosi di tali vaccini disponibili e distribuito entro la metà del 2021.

Il ritmo e la portata di tale sforzo vaccinale sono senza precedenti., L'epidemia di virus Ebola Dell'Africa Occidentale 2014 ha stimolato il rapido sviluppo del vaccino, ma sebbene esistessero Dati preclinici prima dell'epidemia, era necessario un periodo di 12 mesi per passare dalla fase 1 agli studi di efficacia di fase 3. OWS mira a comprimere ulteriormente questo lasso di tempo. Lo sviluppo del vaccino SARS-CoV-2 è iniziato a gennaio, gli studi clinici di fase 1 a marzo e i primi studi di fase 3 a luglio., I nostri obiettivi si basano sui progressi nella tecnologia della piattaforma vaccinale, sulla migliore comprensione della progettazione sicura ed efficace del vaccino e sulle somiglianze tra i meccanismi della malattia SARS-CoV-1 e SARS-CoV-2.OWSâ € ™S ruolo è quello di consentire, accelerare, armonizzare, e consigliare le aziende che sviluppano i vaccini selezionati. Le aziende eseguiranno i piani di sviluppo e produzione clinici o di processo, mentre OWS sfrutta la piena capacità del governo degli Stati Uniti per garantire che nessun ostacolo tecnico, logistico o finanziario ostacoli lo sviluppo o la distribuzione del vaccino.,OWS ha selezionato i candidati al vaccino sulla base di quattro criteri. Abbiamo richiesto ai candidati di disporre di solidi dati preclinici o di dati di studi clinici in fase iniziale a supporto del loro potenziale di sicurezza ed efficacia clinica.

I candidati dovevano avere il potenziale, con il nostro supporto per l'accelerazione, di entrare in grandi studi di efficacia sul campo di fase 3 questa estate o autunno (da luglio a novembre 2020) e, supponendo che la trasmissione attiva del virus continuasse, di fornire risultati di efficacia entro la fine del 2020 o la prima metà del 2021., I candidati dovevano essere basati su tecnologie di piattaforma vaccinale che permettevano una produzione rapida ed efficace e i loro sviluppatori dovevano dimostrare la scalabilità del processo industriale, le rese e la coerenza necessarie per produrre in modo affidabile più di 100 milioni di dosi entro la metà del 2021., Infine, i candidati hanno dovuto utilizzare una delle quattro tecnologie della piattaforma vaccinale che riteniamo siano le più propense a produrre un vaccino sicuro ed efficace contro Covid-19. La piattaforma mRNA, la piattaforma live-vector difettosa di replicazione, la piattaforma proteica ricombinante-subunità-adiuvata o la piattaforma live-vector attenuata replicante.La strategia di OWS’s si basa su alcuni principi chiave. In primo luogo, abbiamo cercato di costruire un portafoglio di progetti diversificato che include due candidati al vaccino basati su ciascuna delle quattro tecnologie della piattaforma., Tale diversificazione mitiga il rischio di fallimento a causa di sicurezza, efficacia, producibilità industriale o fattori di pianificazione e può consentire la selezione della migliore piattaforma vaccinale per ogni sottopopolazione a rischio per contrarre o trasmettere Covid-19, compresi gli anziani, i lavoratori in prima linea e essenziali, i giovani adulti e le popolazioni pediatriche. Inoltre, l'avanzamento di otto vaccini in parallelo aumenterà le possibilità di fornire 300 milioni di dosi nella prima metà del 2021.In secondo luogo, dobbiamo accelerare lo sviluppo del programma vaccinale senza compromettere la sicurezza, l'efficacia o la qualità del prodotto., Lo sviluppo clinico, lo sviluppo dei processi e lo scale-up di produzione possono essere sostanzialmente accelerati eseguendo tutti i flussi, con risorse complete, in parallelo. Ciò richiede l'assunzione di un rischio finanziario sostanziale, rispetto all'approccio convenzionale di sviluppo sequenziale.

OWS massimizzerà le dimensioni degli Studi di fase 3 (da 30.000 a 50.000 partecipanti ciascuno) e ottimizzerà la posizione del sito di prova consultando modelli epidemiologici e di previsione delle malattie giornalieri per garantire il percorso più veloce verso una lettura dell'efficacia. Tali studi di grandi dimensioni aumentano anche il set di dati di sicurezza per ciascun vaccino candidato.,Con pesanti investimenti iniziali, le aziende possono condurre operazioni cliniche e preparazione del sito per questi studi di efficacia di fase 3 anche mentre archiviano la loro nuova applicazione di droga sperimentale (IND) per i loro studi di fase 1, garantendo così l'avvio immediato della fase 3 quando ottengono un via libera dalla FDA., Per consentire confronti appropriati tra i candidati al vaccino e per ottimizzare l'utilizzo del vaccino dopo l'approvazione da parte della FDA, i punti finali dello studio di fase 3 e le letture del test sono stati armonizzati attraverso uno sforzo di collaborazione che coinvolge il National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), il Coronavirus Prevention Network, OWS e le aziende sponsor.Infine, OWS sta supportando le aziende finanziariamente e tecnicamente per iniziare lo sviluppo del processo e aumentare la produzione mentre i loro vaccini sono in fasi cliniche precliniche o molto precoci., Per garantire che i processi industriali siano impostati, funzionanti e convalidati per L'ispezione FDA al termine delle prove di fase 3, OWS supporta anche la costruzione o la ristrutturazione di strutture, il montaggio di attrezzature, l'assunzione e la formazione del personale, l'approvvigionamento di materie prime, il trasferimento e la convalida della tecnologia, l'elaborazione di prodotti sfusi in fiale e Il nostro obiettivo è quello di avere stoccato, a OWS’s spese, a poche decine di milioni di dosi di vaccino che potrebbero essere rapidamente distribuito una volta che L'approvazione della FDA si ottiene.,Questa strategia mira ad accelerare lo sviluppo dei vaccini senza limitare i passaggi critici richiesti da solide norme scientifiche e normative. La FDA ha recentemente ristampato le linee guida e gli standard che verranno utilizzati per valutare ogni vaccino per Un'applicazione di licenza biologica (Bla). In alternativa, l'agenzia potrebbe decidere di rilasciare Un'autorizzazione All'uso di emergenza per consentire la somministrazione del vaccino prima che tutte le procedure BLA siano completate.,Degli otto vaccini in ows’s portafoglio, sei sono stati annunciati e partnership eseguite con le aziende. Moderna e Pfizer/BioNTech (entrambi mRNA), AstraZeneca e Janssen (entrambi replica-difettoso live-vector), e Novavax e Sanofi/GSK (entrambi ricombinante-subunità-proteina adiuvata).

Questi candidati coprono tre delle quattro tecnologie della piattaforma e sono attualmente in studi clinici. I restanti due candidati entreranno presto in prova.,Moderna ha sviluppato il suo vaccino a RNA in collaborazione con il NIAID, ha iniziato il suo trial di fase 1 a marzo, recentemente pubblicato incoraggiando i dati di sicurezza e immunogenicità, 1 ed è entrato nella fase 3 a luglio 27. Pfizer e BioNTechâ € ™s RNA vaccino anche prodotto incoraggiante Fase 1 results2 e ha iniziato la sua fase 3 di prova il 27 luglio. Il vaccino chadox replication-defective live-vector sviluppato da AstraZeneca e Oxford University è in fase 3 studi nel Regno Unito, Brasile e Sud Africa, e dovrebbe entrare negli Stati Uniti Fase 3 studi nel mese di agosto.,3 il vaccino vivo-vettore difettoso da replicazione Covid-19 di Janssen ad26 ha dimostrato un'eccellente protezione in modelli di primati non umani e ha iniziato il suo trial di fase 1 negli Stati Uniti il 27 luglio. Dovrebbe essere in fase 3 a metà settembre.

Novavax ha completato uno studio di fase 1 del suo vaccino proteico ricombinante-subunità-adiuvato in Australia e dovrebbe entrare negli studi di fase 3 negli Stati Uniti entro la fine di settembre.4 Sanofi / GSK sta completando fasi di sviluppo precliniche e prevede di iniziare una fase di prova 1 ai primi di settembre e di essere ben in fase 3 entro la fine dell'anno€,5 sul fronte dello sviluppo del processo, i vaccini a RNA vengono già prodotti su larga scala. Gli altri candidati sono ben avanzati nel loro sviluppo scale-up, e siti di produzione sono in fase di ristrutturazione.Mentre lo sviluppo e la produzione procedono, la partnership HHS–DOD sta gettando le basi per la distribuzione del vaccino, priorità sottopopolazione, finanziamento, e supporto logistico. Stiamo lavorando con bioeticisti ed esperti del NIH, del CDC, della BARDA e dei centri per i servizi Medicare e Medicaid per affrontare questi problemi critici., Riceveremo raccomandazioni dal Comitato Consultivo CDC sulle pratiche di immunizzazione e stiamo lavorando per garantire che le persone più vulnerabili e a rischio ricevano le dosi di vaccino una volta pronte. La priorità dipenderà anche dalle prestazioni relative di ciascun vaccino e dalla sua idoneità per popolazioni particolari. Poiché alcune tecnologie hanno limitato i dati precedenti sulla sicurezza negli esseri umani, la sicurezza a lungo termine di questi vaccini sarà attentamente valutata utilizzando strategie di sorveglianza della farmacovigilanza.,Nessuna impresa scientifica potrebbe garantire il successo entro gennaio 2021, ma le decisioni strategiche e le scelte WEA€™ve fatto, il sostegno del governo ha fornito, e le realizzazioni fino ad oggi ci rendono ottimisti che riusciremo in questo sforzo senza precedenti..

Pazienti Figura acquista starlix con ricetta 1. Figura 1. Iscrizione e randomizzazione acquista starlix con ricetta. Dei 1107 pazienti che sono stati valutati per l'ammissibilità, 1063 sono stati sottoposti a randomizzazione.

541 sono stati assegnati al gruppo remdesivir e 522 al gruppo placebo (Figura 1) acquista starlix con ricetta. Di quelli assegnati a ricevere remdesivir, 531 pazienti (98,2%) hanno ricevuto il trattamento come assegnato. Quarantanove pazienti hanno interrotto il trattamento con remdesivir prima del giorno 10 a causa di un evento avverso o di un evento acquista starlix con ricetta avverso grave diverso dal decesso (36 pazienti) o perché il paziente ha ritirato il consenso (13). Di quelli assegnati a ricevere placebo, 518 pazienti (99.,2%) ha ricevuto placebo come assegnato.

Cinquantatré pazienti hanno interrotto il placebo acquista starlix con ricetta prima del giorno 10 a causa di un evento avverso o di un evento avverso grave diverso dal decesso (36 pazienti), perché il paziente ha ritirato il consenso (15) o perché il paziente è risultato non idoneo per l'arruolamento nello studio (2). Al 28 aprile 2020, un totale di 391 pazienti nel gruppo remdesivir e 340 nel gruppo placebo avevano completato lo studio fino al giorno 29, recuperato o morto. Otto pazienti che hanno ricevuto remdesivir e 9 che hanno ricevuto placebo hanno terminato la loro partecipazione allo studio prima del giorno 29., Ci sono stati 132 pazienti nel gruppo remdesivir acquista starlix con ricetta e 169 nel gruppo placebo che non si erano ripresi e non avevano completato la visita di follow-up del giorno 29. La popolazione di analisi ha incluso 1059 pazienti per i quali abbiamo almeno alcuni dati postbaseline disponibili (538 nel gruppo remdesivir e 521 nel gruppo placebo).

Quattro dei 1063 pazienti non sono acquista starlix con ricetta stati inclusi nell'analisi primaria perché non erano disponibili dati postbaseline al momento del blocco del database. Tabella 1. Tabella 1 acquista starlix con ricetta. Caratteristiche demografiche e cliniche al basale.

L'età media dei pazienti era di 58,9 anni e 64.,Il 3% era di sesso maschile (Tabella 1). Sulla base dell'epidemiologia in evoluzione della Covid-19 acquista starlix con ricetta durante lo studio, il 79,8% dei pazienti è stato arruolato in siti in Nord America, il 15,3% in Europa e il 4,9% in Asia (tabella S1). Complessivamente, il 53,2% dei pazienti era bianco, il 20,6% era nero, il 12,6% era asiatico e il 13,6% era indicato come altro o non segnalato. 249 (23,4%) acquista starlix con ricetta erano ispanici o latini.

La maggior parte dei pazienti aveva uno (27,0%) o due o più (52,1%) delle condizioni coesistenti prespecificate all'arruolamento, più comunemente ipertensione (49,6%), obesità (37,0%) e diabete mellito di tipo 2 (29,7%)., Il numero mediano di giorni tra l'insorgenza dei sintomi e la randomizzazione è stato di 9 (intervallo interquartile, da 6 a 12). Novecentoquarantatré pazienti (88,7%) avevano una malattia grave acquista starlix con ricetta all'arruolamento come definito nell'Appendice supplementare. 272 pazienti (25,6%) soddisfacevano i criteri di categoria 7 sulla scala ordinale, 197 pazienti (18,5%) categoria 6, 421 pazienti (39,6%) Categoria 5 e 127 pazienti (11,9%) categoria 4. C'erano 46 (4,3%) pazienti che avevano dati di scala ordinale mancanti acquista starlix con ricetta all'arruolamento.

Non sono stati osservati squilibri sostanziali nelle caratteristiche basali tra il gruppo trattato con remdesivir e il gruppo trattato con placebo. Risultato Primario acquista starlix con ricetta Figura 2. Figura 2., Il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti. Cumulativo di recupero delle stime sono riportati nella acquista starlix con ricetta popolazione complessiva (Pannello A), in pazienti con un punteggio di riferimento di 4 su scala ordinale (non riceve ossigeno.

Pannello B), in quelli con un punteggio di riferimento di 5 (ricezione di ossigeno. Pannello C), in quelli con un punteggio di riferimento acquista starlix con ricetta di 6 (ricezione di ossigeno ad alto flusso o ventilazione meccanica non invasiva. Pannello D), e in quelli con un punteggio di riferimento di 7 (ricezione di ventilazione meccanica o ECMO. Pannello E) acquista starlix con ricetta.

Tabella 2. Tabella 2., Risultati complessivi e in base al punteggio sulla scala ordinale nella popolazione Intention-to-Treat. Figura 3 acquista starlix con ricetta. Figura 3.

Tempo di recupero in base acquista starlix con ricetta al sottogruppo. Le larghezze degli intervalli di confidenza non sono state aggiustate per la molteplicità e pertanto non possono essere utilizzate per dedurre gli effetti del trattamento. Razza e acquista starlix con ricetta gruppo etnico sono stati segnalati dai pazienti. I pazienti del gruppo remdesivir hanno avuto un tempo di recupero più breve rispetto ai pazienti del gruppo placebo (mediana, 11 giorni, rispetto a 15 giorni.

Tasso di acquista starlix con ricetta recupero, 1,32. Intervallo di confidenza del 95% [CI], da 1,12 a 1,55. P<0.,001. 1059 pazienti (Figura 2 e Tabella 2).

Tra i pazienti con un punteggio ordinale basale di 5 (421 pazienti), il ratio per il recupero è stato di 1,47 (IC al 95%, da 1,17 a 1,84). Tra i pazienti con un punteggio basale di 4 (127 pazienti) e quelli con un punteggio basale di 6 (197 pazienti), le stime del ratio per il recupero sono state rispettivamente di 1,38 (IC al 95%, da 0,94 a 2,03) e 1,20 (IC al 95%, da 0,79 a 1,81). Per quelli che ricevevano ventilazione meccanica o ECMO all'arruolamento (punteggi ordinali basali di 7. 272 pazienti), il rapporto di tasso per il recupero era 0,95 (IC al 95%, da 0,64 a 1,42)., Un test di interazione del trattamento con il punteggio basale sulla scala ordinale non è stato significativo.

È stata condotta un'analisi che adegua il punteggio ordinale al basale come variabile di stratificazione per valutare l'effetto complessivo (della percentuale di pazienti in ciascuna categoria di punteggio ordinale al basale) sul risultato primario. Questa analisi aggiustata ha prodotto una stima dell'effetto terapeutico simile (tasso di recupero, 1,31. IC al 95%, da 1,12 a 1,54. 1017 pazienti).

La tabella S2 dell'Appendice supplementare mostra i risultati in base allo strato basale di gravità da lieve a moderata rispetto a grave., I pazienti sottoposti a randomizzazione durante i primi 10 giorni dopo l'insorgenza dei sintomi aveva un rapporto di tasso per il recupero di 1,28 (95% CI, da 1,05 a 1.57. 664 pazienti), mentre i pazienti sottoposti a randomizzazione più di 10 giorni dopo l'insorgenza dei sintomi aveva un rapporto di tasso per il recupero di 1,38 (95% CI, da 1,05 a 1.81. 380 pazienti) (Figura 3). Risultato secondario chiave le probabilità di miglioramento del punteggio della scala ordinale erano più alte nel gruppo trattato con remdesivir, come determinato da un modello proporzionale di probabilità alla visita del giorno 15, rispetto al gruppo trattato con placebo (odds ratio per il miglioramento, 1,50.

IC al 95%, 1,18 a 1.,91. P=0,001. 844 pazienti) (Tabella 2 e Fig. S5).

La mortalità è stata numericamente inferiore nel gruppo trattato con remdesivir rispetto al gruppo trattato con placebo, ma la differenza non è stata significativa (hazard ratio per la morte, 0,70. IC al 95%, da 0,47 a 1,04. 1059 pazienti). Le stime Kaplan–Meier di mortalità da 14 giorni sono stati 7,1% e 11,9% nei gruppi remdesivir e placebo, rispettivamente (Tabella 2).

Le stime Kaplanâ € " Meier di mortalità di 28 giorni non sono riportati in questa analisi preliminare, dato il gran numero di pazienti che doveva ancora completare giorno 29 visite., Un'analisi con aggiustamento per il punteggio ordinale basale come variabile di stratificazione ha mostrato un hazard ratio per la morte di 0,74 (IC al 95%, da 0,50 a 1,10). Safety Outcomes eventi avversi gravi si sono verificati in 114 pazienti (21,1%) nel gruppo trattato con remdesivir e in 141 pazienti (27,0%) nel gruppo trattato con placebo (tabella S3). 4 eventi (2 in ciascun gruppo) sono stati giudicati dagli investigatori del sito come correlati a remdesivir o placebo. Ci sono stati 28 eventi avversi gravi di insufficienza respiratoria nel gruppo trattato con remdesivir (5,2% dei pazienti) e 42 nel gruppo trattato con placebo (8,0% dei pazienti)., Insufficienza respiratoria acuta, ipotensione, polmonite virale e danno renale acuto sono stati leggermente più comuni tra i pazienti del gruppo placebo.

Nessun decesso è stato considerato correlato all'assegnazione del trattamento, come giudicato dagli investigatori del sito. Gli eventi avversi di Grado 3 o 4 si sono verificati in 156 pazienti (28,8%) nel gruppo trattato con remdesivir e in 172 nel gruppo trattato con placebo (33,0%) (tabella S4). Gli eventi avversi più comuni nel gruppo remdesivir sono stati anemia o diminuzione dell'emoglobina (43 eventi [7,9%], rispetto a 47 [9.,0%] nel gruppo placebo). Il danno renale acuto, diminuzione del tasso stimato di filtrazione glomerulare o della clearance della creatinina, o aumento della creatinina nel sangue (40 eventi [7.4%], rispetto al 38 [7.3%]).

Piressia (27 eventi [5.0%], in quanto rispetto alle 17 [3.3%]). Iperglicemia o aumento del livello di glucosio nel sangue (22 eventi [4.1%], in quanto rispetto alle 17 [3.3%]) e l'incremento delle transaminasi quali alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, o entrambi (22 eventi [4.1%], rispetto al 31 [5.9%])., In caso contrario, l'incidenza degli eventi avversi non è risultata significativamente diversa tra il gruppo trattato con remdesivir e il gruppo trattato con placebo.Popolazione Dello Studio Tabella 1. Tabella 1. Caratteristiche dei partecipanti al processo mRNA-1273 al momento dell'iscrizione.

I 45 partecipanti iscritti hanno ricevuto la loro prima vaccinazione tra il 16 marzo e il 14 aprile 2020 (Fig. S1)., Tre partecipanti non hanno ricevuto la seconda vaccinazione, tra cui uno nel gruppo 25-μg che ha avuto orticaria su entrambe le gambe, con Inizio 5 giorni dopo la prima vaccinazione, e due (uno nel gruppo 25-μg e uno nel gruppo 250-μg) che hanno saltato la seconda finestra di vaccinazione a causa dell'isolamento per sospetto Covid-19 mentre i risultati del test, Tutti hanno continuato a partecipare alle visite di prova programmate. Le caratteristiche demografiche dei partecipanti all'iscrizione sono riportate nella Tabella 1., Sicurezza del vaccino non sono stati osservati eventi avversi gravi e non sono state rispettate le regole di interruzione prespecificata degli Studi. Come notato sopra, un partecipante al gruppo 25-μg è stato ritirato a causa di un evento avverso non richiesto, orticaria transitoria, giudicato correlato alla prima vaccinazione.

Figura 1. Figura 1. Eventi avversi sistemici e locali. La gravità degli eventi avversi sollecitati è stata classificata come lieve, moderata o grave (vedere tabella S1).,Dopo la prima vaccinazione, gli eventi avversi sistemici sollecitati sono stati segnalati da 5 partecipanti (33%) nel gruppo 25-μg, 10 (67%) nel Gruppo 100-μg e 8 (53%) nel gruppo 250-μg.

Tutti erano di gravità lieve o moderata (Figura 1 e tabella S2). Gli eventi avversi sistemici sollecitati sono stati più comuni dopo la seconda vaccinazione e si sono verificati in 7 dei partecipanti 13 (54%) nel gruppo 25-μg, tutti i 15 nel Gruppo 100-μg e tutti i 14 nel gruppo 250-μg, con 3 di quei partecipanti (21%) che hanno segnalato uno o più eventi gravi. Nessuno dei partecipanti ha avuto febbre dopo la prima vaccinazione., Dopo la seconda vaccinazione, nessun partecipante nel gruppo 25-μg, 6 (40%) nel Gruppo 100-μg e 8 (57%) nel gruppo 250-μg ha riportato febbre. Uno degli eventi (Temperatura massima, 39,6 °C) nel gruppo 250-μg è stato classificato grave.

(Ulteriori dettagli sugli eventi avversi per quel partecipante sono forniti nell'Appendice supplementare.) Gli eventi avversi locali, quando presenti, erano quasi tutti lievi o moderati, e il dolore al sito di iniezione era comune., In entrambe le vaccinazioni, gli eventi avversi sistemici e locali sollecitati che si sono verificati in più della metà dei partecipanti hanno incluso affaticamento, brividi, mal di testa, mialgia e dolore al sito di iniezione. La valutazione della sicurezza dei valori clinici di laboratorio di grado 2 o superiore e degli eventi avversi non richiesti non ha rivelato alcun motivo di preoccupazione (Appendice supplementare e tabella S3). Risposte anticorpali leganti SARS-CoV-2 Tabella 2. Tabella 2.

Risposte medie geometriche del saggio di immunogenicità umorale all'mRNA-1273 nei partecipanti e nei campioni di siero convalescenti. Figura 2. Figura 2., Anticorpi SARS-CoV - 2 e risposte di neutralizzazione. Sono mostrati i titoli IgG del test immunoassorbente enzimatico-collegato (ELISA) della media geometrica A S-2P (Pannello A) e dominio di legame del recettore (Pannello B), risposte PsVNA ID50 (Pannello C) e risposte live virus PRNT80 (pannello D).

Nel Pannello A e nel Pannello B, Le scatole e le barre orizzontali indicano rispettivamente l'intervallo interquartile (IQR) e l'area mediana sotto la curva (AUC). Gli endpoint dei baffi sono uguali ai valori massimo e minimo inferiori o superiori alla mediana ±1,5 volte l'IQR., Il pannello di siero convalescente comprende campioni di 41 partecipanti. I punti rossi indicano i campioni 3 che sono stati testati anche nel test PRNT. Gli altri 38 campioni sono stati utilizzati per calcolare le statistiche di riepilogo per il box plot nel Pannello di siero convalescente.

Nel Pannello C, Le scatole e le barre orizzontali indicano rispettivamente IQR e ID50 mediano. I punti finali del baffo sono uguali ai valori massimo e minimo inferiori o superiori alla mediana ±1,5 volte l'IQR. Nel Pannello di siero convalescente, i punti rossi indicano i 3 campioni che sono stati testati anche nel test PRNT., Gli altri 38 esemplari sono stati utilizzati per calcolare le statistiche di riepilogo per il box plot nel pannello convalescente. Nel pannello D, Le scatole e le barre orizzontali indicano rispettivamente IQR e prnt80 mediano.

I punti finali del baffo sono uguali ai valori massimo e minimo inferiori o superiori alla mediana ±1,5 volte l'IQR. I tre campioni di siero convalescente sono stati testati anche in test ELISA e PsVNA. A causa della natura ad alta intensità di tempo del test PRNT, per questo rapporto preliminare, i risultati PRNT erano disponibili solo per i gruppi di dosaggio 25-μg e 100-μg.,I titoli Medi geometrici delle IgG degli anticorpi leganti (GMTs) A S-2P sono aumentati rapidamente dopo la prima vaccinazione, con sieroconversione in tutti i partecipanti entro il giorno 15 (Tabella 2 e figura 2a). Le risposte Dose-dipendenti alla prima e alla seconda vaccinazione erano evidenti.

Le risposte anticorpali specifiche di domain–sono state simili per modello e grandezza (figura 2B)., Per entrambi i test, la grandezza mediana delle risposte anticorpali dopo la prima vaccinazione nei gruppi di dose 100-μg e 250-μg era simile alla grandezza mediana nei campioni di siero convalescenti, e in tutti i gruppi di dose la grandezza mediana dopo la seconda vaccinazione era nel quartile superiore dei valori nei campioni di siero convalescenti., Le GMT ELISA s-2P al giorno 57 (299.751 [intervallo di confidenza al 95% {CI}, da 206.071 a 436.020] nel gruppo 25-μg, 782.719 [95% CI, da 619.310 a 989.244] nel Gruppo 100-μg e 1.192.154 [95% CI, da 924.878 a 1.536.669] nel gruppo 250-î¼g) ha superato quello nei campioni di siero convalescenti (142.140 [95% ci, da 81.543 a 247.768]). Risposte di neutralizzazione SARS-CoV-2 nessun partecipante ha avuto risposte rilevabili di PsVNA prima della vaccinazione. Dopo la prima vaccinazione, sono state rilevate risposte PsVNA in meno della metà dei partecipanti e si è osservato un effetto dose (diluizione inibitoria del 50% [ID50]. Figura 2C, Fig., S8 E Tabella 2.

Diluizione inibitoria dell ' 80% [ID80]. Fig. S2 E Tabella S6). Tuttavia, dopo la seconda vaccinazione, le risposte di PsVNA sono state identificate in campioni di siero di tutti i partecipanti.

Il più basso risposte sono state di 25 μg dose di gruppo, con una media geometrica ID50 di 112.3 (95% CI, il 71,2 per 177.1) al giorno 43. Più risposte nei 100 μg e 250-μg gruppi erano simili in grandezza (media geometrica ID50, 343.8 [95% CI, 261.2 per 452.7] e 332.2 [95% CI, 266.3 per 414.5], rispettivamente, al giorno 43)., Queste risposte sono state simili ai valori nella metà superiore della distribuzione dei valori per i campioni di siero convalescenti. Prima della vaccinazione, nessun partecipante aveva rilevato una neutralizzazione del virus vivo dell ' 80% alla più alta concentrazione sierica testata (diluizione 1:8) nel saggio PRNT. Al giorno 43, l'attività neutralizzante del virus wild-type in grado di ridurre l'infettività SARS-CoV-2 dell ' 80% o più (PRNT80) è stata rilevata in tutti i partecipanti, con risposte medie geometriche di PRNT80 di 339,7 (95% CI, da 184,0 a 627,1) nel gruppo 25-μg e 654,3 (95% CI, da 460,1 a 930,5) 2D)., Le risposte medie neutralizzanti di PRNT80 sono state generalmente pari o superiori ai valori dei tre campioni di siero convalescente testati in questo test.

Un buon accordo è stato notato all'interno e tra i valori dei saggi di legame per S-2P e il dominio di legame del recettore e l'attività neutralizzante misurata da PsVNA e PRNT (Figs. S3 attraverso S7), che fornisce il supporto ortogonale per ogni analisi nel caratterizzare la risposta umorale indotta da mRNA-1273. Risposte delle cellule T di SARS-CoV - 2 le dosi 25-μg e 100-μg hanno suscitato le risposte delle cellule T CD4 (Fig., S9 e S10) che sulla stimolazione da parte dei pool peptidici s-specifici erano fortemente orientati verso l'espressione delle citochine Th1 (fattore di necrosi tumorale α >. Interleuchina 2 >.

Interferone Î3), con espressione minima delle citochine di tipo 2 helper T-cell (Th2) (interleuchina 4 e interleuchina 13). Le risposte delle cellule T CD8 A S-2P sono state rilevate a bassi livelli dopo la seconda vaccinazione nel gruppo di dosaggio 100-μg (Fig. S11).,Progettazione e supervisione dello studio lo studio di recupero è stato progettato per valutare gli effetti dei potenziali trattamenti nei pazienti ospedalizzati con Covid-19 presso 176 organizzazioni del Servizio Sanitario Nazionale nel Regno Unito ed è stato supportato dal National Institute for Health Research Clinical Research Network. (I dettagli relativi a questa sperimentazione sono forniti nell'Appendice supplementare, disponibile con il testo completo di questo articolo all'indirizzo NEJM.org.) il trial è coordinato dal Dipartimento Nuffield per la salute della popolazione dell'Università di Oxford, lo sponsor del trial., Anche se la randomizzazione dei pazienti a ricevere desametasone, idrossiclorochina, o lopinavir€“ritonavir è stato ora interrotto, lo studio continua randomizzazione ai gruppi che ricevono azitromicina, tocilizumab, o plasma convalescente.

I pazienti ospedalizzati erano eleggibili per lo studio se avevano un'infezione da SARS-CoV-2 clinicamente sospetta o confermata in laboratorio e nessuna storia medica che, secondo il parere del medico curante, avrebbe potuto mettere i pazienti a rischio sostanziale se dovessero partecipare allo studio., Inizialmente, il reclutamento era limitato ai pazienti che avevano almeno 18 anni, ma il limite di età è stato rimosso a partire dal 9 maggio 2020. Le donne in gravidanza o in allattamento erano eleggibili. Il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i pazienti o da un rappresentante legale se non erano in grado di fornire il consenso. Lo studio è stato condotto in conformità con i principi delle linee guida sulla buona pratica clinica della Conferenza Internazionale sull'armonizzazione ed è stato approvato dalla UK Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency e dal Cambridge East Research Ethics Committee., Il protocollo con il relativo piano di analisi statistica è disponibile all'indirizzo NEJM.org e sul sito Web di prova a www.recoverytrial.net.

La versione iniziale del manoscritto è stata redatta dal primo e dall'ultimo autore, sviluppata dal Comitato di scrittura e approvata da tutti i membri del comitato direttivo del processo. I finanziatori non hanno avuto alcun ruolo nell'analisi dei dati, nella preparazione o approvazione del manoscritto, o nella decisione di presentare il manoscritto per la pubblicazione., I primi e gli ultimi membri del Comitato di scrittura garantiscono la completezza e l'accuratezza dei dati e la fedeltà dello studio al protocollo e al piano di analisi statistica. Randomizzazione abbiamo raccolto i dati di base utilizzando un modulo di case-report basato sul Web che includeva dati demografici, il livello di supporto respiratorio, le principali malattie coesistenti, l'idoneità del trattamento di prova per un particolare paziente e la disponibilità del trattamento nel sito di prova. La randomizzazione è stata eseguita con l'uso di un sistema basato sul Web con occultamento dell'assegnazione del gruppo di prova., I pazienti eleggibili e consenzienti sono stati assegnati in un rapporto 2.

1 a ricevere il solito standard di cura da solo o il solito standard di cura più desametasone orale o endovenoso (alla dose di 6 mg una volta al giorno) per un massimo di 10 giorni (o fino alla dimissione ospedaliera se prima) o a ricevere uno degli altri trattamenti adatti e disponibili che sono stati valutati nello studio. Per alcuni pazienti, il desametasone non era disponibile in ospedale al momento dell'iscrizione o era considerato dal medico curante come indicato o sicuramente controindicato., Questi pazienti sono stati esclusi dal confronto randomizzato tra Desametasone e cure usuali e quindi non sono stati inclusi in questo rapporto. Il trattamento assegnato in modo casuale è stato prescritto dal medico curante. I pazienti e i membri locali dello staff dello studio erano a conoscenza dei trattamenti assegnati.

Procedure un unico modulo di follow-up on-line doveva essere completato quando i pazienti sono stati dimessi o erano morti o a 28 giorni dopo la randomizzazione, a seconda di quale si è verificato prima., Le informazioni sono state registrate per quanto riguarda il patients’ aderenza al trattamento assegnato, la ricezione di altri trattamenti di prova, la durata del ricovero, la ricezione di supporto respiratorio (con la durata e il tipo), la ricezione di supporto renale, e lo stato vitale (compresa la causa della morte). Inoltre, abbiamo ottenuto l'assistenza sanitaria di routine e i dati del registro, comprese le informazioni sullo stato vitale (con data e causa del decesso), la dimissione dall'ospedale e la terapia di supporto respiratorio e renale., Outcome Measures il risultato primario è stato la mortalità per tutte le cause entro 28 giorni dalla randomizzazione. Ulteriori analisi sono state specificate a 6 mesi. Gli esiti secondari erano il tempo fino alla dimissione dall'ospedale e, tra i pazienti che non ricevevano ventilazione meccanica invasiva al momento della randomizzazione, la successiva ricezione di ventilazione meccanica invasiva (inclusa l'ossigenazione della membrana extracorporea) o la morte., Altri risultati clinici prespecificati includevano mortalità specifica per causa, ricezione di emodialisi renale o emofiltrazione, aritmia cardiaca maggiore (registrata in un sottogruppo) e ricezione e durata della ventilazione.

Analisi statistica come indicato nel protocollo, non è stato possibile stimare adeguate dimensioni del campione quando lo studio era in programma all'inizio della pandemia di Covid-19., Come prova progredito, la prova del comitato direttivo, i cui membri erano a conoscenza dei risultati della prova di confronto, ha stabilito che se a 28 giorni di mortalità è stata del 20%, quindi l'iscrizione di almeno 2000 pazienti nel gruppo desametasone e 4000 in la consueta cura del gruppo è fornire una potenza di almeno il 90% a su due lati di P valore di 0,01 per rilevare un clinicamente rilevanti proporzionale riduzione del 20% (assoluta differenza di 4 punti percentuali) tra i due gruppi., Di conseguenza, l ' 8 giugno 2020, il comitato direttivo ha chiuso il reclutamento nel gruppo desametasone, poiché le iscrizioni avevano superato i 2000 pazienti. Per l 'esito primario della mortalità a 28 giorni, è stato utilizzato l' hazard ratio da regressione di Cox per stimare il tasso di mortalità. Tra i pochi pazienti (0,1%) che non erano stati seguiti per 28 giorni al momento del taglio dei dati il 6 luglio 2020, i dati sono stati censurati in quella data o il giorno 29 se il paziente era già stato dimesso., Cioè, in assenza di informazioni contrarie, si presumeva che questi pazienti fossero sopravvissuti per 28 giorni. Le curve di sopravvivenza di Kaplan–Meier sono state costruite per mostrare la mortalità cumulativa nel periodo di 28 giorni.

La regressione di Cox è stata utilizzata per analizzare l'esito secondario della dimissione ospedaliera entro 28 giorni, con la censura dei dati al giorno 29 per i pazienti che erano morti durante il ricovero., Per l'esito secondario composito prespecificato di ventilazione meccanica invasiva o morte entro 28 giorni (tra i pazienti che non ricevevano ventilazione meccanica invasiva alla randomizzazione), la data precisa di ventilazione meccanica invasiva non era disponibile, quindi è stato utilizzato un modello di regressione log-binomiale per stimare il rapporto di rischio. Tabella 1. Tabella 1. Caratteristiche dei pazienti al basale, in base all'assegnazione del trattamento e al livello di supporto respiratorio.

Attraverso il gioco d'azzardo nella randomizzazione non stratificata, l'età media era 1.,1 anno più vecchio fra i pazienti nel gruppo desametasone che fra quelli nel gruppo di cura usuale (Tabella 1). Per tenere conto di questo squilibrio in un importante fattore prognostico, le stime dei rapporti di tasso sono state aggiustate per l'età di base in tre categorie (<70 anni, 70-79 anni e ≥80 anni). Questo aggiustamento non è stato specificato nella prima versione del piano di analisi statistica, ma è stato aggiunto una volta che lo squilibrio in età è diventato evidente. I risultati senza adeguamento dell'età (corrispondenti alla prima versione del piano di analisi) sono forniti nell'Appendice supplementare., Le analisi prespecificate del risultato primario sono state eseguite in cinque sottogruppi, come definito dalle caratteristiche alla randomizzazione.

Età, sesso, livello di supporto respiratorio, giorni dall'inizio dei sintomi e rischio di mortalità previsto a 28 giorni. (Un'ulteriore analisi prespecificata del sottogruppo riguardante la razza sarà condotta una volta completata la raccolta dei dati.) Nei sottogruppi prespecificati, abbiamo stimato i rapporti di tasso (o i rapporti di rischio in alcune analisi) e i loro intervalli di confidenza utilizzando modelli di regressione che includevano un termine di interazione tra l'assegnazione del trattamento e il sottogruppo di interesse., I test del Chi-quadrato per la tendenza lineare attraverso le stime di log specifiche del sottogruppo sono stati quindi eseguiti in conformità con il piano prespecificato. Tutti i valori P sono a due lati e sono mostrati senza regolazione per test multipli. Tutte le analisi sono state eseguite secondo il principio intention-to-treat.

Il database completo è detenuto dal team di prova, che ha raccolto i dati dai siti di prova ed eseguito le analisi presso il Nuffield Department of Population Health, Università di Oxford.,Progettazione e supervisione dello studio abbiamo condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare la profilassi post-esposizione con idrossiclorochina dopo l'esposizione a Covid-19.12 abbiamo assegnato in modo casuale i partecipanti in un rapporto 1:1 per ricevere idrossiclorochina o placebo. I partecipanti avevano un'esposizione nota (dal rapporto del partecipante) a una persona con Covid-19 confermato in laboratorio, sia come contatto domestico, un operatore sanitario o una persona con altre esposizioni professionali., L'iscrizione al Trial è iniziata il 17 Marzo 2020, con una soglia di ammissibilità per iscriversi entro 3 giorni dall'esposizione. L'obiettivo era di intervenire prima del periodo di incubazione mediano di 5-6 giorni. A causa dell'accesso limitato ai test tempestivi, gli operatori sanitari potevano inizialmente essere arruolati sulla base di un'esposizione presuntiva ad alto rischio a pazienti con test in sospeso.

Tuttavia, il 23 marzo, l'ammissibilità è stata cambiata in esposizione a una persona con un test di reazione a catena della polimerasi (PCR) positivo per SARS-CoV-2, con la finestra di ammissibilità estesa a, Questo studio è stato approvato dal Comitato di revisione istituzionale presso l'Università del Minnesota e condotto nell'ambito di una nuova applicazione di droga sperimentale della Food and Drug Administration. In Canada, lo studio è stato approvato da Health Canada. Le approvazioni etiche sono state ottenute dall'Istituto di ricerca del McGill University Health Centre, Dall'Università di Manitoba e dall'Università di Alberta., Partecipanti abbiamo incluso i partecipanti che hanno avuto un'esposizione domestica o professionale a una persona con covid-19 confermato ad una distanza di meno di 6 piedi per più di 10 minuti mentre non indossa né una maschera facciale né una protezione oculare (esposizione ad alto rischio) o mentre indossa una maschera facciale ma nessuna protezione oculare (esposizione a rischio moderato). I partecipanti sono stati esclusi se erano più giovani di 18 anni di età, sono stati ricoverati in ospedale, o hanno soddisfatto altri criteri di esclusione (vedi L'Appendice supplementare, disponibile con il testo completo di questo articolo a NEJM.org)., Le persone con sintomi di Covid-19 o con infezione da SARS-CoV-2 COMPROVATA DA PCR sono state escluse da questo studio di prevenzione, ma sono state arruolate separatamente in uno studio clinico complementare per trattare l'infezione precoce.

L'impostazione del reclutamento è stata eseguita principalmente con l'uso di social media outreach e piattaforme multimediali tradizionali. I partecipanti sono stati iscritti a livello nazionale negli Stati Uniti e nelle province canadesi di Quebec, Manitoba e Alberta. I partecipanti si sono iscritti attraverso un sondaggio sicuro basato su Internet utilizzando il sistema di ricerca Electronic Data Capture (REDCap).,13 dopo che i partecipanti hanno letto il modulo di consenso, è stata valutata la loro comprensione del suo contenuto. I partecipanti hanno fornito una firma digitalmente acquisita per indicare il consenso informato.

Abbiamo inviato sondaggi e-mail di follow-up nei giorni 1, 5, 10 e 14. Un sondaggio a 4 a 6 settimane ha chiesto di eventuali test di follow-up, malattia o ricoveri. I partecipanti che non hanno risposto alle indagini di follow-up ricevuto messaggi di testo, e-mail, telefonate, o una combinazione di questi per accertare i loro risultati., Quando questi metodi non hanno avuto successo, il contatto di emergenza fornito dal iscritto è stato contattato per determinare la malattia del participant’s e lo stato vitale. Quando tutti i metodi di comunicazione erano esauriti, sono state eseguite ricerche su Internet per necrologi per accertare lo stato vitale.

Interventi randomizzazione si è verificato presso le farmacie di ricerca a Minneapolis e Montreal. Gli statistici di prova hanno generato una sequenza di randomizzazione a blocchi permutati utilizzando blocchi di dimensioni variabili di 2, 4 o 8, con stratificazione in base al paese. Un farmacista di ricerca ha assegnato in sequenza i partecipanti., Gli incarichi erano nascosti agli investigatori e ai partecipanti. Solo le farmacie avevano accesso alla sequenza di randomizzazione.

Idrossiclorochina solfato o placebo è stato dispensato e spedito durante la notte ai partecipanti tramite corriere commerciale. Il regime posologico per l'idrossiclorochina era di 800 mg (4 compresse) una volta, poi di 600 mg (3 compresse) da 6 a 8 ore più tardi, poi di 600 mg (3 compresse) al giorno per altri 4 giorni per un ciclo totale di 5 giorni (19 compresse in totale). Se i partecipanti hanno avuto disturbi gastrointestinali, è stato consigliato di dividere la dose giornaliera in due o tre dosi., Abbiamo scelto questo regime di dosaggio di idrossiclorochina sulla base di simulazioni farmacocinetiche per ottenere concentrazioni plasmatiche al di sopra della concentrazione massima efficace di SARS-CoV-2 in vitro per 14 giorni.14 compresse di folato Placebo, che erano simili nell'aspetto alle compresse di idrossiclorochina, sono state prescritte come regime identico per il gruppo di controllo. Rising Pharmaceuticals ha fornito una donazione di idrossiclorochina e alcuni idrossiclorochina sono stati acquistati., Risultati il risultato primario è stato prespecificato come malattia sintomatica confermata da un test molecolare positivo o, se il test non era disponibile, Covid-19€“sintomi correlati.

Abbiamo ipotizzato che gli operatori sanitari avrebbero avuto accesso ai test Covid-19 se sintomatico. Tuttavia, l'accesso ai test è stato limitato per tutto il periodo di prova. Covid-19â € " sintomi correlati sono stati basati su STATI UNITI., Consiglio di Stato e Territoriale Epidemiologi criteri per i casi confermati (positività per il SARS-Cov-2 su PCR assay), probabili casi (presenza di tosse, mancanza di respiro, difficoltà di respirazione, o la presenza di due o più sintomi di febbre, brividi, brividi, mialgia, mal di testa, mal di gola, e di nuovo olfattive e di gusto disturbi), e casi possibili (la presenza di uno o più compatibili sintomi, che possono includere diarrea).15 Tutti i partecipanti avevano un legame epidemiologico, 15 per criteri di ammissibilità dello studio., Quattro medici di malattie infettive che non erano a conoscenza delle assegnazioni del gruppo di prova hanno esaminato i partecipanti sintomatici per generare un consenso sul fatto che la loro condizione soddisfacesse la definizione del caso.,15 gli esiti Secondari includevano l'incidenza di ospedalizzazione per Covid-19 o morte, l'incidenza di PCR ha confermato la SARS-CoV-2 infezione, l'incidenza di Covid-19 sintomi, l'incidenza di interruzione del processo di intervento, dovuta a qualsiasi causa, la gravità dei sintomi (se del caso) nei giorni 5 e i 14 anni, secondo una scala analogica visiva (punteggi variava da 0 [no sintomi] di 10 [gravi sintomi]). I dati sugli eventi avversi sono stati raccolti anche con l'interrogatorio diretto per gli effetti collaterali comuni insieme a testo libero aperto.

I dati sui risultati sono stati misurati entro 14 giorni dall'iscrizione al trial., I dati di esito tra cui i risultati dei test PCR, possibili Covid-19–sintomi correlati, aderenza all'intervento di prova, effetti collaterali, e ricoveri sono stati tutti raccolti attraverso rapporto partecipante. I dettagli della condotta di prova sono forniti nel protocollo e nel piano di analisi statistica, disponibili all'indirizzo NEJM.org. Dimensione del campione abbiamo anticipato che la malattia compatibile con Covid-19 si sarebbe sviluppata nel 10% dei contatti stretti esposti a Covid-19.9 utilizzando Fisher’s metodo esatto con un 50% Dimensione effetto relativo per ridurre le nuove infezioni sintomatiche, un alfa a due lati di 0.,05, e il 90% di potenza, abbiamo stimato che 621 persone avrebbero bisogno di essere iscritti in ogni gruppo. Con una strategia di reclutamento pragmatica, basata su Internet, auto-referral, abbiamo pianificato un'incidenza di logoramento del 20% aumentando la dimensione del campione a 750 partecipanti per gruppo.

Abbiamo specificato A priori che i partecipanti che erano già sintomatici al giorno 1 prima di ricevere idrossiclorochina o placebo sarebbero stati esclusi dallo studio di profilassi e sarebbero invece stati arruolati separatamente nello studio di trattamento sintomatico associato., Poiché le stime per covid-19 sintomatico dell'incidente dopo un'esposizione e la perdita al follow-up erano relativamente sconosciute all'inizio di marzo 2020,9, il protocollo ha prespecificato una rivalutazione della dimensione del campione alla seconda analisi intermedia. Questa rivalutazione, che utilizzava l'incidenza di nuove infezioni nel gruppo placebo e la percentuale osservata di partecipanti persi al follow-up, mirava a mantenere la capacità di rilevare una dimensione dell'effetto di una riduzione relativa del 50% delle nuove infezioni sintomatiche., Analisi intermedie un comitato indipendente per il monitoraggio dei dati e della sicurezza ha esaminato esternamente i dati dopo che il 25% e il 50% dei partecipanti avevano completato 14 giorni di follow-up. Linee guida di arresto sono stati forniti al data and safety monitoring board con l'uso di una Lan–DeMets funzione di spesa analogica della O’Brien–Fleming confini per il risultato primario. Un'analisi di potenza condizionale è stata eseguita alla seconda e alla terza analisi intermedia con l'opzione di arresto precoce per inutilità., Alla seconda analisi intermedia del 22 aprile 2020, La dimensione del campione è stata ridotta a 956 partecipanti che potrebbero essere valutati con una potenza del 90% sulla base del tasso di eventi di infezioni più alto del previsto nel gruppo di controllo.

Alla terza analisi intermedia del 6 maggio, il processo è stato interrotto sulla base di un potere condizionale inferiore all ' 1%, poiché è stato ritenuto inutile continuare. Analisi statistica abbiamo valutato l'incidenza della malattia Covid-19 dal giorno 14 con Fisher’s test esatto. Risultati secondari rispetto alla percentuale di pazienti sono stati anche confrontati con Fisherâ € ™s test esatto., Tra i partecipanti in cui la malattia incidente compatibile con Covid-19 sviluppato, abbiamo riassunto il punteggio di gravità dei sintomi al giorno 14 con la gamma mediana e interquartile e valutato le distribuzioni con un Kruskal–test di Wallis. Abbiamo condotto tutte le analisi con il software SAS, versione 9.4 (SAS Institute), secondo il principio intention-to-treat, con errore di tipo I bilaterale con un alfa di 0.05.

Per i partecipanti con dati di esito mancanti, abbiamo condotto un'analisi di sensibilità con i loro risultati esclusi o inclusi come evento., I sottogruppi specificati a priori includevano il tipo di contatto (famiglia vs assistenza sanitaria), i giorni dall'esposizione all'iscrizione, l'età e il sesso.Annunciato il 15 maggio, operazione Warp Speed (OWS) †" una partnership del Dipartimento della Salute E Dei Servizi Umani (HHS), il Dipartimento della Difesa (DOD), e il settore privato — mira ad accelerare il controllo della pandemia di Covid-19 avanzando lo sviluppo, produzione, e la distribuzione di vaccini, terapie, e la diagnostica., OWS sta fornendo supporto a candidati promettenti e consentendo l'esecuzione rapida e parallela dei passaggi necessari verso l'approvazione o l'autorizzazione di prodotti sicuri da parte della Food and Drug Administration (FDA).La partnership è nata da una necessità riconosciuta di ristrutturare radicalmente il modo in cui il governo degli Stati Uniti sostiene in genere lo sviluppo del prodotto e la distribuzione dei vaccini. L'iniziativa è stata fondata sulla creazione di un â € œstretch goalâ €  â € " uno che inizialmente sembrava impossibile, ma che sta diventando sempre più realizzabile.,Il concetto di una struttura integrata per la ricerca e lo sviluppo di contromisure Covid-19 in tutto il governo degli Stati Uniti si basava sull'esperienza con Zika e lo Zika Leadership Group guidato dal National Institutes of Health (NIH) e dall'Assistente Segretario per la preparazione e la risposta (ASPR). Uno di noi (ms) funge da consulente capo OWS., Stiamo attingendo alle competenze del NIH, DELL'ASPR, dei Centers for Disease Control and Prevention (CDC), della Biomedical Advanced Research and Development Authority (Barda) e del DOD, tra cui L'Ufficio Esecutivo del programma congiunto per la difesa chimica, biologica, radiologica e nucleare e L'Agenzia per i progetti di ricerca avanzata della Difesa. OWS ha coinvolto esperti in tutti gli aspetti critici della ricerca, sviluppo, produzione e distribuzione di contromisure mediche per lavorare in stretto coordinamento.,L'iniziativa ambiziosi obiettivi.

Fornire decine di milioni di dosi di SARS-CoV-2 vaccino — con dimostrato sicurezza ed efficacia, e approvato o autorizzato dalla FDA per l'uso nella popolazione degli stati UNITI — inizio alla fine del 2020 e di avere come molti come 300 milioni di dosi di tali vaccini disponibili e distribuito entro la metà del 2021. Il ritmo e la portata di tale sforzo vaccinale sono senza precedenti., L'epidemia di virus Ebola Dell'Africa Occidentale 2014 ha stimolato il rapido sviluppo del vaccino, ma sebbene esistessero Dati preclinici prima dell'epidemia, era necessario un periodo di 12 mesi per passare dalla fase 1 agli studi di efficacia di fase 3. OWS mira a comprimere ulteriormente questo lasso di tempo. Lo sviluppo del vaccino SARS-CoV-2 è iniziato a gennaio, gli studi clinici di fase 1 a marzo e i primi studi di fase 3 a luglio., I nostri obiettivi si basano sui progressi nella tecnologia della piattaforma vaccinale, sulla migliore comprensione della progettazione sicura ed efficace del vaccino e sulle somiglianze tra i meccanismi della malattia SARS-CoV-1 e SARS-CoV-2.OWSâ € ™S ruolo è quello di consentire, accelerare, armonizzare, e consigliare le aziende che sviluppano i vaccini selezionati.

Le aziende eseguiranno i piani di sviluppo e produzione clinici o di processo, mentre OWS sfrutta la piena capacità del governo degli Stati Uniti per garantire che nessun ostacolo tecnico, logistico o finanziario ostacoli lo sviluppo o la distribuzione del vaccino.,OWS ha selezionato i candidati al vaccino sulla base di quattro criteri. Abbiamo richiesto ai candidati di disporre di solidi dati preclinici o di dati di studi clinici in fase iniziale a supporto del loro potenziale di sicurezza ed efficacia clinica. I candidati dovevano avere il potenziale, con il nostro supporto per l'accelerazione, di entrare in grandi studi di efficacia sul campo di fase 3 questa estate o autunno (da luglio a novembre 2020) e, supponendo che la trasmissione attiva del virus continuasse, di fornire risultati di efficacia entro la fine del 2020 o la prima metà del 2021., I candidati dovevano essere basati su tecnologie di piattaforma vaccinale che permettevano una produzione rapida ed efficace e i loro sviluppatori dovevano dimostrare la scalabilità del processo industriale, le rese e la coerenza necessarie per produrre in modo affidabile più di 100 milioni di dosi entro la metà del 2021., Infine, i candidati hanno dovuto utilizzare una delle quattro tecnologie della piattaforma vaccinale che riteniamo siano le più propense a produrre un vaccino sicuro ed efficace contro Covid-19. La piattaforma mRNA, la piattaforma live-vector difettosa di replicazione, la piattaforma proteica ricombinante-subunità-adiuvata o la piattaforma live-vector attenuata replicante.La strategia di OWS’s si basa su alcuni principi chiave.

In primo luogo, abbiamo cercato di costruire un portafoglio di progetti diversificato che include due candidati al vaccino basati su ciascuna delle quattro tecnologie della piattaforma., Tale diversificazione mitiga il rischio di fallimento a causa di sicurezza, efficacia, producibilità industriale o fattori di pianificazione e può consentire la selezione della migliore piattaforma vaccinale per ogni sottopopolazione a rischio per contrarre o trasmettere Covid-19, compresi gli anziani, i lavoratori in prima linea e essenziali, i giovani adulti e le popolazioni pediatriche. Inoltre, l'avanzamento di otto vaccini in parallelo aumenterà le possibilità di fornire 300 milioni di dosi nella prima metà del 2021.In secondo luogo, dobbiamo accelerare lo sviluppo del programma vaccinale senza compromettere la sicurezza, l'efficacia o la qualità del prodotto., Lo sviluppo clinico, lo sviluppo dei processi e lo scale-up di produzione possono essere sostanzialmente accelerati eseguendo tutti i flussi, con risorse complete, in parallelo. Ciò richiede l'assunzione di un rischio finanziario sostanziale, rispetto all'approccio convenzionale di sviluppo sequenziale. OWS massimizzerà le dimensioni degli Studi di fase 3 (da 30.000 a 50.000 partecipanti ciascuno) e ottimizzerà la posizione del sito di prova consultando modelli epidemiologici e di previsione delle malattie giornalieri per garantire il percorso più veloce verso una lettura dell'efficacia.

Tali studi di grandi dimensioni aumentano anche il set di dati di sicurezza per ciascun vaccino candidato.,Con pesanti investimenti iniziali, le aziende possono condurre operazioni cliniche e preparazione del sito per questi studi di efficacia di fase 3 anche mentre archiviano la loro nuova applicazione di droga sperimentale (IND) per i loro studi di fase 1, garantendo così l'avvio immediato della fase 3 quando ottengono un via libera dalla FDA., Per consentire confronti appropriati tra i candidati al vaccino e per ottimizzare l'utilizzo del vaccino dopo l'approvazione da parte della FDA, i punti finali dello studio di fase 3 e le letture del test sono stati armonizzati attraverso uno sforzo di collaborazione che coinvolge il National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), il Coronavirus Prevention Network, OWS e le aziende sponsor.Infine, OWS sta supportando le aziende finanziariamente e tecnicamente per iniziare lo sviluppo del processo e aumentare la produzione mentre i loro vaccini sono in fasi cliniche precliniche o molto precoci., Per garantire che i processi industriali siano impostati, funzionanti e convalidati per L'ispezione FDA al termine delle prove di fase 3, OWS supporta anche la costruzione o la ristrutturazione di strutture, il montaggio di attrezzature, l'assunzione e la formazione del personale, l'approvvigionamento di materie prime, il trasferimento e la convalida della tecnologia, l'elaborazione di prodotti sfusi in fiale e Il nostro obiettivo è quello di avere stoccato, a OWS’s spese, a poche decine di milioni di dosi di vaccino che potrebbero essere rapidamente distribuito una volta che L'approvazione della FDA si ottiene.,Questa strategia mira ad accelerare lo sviluppo dei vaccini senza limitare i passaggi critici richiesti da solide norme scientifiche e normative. La FDA ha recentemente ristampato le linee guida e gli standard che verranno utilizzati per valutare ogni vaccino per Un'applicazione di licenza biologica (Bla). In alternativa, l'agenzia potrebbe decidere di rilasciare Un'autorizzazione All'uso di emergenza per consentire la somministrazione del vaccino prima che tutte le procedure BLA siano completate.,Degli otto vaccini in ows’s portafoglio, sei sono stati annunciati e partnership eseguite con le aziende. Moderna e Pfizer/BioNTech (entrambi mRNA), AstraZeneca e Janssen (entrambi replica-difettoso live-vector), e Novavax e Sanofi/GSK (entrambi ricombinante-subunità-proteina adiuvata).

Questi candidati coprono tre delle quattro tecnologie della piattaforma e sono attualmente in studi clinici. I restanti due candidati entreranno presto in prova.,Moderna ha sviluppato il suo vaccino a RNA in collaborazione con il NIAID, ha iniziato il suo trial di fase 1 a marzo, recentemente pubblicato incoraggiando i dati di sicurezza e immunogenicità, 1 ed è entrato nella fase 3 a luglio 27. Pfizer e BioNTechâ € ™s RNA vaccino anche prodotto incoraggiante Fase 1 results2 e ha iniziato la sua fase 3 di prova il 27 luglio. Il vaccino chadox replication-defective live-vector sviluppato da AstraZeneca e Oxford University è in fase 3 studi nel Regno Unito, Brasile e Sud Africa, e dovrebbe entrare negli Stati Uniti Fase 3 studi nel mese di agosto.,3 il vaccino vivo-vettore difettoso da replicazione Covid-19 di Janssen ad26 ha dimostrato un'eccellente protezione in modelli di primati non umani e ha iniziato il suo trial di fase 1 negli Stati Uniti il 27 luglio.

Dovrebbe essere in fase 3 a metà settembre. Novavax ha completato uno studio di fase 1 del suo vaccino proteico ricombinante-subunità-adiuvato in Australia e dovrebbe entrare negli studi di fase 3 negli Stati Uniti entro la fine di settembre.4 Sanofi / GSK sta completando fasi di sviluppo precliniche e prevede di iniziare una fase di prova 1 ai primi di settembre e di essere ben in fase 3 entro la fine dell'anno€,5 sul fronte dello sviluppo del processo, i vaccini a RNA vengono già prodotti su larga scala. Gli altri candidati sono ben avanzati nel loro sviluppo scale-up, e siti di produzione sono in fase di ristrutturazione.Mentre lo sviluppo e la produzione procedono, la partnership HHS–DOD sta gettando le basi per la distribuzione del vaccino, priorità sottopopolazione, finanziamento, e supporto logistico. Stiamo lavorando con bioeticisti ed esperti del NIH, del CDC, della BARDA e dei centri per i servizi Medicare e Medicaid per affrontare questi problemi critici., Riceveremo raccomandazioni dal Comitato Consultivo CDC sulle pratiche di immunizzazione e stiamo lavorando per garantire che le persone più vulnerabili e a rischio ricevano le dosi di vaccino una volta pronte.

La priorità dipenderà anche dalle prestazioni relative di ciascun vaccino e dalla sua idoneità per popolazioni particolari. Poiché alcune tecnologie hanno limitato i dati precedenti sulla sicurezza negli esseri umani, la sicurezza a lungo termine di questi vaccini sarà attentamente valutata utilizzando strategie di sorveglianza della farmacovigilanza.,Nessuna impresa scientifica potrebbe garantire il successo entro gennaio 2021, ma le decisioni strategiche e le scelte WEA€™ve fatto, il sostegno del governo ha fornito, e le realizzazioni fino ad oggi ci rendono ottimisti che riusciremo in questo sforzo senza precedenti..

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